新藥臨床試驗(yàn)何以制約中國制藥業(yè)？

彭丹妮

在國內(nèi)最為活躍的新藥領(lǐng)域——抗腫瘤藥研發(fā)中，臨床試驗(yàn)集中扎堆在四大醫(yī)療機(jī)構(gòu)，即中國醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院。6月，一家承接藥企臨床試驗(yàn)的CRO公司（合同研發(fā)服務(wù)組織）即在上述四家機(jī)構(gòu)之一開展研究。該CRO公司負(fù)責(zé)人告訴《中國新聞周刊》，某位知名專家手下，光是針對黑色素瘤這樣一個(gè)小瘤種，新藥臨床試驗(yàn)項(xiàng)目就有十多個(gè)，很難說這位專家有多少精力分配在這些項(xiàng)目里面。

近十來年間，尤其是得益于2015年的藥審改革，中國創(chuàng)新藥踏入快車道。從2010年到2020年間，國家藥品監(jiān)督管理局（下簡稱“國家藥監(jiān)局”）收到的創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)申請數(shù)量從29個(gè)增長到了2020年的428個(gè)，年均增長率為32%。

臨床試驗(yàn)屬于臨床研究中的一種，其目的在于確定藥物的療效與安全性，是新藥審批的關(guān)鍵一步，也是藥品上市過程中耗時(shí)最長、耗資最多的環(huán)節(jié)。新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量關(guān)系到藥企在商業(yè)競爭中的生死存亡，更影響著藥品的可及性，也是中國能否成為創(chuàng)新藥強(qiáng)國的關(guān)鍵。

業(yè)內(nèi)人士指出，當(dāng)國內(nèi)臨床試驗(yàn)伴隨著中國制藥業(yè)的發(fā)展一路高歌猛進(jìn)時(shí)，其分工專業(yè)、流程規(guī)范等亮點(diǎn)的背后，亦存在著創(chuàng)新不足、標(biāo)準(zhǔn)較低、研究者投入時(shí)間不夠等問題。

6月29日召開的國務(wù)院常務(wù)會議提出，要選擇部分高水平醫(yī)院開展提升臨床研究和成果轉(zhuǎn)化能力試點(diǎn)，促進(jìn)提高醫(yī)療衛(wèi)生服務(wù)水平。

根據(jù)國家藥監(jiān)局藥品評審中心（CDE）今年4月發(fā)布的《中國新藥注冊臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》，2021 年中國藥物臨床試驗(yàn)登記數(shù)量首次突破3000項(xiàng)。其中新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量為2033項(xiàng)，較2020年登記量增加38.0%。2021年，中國藥物臨床試驗(yàn)仍以化學(xué)藥為主，占比為 70.8%;其次為生物制品，為26.7%;中藥最少，僅為2.4%。

中國臨床試驗(yàn)正呈井噴狀態(tài)。在北京東城區(qū)的臨床試驗(yàn)第三方稽查公司經(jīng)緯傳奇辦公室，創(chuàng)始人蔡緒柳告訴《中國新聞周刊》，近幾年，業(yè)務(wù)量呈現(xiàn)爆發(fā)式的增長，想要購買該公司服務(wù)的藥企，基本上需要排隊(duì)三個(gè)月左右。這和2015年之前景象完全不同。

藥物臨床試驗(yàn)一般分為I、II、III、IV期和藥物生物等效性試驗(yàn)，由藥廠資助，在醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展，還會聘請臨床研究監(jiān)察員進(jìn)行監(jiān)督。一些希望臨床試驗(yàn)規(guī)范性做得更好的藥企，還可以請第三方稽查公司對臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)等進(jìn)行把關(guān)。

2009年，蔡緒柳成立了國內(nèi)最早的臨床試驗(yàn)第三方稽查公司。但是，彼時(shí)，國內(nèi)幾乎沒有這方面需求，很少有藥企關(guān)注臨床試驗(yàn)質(zhì)量。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科主任醫(yī)師茅益民是國內(nèi)最早一批開展臨床試驗(yàn)的醫(yī)生，至今已經(jīng)有近30年的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，并在CDE工作過。十多年前，他去國外參加一些會議介紹中國臨床試驗(yàn)開展情況時(shí)，來自西方國家的與會者們常常露出一種不信任的表情：當(dāng)時(shí)中國的臨床試驗(yàn)主要是由藥廠發(fā)起，他們認(rèn)為這些數(shù)據(jù)因?yàn)槔鏇_突，數(shù)據(jù)質(zhì)量、規(guī)范性甚至真實(shí)性可能存在問題。

