復方玄駒膠囊或聯(lián)合PDE5抑制劑對于男性勃起功能障礙的療效和安全性薈萃分析

安琪，谷翊群，王福，張繼偉，高慶和，晏斌，鄧楹君，郭軍*

(1.中國中醫(yī)科學院博士后流動站，北京 100700；2.北京市海淀區(qū)軍隊離退休干部醫(yī)療服務(wù)中心衛(wèi)生站，北京 100083；3.國家衛(wèi)生健康委科學技術(shù)研究所 男性生殖健康重點實驗室，北京 100081；4.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院男科，北京 100091)

勃起功能障礙(ED)，祖國醫(yī)學稱之為陽痿，臨床上是指病程在3個月以上的陰莖持續(xù)不能達到或維持足夠的勃起以完成滿意的性生活，是成年男性常見的性功能障礙性疾病之一[1]。2017年國內(nèi)的一項流行病學調(diào)查顯示，ED總患病率為 26.1%，其中40歲以上的男性患病率約為40%[2-4]。中醫(yī)認為，ED與正氣虛損、肝郁、血瘀等致病因素密切相關(guān)，尤其ED的發(fā)生發(fā)展是一個動態(tài)演變的過程，涉及多臟腑、多系統(tǒng)、多種病理產(chǎn)物，其中腎陽不足是其重要的致病因素[5]。因此，在治療ED方面形成了以中醫(yī)證候?qū)W為理論基礎(chǔ)的調(diào)節(jié)人體陰陽氣血的各類方藥，并可根據(jù)患者病情提供個性化治療方案，復方玄駒膠囊作為其中的典型代表，具有療效確切、不良反應(yīng)少、無藥物依賴性、價格較低廉等優(yōu)點。特別是目前許多臨床研究表明，復方玄駒膠囊或聯(lián)合5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑針對“腎氣不足”證候分型者的療效顯著，但鑒于臨床樣本量較少，且研究設(shè)計方法和療效評價標準存在差異，在一定程度上影響了該療法的推廣應(yīng)用。因此，有必要對現(xiàn)有研究采用薈萃分析方式系統(tǒng)回顧，以循證醫(yī)學證據(jù)為臨床醫(yī)生使用復方玄駒膠囊或聯(lián)合PDE5抑制劑治療ED提供參考。

資料與方法

一、文獻檢索及療效判定標準

通過計算機系統(tǒng)檢索COCHRANE LIBRARY，PUBMED，Medline、Weily Online Library、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方期刊數(shù)據(jù)庫(Wangfang Database)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫(CBM disc)，并輔助手工檢索以追溯學術(shù)會議論文集發(fā)表的涉及復方玄駒膠囊治療男性勃起功能障礙的臨床公開發(fā)表研究。檢索時間限制條件為數(shù)據(jù)庫建庫至2021 年10 月，限制語言種類為中文及英文。中文檢索詞：勃起功能障礙、復方玄駒膠囊、PDE5抑制劑等；英文檢索詞：CompoundXuanjucapsule、Phosphodiesterase-5 inhibitors、Erectile Dysfunction等。檢索策略限制：文獻類型僅限于人體臨床藥物研究。

干預方式以及研究設(shè)計變量：各個研究中的實驗組藥物需使用復方玄駒膠囊(浙江施強制藥有限公司，國藥準字Z20060462)或聯(lián)合PDE5抑制劑，而對照組則為單用PDE5抑制劑(如西地那非、他達拉非、伐地那非等)。研究設(shè)計變量是ED患者口服復方玄駒膠囊或聯(lián)合PDE5抑制劑的實驗組，在截尾隨訪時與單用PDE5抑制劑進行對比，從而得到臨床療效改善的相對危險度(RR)。

療效判定標準：主要評價指標包括患者滿意度，如療效的顯效率或/和總有效率(%)、國際勃起功能指數(shù)(IIEF-5)或不良反應(yīng)發(fā)生率(%)中的至少一項?？傆行?%)=(治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

納入標準：(1)實驗組為施強藥業(yè)集團產(chǎn)品或相同組方，即黑螞蟻、淫羊藿、枸杞子、蛇床子；(2)治療期間停止可能引起ED的藥物或治療措施等；(3)采取中西醫(yī)結(jié)合藥物治療的半隨機對照試驗(CCTs)或隨機對照實驗(RCTs)。