2015年7月22日，國家食藥總局發(fā)布了《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》。在史稱“7·22風(fēng)暴”的強(qiáng)監(jiān)管之下，如今，業(yè)內(nèi)從業(yè)人員普遍認(rèn)為：臨床試驗(yàn)有真實(shí)性問題的幾乎很少，因?yàn)閿?shù)據(jù)造假是絕對的紅線，但是，臨床試驗(yàn)的不規(guī)范問題卻亟待解決。

臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ GCP）制度誕生于制藥業(yè)領(lǐng)先的美國。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1981年頒布了GCP，此后，歐盟，日本等國紛紛效仿，制定出本國特色的GCP。1998年3月，中國衛(wèi)生部頒布了第一版《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范GCP》（試行）。

2020年7月1日起施行的新版GCP要求，研究者應(yīng)確保所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)是從臨床試驗(yàn)源文件和試驗(yàn)記錄中獲得的，是準(zhǔn)確、完整、可讀和及時(shí)的。源數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)具有可歸因性、易讀性、同時(shí)性、原始性等一系列特征。

國家藥監(jiān)局曾在2020年11月對在審的10個(gè)醫(yī)療器械注冊申請項(xiàng)目開展臨床試驗(yàn)監(jiān)督抽查，涉及27家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)。抽查發(fā)現(xiàn)，安旭生物的關(guān)鍵在研產(chǎn)品，一款用于檢測艾滋病毒、丙肝病毒、乙肝病毒、梅毒抗體的試劑盒在臨床試驗(yàn)中存在不合規(guī)問題。

據(jù)通報(bào)，該產(chǎn)品在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院開展臨床試驗(yàn)中，存在醫(yī)療機(jī)構(gòu)留檔的電子照片拍攝時(shí)間、地點(diǎn)與臨床試驗(yàn)實(shí)際時(shí)間、地點(diǎn)不一致等問題，其臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)無法溯源，使數(shù)據(jù)可靠性大打折扣。2021年，國家藥監(jiān)局決定，不予該產(chǎn)品注冊批件。

2021年2月，《英國醫(yī)學(xué)雜志》刊載了來自于約翰斯·霍普金斯大學(xué)藥學(xué)院的一篇文章，研究者們發(fā)現(xiàn)，自2008年之后，中國大陸仍有大量的臨床試驗(yàn)“研究”他汀類藥物對冠心病患者的效果。他汀類藥物早在十多年前就被推薦為冠心病患者的一線用藥，寫入多國指南。但十余年間，中國探究他汀對此類患者是否有必要的臨床研究層出不窮。

對此，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生命倫理學(xué)研究中心執(zhí)行主任翟曉梅對《中國新聞周刊》解釋說，在已經(jīng)證明存在安全有效藥物方案的情況下，只能進(jìn)行兩種有效方案效力對比的試驗(yàn)，而不應(yīng)進(jìn)行涉及安慰劑，即無效治療方案的對比試驗(yàn)。翟曉梅分析說，現(xiàn)在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)很多，但其倫理審查委員會能力發(fā)展不均衡，比如，在受試者保護(hù)方面，很多倫理審查將其簡單等于知情同意，過分關(guān)注程序合規(guī)，然而缺少了對倫理保護(hù)的實(shí)質(zhì)判斷，包括一項(xiàng)研究對受試者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)比到底如何、一項(xiàng)臨床試驗(yàn)是否有科學(xué)價(jià)值等。

2018年4月24日，江蘇連云港的一家化學(xué)藥創(chuàng)新中心，臨床試驗(yàn)中心工作人員在核對標(biāo)簽信息。圖/IC

臨床試驗(yàn)開展的不規(guī)范與從業(yè)人員的良莠不齊有關(guān)。

1996年，當(dāng)茅益民還是一個(gè)住院醫(yī)生，開始參與臨床試驗(yàn)時(shí)，幾乎所有的工作都要醫(yī)生和護(hù)士來完成。當(dāng)時(shí)，還沒有臨床研究監(jiān)察員（CRA）、臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）這樣的分工，簡單說，這些崗位的作用是協(xié)助醫(yī)護(hù)來完成臨床試驗(yàn)，它們的誕生與中國制藥業(yè)的高速發(fā)展相伴相生。

臨床研究監(jiān)察員代表申辦方即藥企的利益，負(fù)責(zé)跟進(jìn)和定期監(jiān)察臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在醫(yī)院的開展情況。一些大型藥企選擇組建自己的臨床團(tuán)隊(duì)，這當(dāng)中包括自己的CRA，一些公司則將臨床試驗(yàn)工作外包給CRO公司，CRO公司派出CRA。CRO公司即合同研究組織，承擔(dān)為藥企選擇醫(yī)院、醫(yī)生、臨床試驗(yàn)監(jiān)察等工作，還要負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)搜集管理，統(tǒng)計(jì)分析以及報(bào)告撰寫等，業(yè)務(wù)幾乎涵蓋了新藥研發(fā)整個(gè)過程。

臨床研究協(xié)調(diào)員，主要幫研究者完成受試者聯(lián)絡(luò)、登記、數(shù)據(jù)錄入等輔助性工作，其所需能力、專業(yè)背景，相當(dāng)于醫(yī)生助理，多由SMO（臨床試驗(yàn)現(xiàn)場管理組織）公司派遣。 CRO行業(yè)是20世紀(jì)70年代，伴隨著美國藥物研發(fā)的復(fù)雜化和制藥行業(yè)競爭的激烈化應(yīng)運(yùn)而生。在中國，CRO則是近二十年來才發(fā)展起來的新興行業(yè)。

2015年最嚴(yán)數(shù)據(jù)核查事件之前，有CRO行業(yè)高管接受采訪時(shí)直言，因缺乏監(jiān)管體系，CRO公司魚龍混雜，低價(jià)競爭?！?·22風(fēng)暴”后，行業(yè)迎來洗牌。全球臨床CRO昆翎公司聯(lián)合創(chuàng)始人張丹告訴《中國新聞周刊》，2015年后，行業(yè)更加集中化，小公司被淘汰，開展高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的CRO公司贏來高速發(fā)展。

這種分工帶來的高效是必要的。茅益民介紹，因?yàn)榕R床試驗(yàn)是一個(gè)團(tuán)隊(duì)合作，涉及方方面面、非常細(xì)致，完全靠研究團(tuán)隊(duì)的醫(yī)生很難完成任務(wù)。而且，臨床試驗(yàn)也非強(qiáng)制的考評內(nèi)容，更多是自愿參與。但問題是，CRA和CRC的人員流動太大了。根據(jù)審批時(shí)長、受試者入組快慢、試驗(yàn)藥物等不同，臨床試驗(yàn)項(xiàng)目短則數(shù)月，長達(dá)數(shù)年，但可能CRC和CRA已經(jīng)換了幾撥人，人員間頻繁更替、工作能力差別很大，這也使得研究者難以把握所有細(xì)節(jié)。

2020年，在復(fù)旦大學(xué)研究生畢業(yè)后，藥學(xué)專業(yè)的張佳琪加入了一家跨國藥企，成為當(dāng)年校招進(jìn)去的幾個(gè)CRA之一。她原本以為，這樣的大企業(yè)會有規(guī)范的培訓(xùn)，然而，現(xiàn)實(shí)是她直接被“扔”到項(xiàng)目里面，同時(shí)負(fù)責(zé)7個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的監(jiān)察工作。

“行業(yè)太浮躁了。”一位資深行業(yè)人士表示，一方面，因?yàn)樾袠I(yè)人才缺口大，使得從業(yè)人員較容易跳槽;另一方面，又因?yàn)槿藛T流失嚴(yán)重，所以藥企、SMO以及CRO也就不愿意為培訓(xùn)投入，造成了惡性循環(huán)。

去年，張佳琪加入到一家海外小藥企，臨床試驗(yàn)工作聘請的是CRO公司，雖然對方是一家國內(nèi)頭部企業(yè)，但是，其CRA水平并不穩(wěn)定。她說，臨床試驗(yàn)的很多數(shù)據(jù)都只有一次記錄機(jī)會，這個(gè)行業(yè)有一句行話叫作“沒有記錄就沒有發(fā)生”。但是因?yàn)楹献鞯腃RA工作不負(fù)責(zé)任，使得數(shù)據(jù)缺失，一些試驗(yàn)結(jié)果記錄前后矛盾，一些該在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)上交的資料沒有上交，造成了藥企難以挽回的損失。這也意味著藥物研發(fā)的進(jìn)程滯緩。