剔除標準：(1)綜述、動物實驗、個案報道以及自身前后對照實驗等；(2)先天畸形或有明確外傷以及生殖系統(tǒng)感染等原因所致ED；(3)重復發(fā)表文獻，以及聯(lián)系通訊作者仍無法獲取數(shù)據(jù)或信息殘缺等；(4)研究對象可能長期接觸或服用影響勃起功能的藥物等因素；(5)聯(lián)合除PDE5抑制劑以外，其他具有類似功效藥物的對照實驗。

二、文獻納入篩選、方法學質(zhì)量評估與數(shù)據(jù)提取

由2名評價者獨立閱讀文獻標題、摘要以及正文，然后分別嚴格按照納入標準篩選文獻并交叉核對，如有意見分歧則交由第三方裁定。2名研究者獨立提取數(shù)據(jù)以及統(tǒng)計分析，提取信息囊括研究設(shè)計方式、作者信息、發(fā)表時間、樣本量、基線特征以及結(jié)局指標等，如有信息不全等情況，聯(lián)系原作者獲取數(shù)據(jù)。

以Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)推薦的質(zhì)量評價標準及Jadad量表評估所納入文獻的方法學質(zhì)量[6]。涉及評價項目包括是否有具體的隨機分配方式并且是否選擇得當、是否分配具有隱藏性、是否研究具有雙盲性、是否進行隨訪并記錄有完整的截尾數(shù)據(jù)、是否存在選擇性研究結(jié)果報告或其他來源的偏倚風險。Jadad量表評估文獻方法學質(zhì)量標準(評分范圍0～5分)，當Jadad總評分≥3分時，提示該文獻方法學質(zhì)量高，其可信程度高。

三、薈萃分析統(tǒng)計學方法

應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的薈萃分析軟件Revman 5.3，通過Q檢驗以明確數(shù)據(jù)有無異質(zhì)性(檢驗水準為P=0.1)。經(jīng)Q檢驗若無統(tǒng)計學差異(P>0.10且I2≤50%)，選用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計學差異(P≤0.10且I2>50%)，則選用隨機效應(yīng)模型并同時進行敏感性分析。為降低不明來源的異質(zhì)性并排除臨床異質(zhì)性，本次研究采用亞組薈萃分析方式進行。二分類資料選用相對危險度(RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，而連續(xù)性變量資料則采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)均以95%可信區(qū)間(CI)表示，然后進行假設(shè)檢驗總效應(yīng)量是否具有統(tǒng)計學意義，最終根據(jù)Z值得到該統(tǒng)計量的概率P值，即P<0.05時提示多個研究合并的統(tǒng)計量具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、文獻檢索情況及基線信息

在數(shù)據(jù)庫中初步檢索到32篇文獻，按照納入和排除標準篩選和評估后，最終有12篇文獻[7-18]納入本次薈萃分析，分別為11篇[7-13，15-18]RCT文獻以及1篇[14]CCT文獻(具體文獻篩選納入流程見圖1)。

圖1 文獻篩選納入流程

12篇文獻中有6篇[7-10，13-14]文獻說明了具體分組方法(5篇隨機數(shù)字表以及1篇抽簽法)，其余文獻則未作具體描述；所有文獻均進行了隨訪。12篇文獻Jadad評分中有5篇為4分、1篇2分、其余均為3分，納入文獻方法學的質(zhì)量較高(方法學質(zhì)量評估見圖2和圖3)。

圖3 偏倚風險分析匯總

本次薈萃分析總計納入研究對象933例，根據(jù)文獻資料所描述的基線信息，如年齡、病程等情況均無顯著性差異，提示文獻基線可比性高(文獻基線信息詳見表1和表2)。

表1 方法學質(zhì)量評估納入文獻匯總

表2 納入研究的基本信息

二、薈萃分析結(jié)果

1.治療顯效率(%)：總體異質(zhì)性檢驗Heterogeneity：Chi2=2.88，df=4(P=0.58)；I2=0%。即納入薈萃分析的5篇[8，12-13，15-16]文獻具有高度同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型：整體RR=1.50，95%CI(1.25，1.80)，效應(yīng)值檢驗Z=4.41(P<0.01)，合并區(qū)間整體位于無效線右側(cè)，尤其是復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑對比單用PDE5抑制劑的亞組[RR=1.46，95%CI(1.22，1.76)，Z=4.08]，對提高ED患者顯效率(%)的差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；而復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑對比單用復方玄駒膠囊亞組只有一項研究[8]，故無法合并統(tǒng)計效應(yīng)量，因此只能作描述性分析，并且其差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖4)。