與此同時(shí)，在多方參與中，不可避免存在利益沖突問題。業(yè)內(nèi)人士介紹，一般來說，藥企一個(gè)幾千萬元的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目合同，基本上都是支付醫(yī)院1/3研究費(fèi)用，CRO的服務(wù)費(fèi)占1/3，另外1/3就是支付給數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析公司、SMO公司等。

SMO派遣的CRC本來是為研究者服務(wù)，但卻是受藥企資助。上海醫(yī)藥臨床研究中心前副主任許俊才此前撰文指出，國外研究助理更像是實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)一員，而非SMO這樣的第三方公司提供的雇員，有時(shí)SMO公司直接服務(wù)于申辦方產(chǎn)生數(shù)據(jù)，存在數(shù)據(jù)不客觀的可能。廣東省肺癌研究所教授吳一龍今年初還曾提到，部分CRA可能出于壓力，居然“逼”著研究者改掉副作用。

2019年，CRO公司北京諾和德美的副總經(jīng)理薛泉曾陪同一位外國同行去臨床研究中心進(jìn)行項(xiàng)目監(jiān)查，雖然與研究者提前約定了中午11點(diǎn)30分見面，但到達(dá)研究中心后，醫(yī)生門診還沒有結(jié)束，直到12點(diǎn)多，才在醫(yī)生辦公室就研究項(xiàng)目僅做了十多分鐘的交流。公司的CRA們在醫(yī)院工作時(shí)，通常也只能利用研究者們休息的時(shí)間去和醫(yī)生核對原始數(shù)據(jù)。

安徽省立醫(yī)院醫(yī)生彭真等人分析了“7·22”后某醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展的32個(gè)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其中29個(gè)項(xiàng)目合計(jì)存在387個(gè)不合格點(diǎn)，該研究于去年3月份發(fā)表在《中國醫(yī)院藥學(xué)雜志》。具體來說，問題最多的是臨床試驗(yàn)過程記錄及臨床檢查、化驗(yàn)等數(shù)據(jù)的溯源方面，存在不合格項(xiàng)270項(xiàng)，占比69.77%，其余不合格的事項(xiàng)包括受試者的篩選/入組相關(guān)數(shù)據(jù)鏈完整性，臨床試驗(yàn)的生物樣本采集、保存、運(yùn)送與交接記錄等。

該研究發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)過程中之所以產(chǎn)生很多問題，主要原因在于試驗(yàn)未得到研究者的重視。除了繁忙的醫(yī)療工作，研究者參與臨床試驗(yàn)，更多利用的是業(yè)余時(shí)間。這與蔡緒柳的觀察一致。在近些年公司承接了接近1000多個(gè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的現(xiàn)場稽查之后，他感到，很多問題的根源，在于研究者精力不夠。

按照2020年最新版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定，主要研究者（PI）要確保所有參加臨床試驗(yàn)的人員充分了解試驗(yàn)方案及試驗(yàn)用藥品，明確各自在試驗(yàn)中的分工和職責(zé)，確保臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)、完整和準(zhǔn)確。主要研究者是臨床試驗(yàn)質(zhì)量的把控者，需要無條件接受申辦方和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的稽查。

然而，蔡緒柳指出，因?yàn)樽鳛檠芯空叩尼t(yī)生太忙，很多本來應(yīng)該醫(yī)生負(fù)責(zé)的工作，包括知情同意、醫(yī)學(xué)判斷、醫(yī)療處理、病史記錄等，都交給了CRC。許俊才在文章中指出，許多研究者們有高度依賴的研究助理，形成了數(shù)據(jù)生產(chǎn)鏈，甚至受試者篩選、研究病歷這類涉及專業(yè)的醫(yī)學(xué)任務(wù)也轉(zhuǎn)移到CRC的頭上。

2019年11月底，國家衛(wèi)健委和國家藥品監(jiān)督管理局聯(lián)合發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》，可以開展臨床試驗(yàn)的機(jī)構(gòu)由資質(zhì)認(rèn)證改為備案管理，極大地簡化了機(jī)構(gòu)申請流程，業(yè)界普遍認(rèn)為，這將使臨床試驗(yàn)的管理理念從以往的“嚴(yán)進(jìn)寬出”，逐漸過渡為“寬進(jìn)嚴(yán)出”模式，也使得國內(nèi)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)較高比例增加。截至2019年底，全國有839家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案。到2021年底，全國藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)共1075家，增幅28.1%。

多位行業(yè)人士認(rèn)為，放開是好事，因?yàn)檫@極大地緩解了臨床研究中心和研究者資源的緊張，藥企和CRO公司有了更多選擇。另一方面，中國的藥品上市許可持有人制度，保證了不管是藥品臨床試驗(yàn)還是生產(chǎn)的外包，最后都要追責(zé)到上市許可持有人，這也使得藥企盡可能謹(jǐn)慎地做出選擇。

不過，囿于中國醫(yī)療資源分布的地域不平等現(xiàn)狀，臨床試驗(yàn)依然高度集中在部分地區(qū)和知名醫(yī)院。根據(jù)CDE2021年的報(bào)告，近三年，臨床試驗(yàn)組長單位和參加單位仍以北京市、上海市、江蘇省、廣東省等為主。著名GCP機(jī)構(gòu)和業(yè)內(nèi)有名望的教授成為制藥企業(yè)爭搶的對象，各方參與者盤踞在這些知名研究者的科室。

根據(jù)CDE的報(bào)告，2021年，臨床試驗(yàn)組長單位排名前5的省市，6 個(gè)月內(nèi)啟動受試者招募的比例均不超過60%。根據(jù)CDE“藥物臨床試驗(yàn)登記與公示平臺”，2021年新承接注冊類藥物臨床試驗(yàn)數(shù)量最多的3家機(jī)構(gòu)分別是：四川大學(xué)華西醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院、河南省腫瘤醫(yī)院，其承接的臨床試驗(yàn)數(shù)量均超過300例，即這幾家醫(yī)院幾乎每一天都會承接一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。依據(jù)這一平臺的統(tǒng)計(jì)，某知名腫瘤專家2021年承接的臨床試驗(yàn)數(shù)量接近百個(gè)。

廣東省肺癌研究所教授吳一龍今年初也表達(dá)了他的擔(dān)憂，“國內(nèi)研究者一個(gè)人同時(shí)牽頭多個(gè)同類的臨床試驗(yàn)，如何去保證公正性？如何去保證足夠的精力同時(shí)顧及到這些項(xiàng)目？”

“過去科學(xué)細(xì)致的臨床科學(xué)研究，變成了今天分工環(huán)節(jié)繁多的試驗(yàn)數(shù)據(jù)生產(chǎn)市場。”許俊才指出，臨床試驗(yàn)核心是建立在研究者科學(xué)的醫(yī)學(xué)判斷上的。這些觀察和發(fā)現(xiàn)是臨床試驗(yàn)中最重要的原始數(shù)據(jù)。如果這些數(shù)據(jù)并非來自專業(yè)的研究者，臨床試驗(yàn)最終會只注重于流程而忽略了科學(xué)的本質(zhì)。

許俊才分析說，今天的從業(yè)者們都應(yīng)該認(rèn)真思考，在真正做一個(gè)嶄新的、國內(nèi)外無參考的新藥臨床試驗(yàn)時(shí)，靠什么做出讓人信服的結(jié)果。許多涉及到受試者的、全新且有未知風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)學(xué)信息，比一般臨床診療更依賴研究者來判斷，簡單的CRA+CRC+研究者簽字模式，不是科學(xué)的臨床試驗(yàn)。

在蔡緒柳看來，臨床試驗(yàn)出錯(cuò)幾乎是不可避免的，因?yàn)檫@類研究高度依賴人，難以做到標(biāo)準(zhǔn)化。在這個(gè)領(lǐng)域，有一句話是“永遠(yuǎn)沒有完美的臨床試驗(yàn)”。然而，這并不是意味著中國的臨床試驗(yàn)已沒有制度性的改進(jìn)空間。