圖4 治療顯效率的薈萃分析固定效應(yīng)模型

2.治療總有效率(%)：總體異質(zhì)性檢驗Heterogeneity：Chi2=9.78，df=9(P=0.37)；I2=8%。即納入薈萃分析的8篇[8，11-17]文獻具有高度同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型：整體RR=1.20，95%CI(1.11，1.30)，效應(yīng)值檢驗Z=4.64(P<0.01)，合并區(qū)間整體位于無效線右側(cè)，即復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑的效果均優(yōu)于單獨用藥。聯(lián)合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：RR=1.14，95%CI(1.06，1.23)，Z=3.41(P=0.000 7)；聯(lián)合用藥對比單用復方玄駒膠囊亞組：RR=1.28，95%CI(1.04，1.58)，Z=2.35(P=0.02)。同時，單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑的亞組：RR=1.36，95%CI(1.02，1.82)，Z=2.09(P=0.04)，即復方玄駒膠囊對于ED的總有效率亦優(yōu)于PDE5抑制劑(圖5)。

圖5 治療總有效率的薈萃分析固定效應(yīng)模型

3.藥物不良反應(yīng)發(fā)生率(%)：總體異質(zhì)性檢驗Heterogeneity：Chi2=6.36，df=6(P=0.38)；I2=6%。即納入薈萃分析的7篇[7-10，14-15，18]文獻具有高度同質(zhì)性，故選用固定效應(yīng)模型：整體RR=0.76，95%CI(0.49，1.19)，效應(yīng)值檢驗Z=1.20(P=0.23)，合并區(qū)間整體包含無效線，即復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率與單獨用藥相比差異無統(tǒng)計學意義。聯(lián)合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：RR=0.87，95%CI(0.51，1.47)，Z=0.53(P=0.60)；而單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑的亞組：RR=0.57，95%CI(0.25，1.31)，Z=1.32(P=0.19)，即差異亦無統(tǒng)計學意義(圖6)。

圖6 藥物不良反應(yīng)發(fā)生率的薈萃分析固定效應(yīng)模型

4.IIFE-5量表評分：經(jīng)整體異質(zhì)性檢驗Heterogeneity：Tau2=10.29，Chi2=214.86，df=10(P<0.01)；I2=95%。即納入薈萃分析的11篇[7-12，14-18]文獻具有高度異質(zhì)性，故選用隨機效應(yīng)模型：整體WMD=2.70，95%CI(0.74，4.65)，效應(yīng)值檢驗Z=2.70(P=0.007)，合并區(qū)間整體位于無效線右側(cè)，即復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑的提高IIEF-5評分效果優(yōu)于單獨用藥。聯(lián)合用藥對比單用PDE5抑制劑亞組：WMD=3.49，95%CI(2.08，4.90)，Z=4.85(P<0.01)；聯(lián)合用藥對比單用復方玄駒膠囊亞組僅納入一項研究WMD=2.00，95%CI(0.44，3.56)，Z=2.51(P=0.01)。同時，單用復方玄駒膠囊對比PDE5抑制劑亞組：WMD=0.15，95%CI(-8.58，8.87)，Z=0.03(P=0.97)，即差異無統(tǒng)計學意義(圖7)。

圖7 IIEF-5量表評分的薈萃分析隨機效應(yīng)模型

5.文獻發(fā)表偏倚性分析：根據(jù)治療總有效率所納入的文獻研究繪制倒漏斗圖，可見代表各文獻的散點基本均勻?qū)ΨQ分布，提示本次薈萃分析發(fā)表偏倚性低(圖8)。其余治療指標由于所納入研究對象數(shù)量少，因此未行發(fā)表偏倚性分析。

圖8 治療總有效率的倒漏斗圖

6.敏感性分析：對于采用固定效應(yīng)模型進行研究具有同質(zhì)性的分組指標，通過轉(zhuǎn)換固定效應(yīng)模型為隨機效應(yīng)模型的方式進行敏感性分析，其分組指標結(jié)果并無顯著變化，提示結(jié)果具有可靠的穩(wěn)定性。對于采用隨機效應(yīng)模型分析且具有高度異質(zhì)性的分組指標，如IIFE-5量表評分，則通過逐一剔除文獻對比權(quán)重方式進行敏感性分析，結(jié)果顯示剔除任一納入該分組研究的文獻對結(jié)果權(quán)重的變化均無顯著影響，表明研究結(jié)果較穩(wěn)定。