李劭然是美國生物技術(shù)及CRO領(lǐng)域的一位資深從業(yè)人士，有著多年新藥開發(fā)和臨床試驗(yàn)管理經(jīng)驗(yàn)。她告訴《中國新聞周刊》，美國醫(yī)生，尤其是知名醫(yī)生同樣很忙，藥企和CRO也要努力維護(hù)與研究者的關(guān)系，以便臨床試驗(yàn)項(xiàng)目得到更多的重視。不過，雙方間也有制衡的辦法。CRO熟悉各個(gè)疾病領(lǐng)域的專家，并且有一套為主要研究者打分的體系，這一得分是為藥企選擇研究者的基礎(chǔ)，也決定了研究者能拿到報(bào)酬的高低。國內(nèi)某CRO高管介紹，國內(nèi)大型CRO公司一般也有自己的評估表，但選擇PI時(shí)也受制于醫(yī)生項(xiàng)目比較多、經(jīng)費(fèi)有限等原因，不全部依靠評估。

如何提高研究者參與臨床試驗(yàn)的積極性并保證試驗(yàn)質(zhì)量，茅益民指出，應(yīng)建立一套激勵(lì)與處罰機(jī)制，對參與臨床試驗(yàn)項(xiàng)目并能高質(zhì)量完成的研究者，應(yīng)該在年終考評、職稱晉升上予以加分;反之，應(yīng)限制甚至?xí)和Ｆ涑薪禹?xiàng)目。對于數(shù)據(jù)存在真實(shí)性問題的研究者，建立黑名單制度。這樣，研究者才會很謹(jǐn)慎地承接項(xiàng)目、保證項(xiàng)目的質(zhì)量。

除了醫(yī)生，國內(nèi)醫(yī)療機(jī)構(gòu)當(dāng)中涉及到臨床試驗(yàn)的有兩個(gè)機(jī)構(gòu)：倫理委員會和GCP機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)臨床試驗(yàn)的立項(xiàng)、簽訂合同、臨床試驗(yàn)的質(zhì)量把控，試驗(yàn)結(jié)題等。不過，茅益民指出，國內(nèi)多數(shù)大型醫(yī)院GCP機(jī)構(gòu)的人員非常有限，有的來自藥劑科，有的來自科研處。而且，有相當(dāng)大比例人員沒有臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，原因在于一些GCP機(jī)構(gòu)人員既無法按醫(yī)生的體系晉升，也無法按科研人員的體系晉升，職業(yè)前景不明朗，很難吸引到專業(yè)人才或醫(yī)生加入。這使得國內(nèi)臨床試驗(yàn)更多追求形式上的規(guī)范，忽視了臨床試驗(yàn)的本質(zhì)以及高效率工作的創(chuàng)新。

而在歐美國家，一家跨國CRO公司負(fù)責(zé)人介紹，選擇接什么臨床試驗(yàn)項(xiàng)目以及如何開展，都是研究者自己負(fù)責(zé)。研究者如果試驗(yàn)開展得不好，之后就很難有藥企愿意與其合作。

2015年發(fā)布的藥審改革相關(guān)文件，將新藥由當(dāng)時(shí)的“未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品”調(diào)整為“未在中國境內(nèi)外上市銷售的藥品”，這極大地改變了藥物“新”的定義。薛泉告訴《中國新聞周刊》，在2015年甚至2017年之前，國內(nèi)的所謂創(chuàng)新藥，實(shí)際上是要打引號的新藥，因?yàn)楹芏嘁呀?jīng)在國外上市，開展臨床試驗(yàn)時(shí)，方案設(shè)計(jì)大多照抄過來。近幾年國內(nèi)出現(xiàn)了一些真正全新靶點(diǎn)的創(chuàng)新藥，這就需要醫(yī)生投入更多的精力、提升研究水平。

在美國，李劭然說，臨床試驗(yàn)從業(yè)者正在緊跟新藥開發(fā)、新技術(shù)的使用以及新環(huán)境的變化，作出一些調(diào)整。比如，新冠大流行這兩三年，因?yàn)槿藛T流動受限，在臨床研究中心數(shù)據(jù)收集變得困難。于是，研究人員使用科技的手段，進(jìn)行遠(yuǎn)程追蹤與監(jiān)察。另一方面，藥企如果要在競爭中獲勝，必須依靠新的思想和技術(shù)，比如開發(fā)基因治療方法，而CRO必須緊跟藥廠前沿動態(tài)，招聘相關(guān)領(lǐng)域人才。

另一方面，全球臨床CRO昆翎公司的聯(lián)合創(chuàng)始人張丹指出，國內(nèi)能開展臨床試驗(yàn)的1075家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，大概只有100來家同時(shí)開展過仿制藥、創(chuàng)新藥以及國際多中心臨床試驗(yàn)。因此，中國雖然是世界上病人最多的國家，但是在做國際多中心臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和牽頭方面與美國比有相當(dāng)大的差距。絕大部分醫(yī)生沒有能力設(shè)計(jì)符合國際標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)方案。

李劭然說，在美國，不管是對于藥企、研究者還是CRO公司，能保證各方都合規(guī)的重要原因，是監(jiān)管非常嚴(yán)格，犯錯(cuò)的成本很高。

早至1977年，F(xiàn)DA就設(shè)置了生物研究試驗(yàn)檢查體系，對藥品臨床試驗(yàn)進(jìn)行全面檢查，以確保臨床研究數(shù)據(jù)的真實(shí)性、完整性、可靠性。因起步較晚，中國國家藥監(jiān)局與美國FDA相比，在檢查人員規(guī)模上還有比較大的差距。

當(dāng)國家藥監(jiān)局藥審中心提及，在2020年將人員擴(kuò)大到1600人時(shí)，同期，美國FDA藥品審評人員總計(jì)超過7000人，其中負(fù)責(zé)新藥和仿制藥審評的藥品審評與研究中心約4600人，龐大的審評員和檢查員隊(duì)伍是支撐FDA藥品監(jiān)管體系的基石。李劭然介紹稱，重要的是，因?yàn)镕DA會不定期來稽查，所以臨床試驗(yàn)申辦方要隨時(shí)做好準(zhǔn)備。CRO公司會派出有經(jīng)驗(yàn)的、對稽查過程熟悉的人員，協(xié)助藥企排除風(fēng)險(xiǎn)。

因?yàn)楸容^成熟的法律制度和監(jiān)管體系，企業(yè)造假風(fēng)險(xiǎn)高，自身更注重質(zhì)量管理，蔡緒柳說，美國的藥物臨床試驗(yàn)第三方稽查公司規(guī)模比較小。而中國一方面諸多藥企小而散，缺少成熟的人才和經(jīng)驗(yàn);另一方面，又處在創(chuàng)新藥研發(fā)爆發(fā)期，所以需要更多市場稽查服務(wù)作為補(bǔ)充。

大量生物科技公司上市，一時(shí)間資本大舉涌入。有業(yè)內(nèi)人士分析稱，資本通過用創(chuàng)新藥包裝企業(yè)，使其以較高市值上市后，再撤出就可以大賺一筆。這一過程中，新藥是否真的有價(jià)值，甚至能否獲批上市，都已經(jīng)不再重要。這催生了一批重復(fù)性、低水平研究項(xiàng)目。

今天，在FDA所在的美國馬里蘭州，越來越多準(zhǔn)備出海的中國創(chuàng)新藥企在附近設(shè)立了辦事處，學(xué)習(xí)代表生物制藥領(lǐng)域最高標(biāo)準(zhǔn)的美國FDA的評審規(guī)則。2018年，國家藥監(jiān)局當(dāng)選為ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會）管理委員會成員，意味著新藥臨床研究標(biāo)準(zhǔn)正式與國際接軌，不少醫(yī)藥界人士將這一事件視為中國藥品“二次加入世貿(mào)組織（WTO）”。

在去年的一場會議上，國家藥監(jiān)局藥審中心副主任周思源指出，在數(shù)量激增的情況下，中國的藥品審評審批依然沒有擺脫重復(fù)申請帶來的各種困擾。2018～2020年中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的39個(gè)創(chuàng)新藥中，first-in-class（完全創(chuàng)新的）新藥2個(gè)，占比5%。與此同時(shí)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的160個(gè)創(chuàng)新藥中，first-in-class新藥達(dá)60個(gè)，占比38%。除了抗腫瘤藥物、抗病毒和抗感染及鎮(zhèn)痛藥新藥比例與FDA批準(zhǔn)的基本相似以外，其他類新藥研發(fā)較少，產(chǎn)品同質(zhì)化問題較為突出。正如業(yè)界熱議的PD-1單抗，就有276件注冊受理號，申報(bào)企業(yè)42個(gè)，這極大浪費(fèi)了審批資源和臨床研究資源。

FDA腫瘤卓越中心主任Richard Pazdur于2021年12月在《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志上發(fā)表文章對這類藥物的扎堆現(xiàn)象進(jìn)行了批評。雖然FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了7款針對PD-1/PD-L1通路的抗體，涵蓋了超過85個(gè)適應(yīng)癥，但目前仍有2000多項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行中，這種“無節(jié)制的快速增長” 導(dǎo)致了這類藥物開發(fā)的冗余。一位制藥行業(yè)的資深人士告訴《中國新聞周刊》，即便PD-1藥物利潤空間已經(jīng)很低甚至不能獲批上市，中國的藥企還是一個(gè)接一個(gè)地進(jìn)入，一個(gè)原因是這些藥企瞄準(zhǔn)了政策紅利。

2008年，由科技部、發(fā)改委、財(cái)政部等多個(gè)部門領(lǐng)導(dǎo)的“重大新藥創(chuàng)制”國家重大科技專項(xiàng)推出，旨在促進(jìn)中國新藥研發(fā)從仿制走向創(chuàng)新。至2020年全面收官，“重大新藥創(chuàng)制”專項(xiàng)支持了超過3000個(gè)課題，中央財(cái)政投入233億元，是中國創(chuàng)新藥發(fā)展史上的重要舉措。

中國有成百上千的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園區(qū)。政策支持下，前述制藥行業(yè)人士解釋，尤其在二三線城市，在這些園區(qū)開發(fā)PD-1的公司有可能獲批得到一塊生產(chǎn)用地，可以得到稅收減免等扶持，因此企業(yè)并不需要完全自己負(fù)擔(dān)成本。藥企偏愛于研發(fā)PD-1類藥物，因?yàn)樗鼘儆趧?chuàng)新藥，但又不過分“創(chuàng)新”，即只對靶點(diǎn)做一點(diǎn)微小改變或者探索一些新的適應(yīng)癥。如果國外都沒有批準(zhǔn)過的新藥，招商引資的官員也很難相信它會成功。

一位曾在某省某國家醫(yī)藥高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)擔(dān)任管理者的人士向《中國新聞周刊》透露，2020年左右，該產(chǎn)業(yè)園就有100多家開發(fā)PD-1的企業(yè)了，一般來說，根據(jù)臨床試驗(yàn)進(jìn)展不同，政府配套資金在百萬到千萬元不等。

大量生物科技公司上市，一時(shí)間資本大舉涌入。有業(yè)內(nèi)人士分析稱，資本通過用創(chuàng)新藥包裝企業(yè)，使其以較高市值上市后，再撤出就可以大賺一筆。這一過程中，新藥是否真的有價(jià)值，甚至能否獲批上市，都已經(jīng)不再重要。這催生了一批重復(fù)性、低水平研究項(xiàng)目。

一位曾經(jīng)在CDE工作的人員告訴《中國新聞周刊》，他們有時(shí)候會跟藥企溝通，認(rèn)為一些藥物是重復(fù)研究不值得上臨床試驗(yàn)，還有一些一看試驗(yàn)方案就設(shè)計(jì)得不科學(xué)，但是藥企還是堅(jiān)持要啟動，原因是拿了投資人的錢，哪怕最后研發(fā)失敗，也可以歸咎于“投資有風(fēng)險(xiǎn)”。

不過，相關(guān)的改變正在發(fā)生。2021年7月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心公布了《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》，強(qiáng)調(diào)以臨床價(jià)值為導(dǎo)向做新藥研發(fā)，反對低水平重復(fù)性建設(shè)，成為業(yè)內(nèi)重要信號。

周思源表示，他所在的機(jī)構(gòu)后續(xù)還會有更多與藥物創(chuàng)新發(fā)展規(guī)律相適應(yīng)、體現(xiàn)臨床價(jià)值的要求出臺。特別是針對目前藥物創(chuàng)新存在的臨床價(jià)值探索不充分，采用低標(biāo)準(zhǔn)評估臨床價(jià)值，臨床價(jià)值評估的依據(jù)不科學(xué)、不充分問題，盡快建立和完善研發(fā)和審評標(biāo)準(zhǔn)。通過藥審中心的調(diào)整，推動中國的藥物創(chuàng)新真正成為國際認(rèn)可的“全球新”，從量變到質(zhì)變。

（文中張佳琪為化名，實(shí)習(xí)生杜悉對本文亦有貢獻(xiàn)）