討 論

隨著生活水平和醫(yī)療條件的普遍改善，男性平均壽命明顯延長，而逐漸增長的ED發(fā)病率正成為全球男性健康問題之一[2]。祖國醫(yī)學稱本病為 “不起”、“陰痿”、“筋痿”、“陽不舉”、“陰器不用”等。目前市面上種類繁雜、功效不一的ED治療藥物，給臨床醫(yī)生的選擇用藥和患者的規(guī)律治療增添了諸多困擾。相關(guān)文獻報道，臨床上應(yīng)用復方玄駒膠囊或聯(lián)合PDE5抑制劑可增加療效并且安全性好[7-18]。復方玄駒膠囊是以玄駒為“君藥”，輔以淫羊藿、蛇床子以及枸杞子等“佐藥”，具有溫腎、壯陽、益精之功效[19]。清代所著《本草綱目拾遺》中記載：“山螞蟻子，近行伍中營醫(yī)以此合壯藥，頗效，益氣力，澤顏色”。玄駒又稱藥用擬黑多刺蟻，味咸，性平，入肝腎，富含有19種酶和輔酶、生長激素以及人體必需的8種氨基酸，被譽為“微型動物營養(yǎng)寶庫”，不但能夠增加曲細精管內(nèi)間質(zhì)細胞和精母細胞內(nèi)DNA和RNA含量，還可促進細胞分裂改善睪酮分泌來達到增強性功能的作用[20-21]。淫羊藿，味辛甘，性溫，走肝腎二經(jīng)，為補命門、益精氣、強筋骨、補腎壯陽之要藥，在臨床中常用于治療男子陽痿不舉、滑精早泄等癥。有研究發(fā)現(xiàn)，淫羊藿可提高家兔陰莖海綿體組織中PDE5酶底物的cGMP濃度并具有濃度依賴性，表明淫羊藿苷影響陰莖勃起的作用機制與調(diào)節(jié)陰莖海綿體平滑肌松弛功能有關(guān)[22]。由于淫羊藿具有雄激素樣作用，并且具有豐富含量的微量元素，能夠促進大鼠睪丸間質(zhì)細胞分泌睪酮，還可通過下丘腦—垂體—性腺軸調(diào)節(jié)分泌促性腺激素，特別是淫羊藿苷可下調(diào)性腺激素受體基因的表達來改善腎陽虛證型大鼠的睪酮分泌[23]。蛇床子性溫，味辛苦，小毒，不但有溫腎壯陽等功效，還具有雄激素樣、促性腺激素樣的作用，從而增加去勢大鼠體內(nèi)雄激素和促性腺激素含量[24-25]。枸杞子味甘性平，入肝腎經(jīng)?！侗静萸笳妗酚涊d枸杞祛風明目，強筋健骨，補精壯陽，是為滋陰助陽，益精補血之良藥。

復方玄駒膠囊在治療男性性功能障礙中應(yīng)用廣泛，對于腎陽虛患者可以起到明顯的療效，然而并不是所有患者都可適用，尤其陰虛火旺者需慎用，因此要在辨病、辨證的基礎(chǔ)上治療[19，26]。本項薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，復方玄駒膠囊聯(lián)合PDE5抑制劑在提高ED患者療效的顯效率以及IIEF-5評分方面，較單用PDE5抑制劑有明顯優(yōu)勢，無論是單獨用藥復方玄駒膠囊還是聯(lián)合PDE5抑制劑都可明顯提高ED患者治療的總有效率。此外，在治療過程中均未發(fā)生嚴重的不良反應(yīng)，且二者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異并無統(tǒng)計學意義，提示患者對于藥物的耐受性良好。

本次薈萃分析存在以下局限性：(1)納入進行合并分析的12篇原始文獻中有10篇的總樣本量不足100例，既不符合前瞻性隨機對照的要求，又可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性；(2)12篇文獻中有6篇未具體說明分組方式，特別是均未提及盲法，可能存在選擇偏倚和發(fā)表偏倚；(3)針對患者的療效評分量表種類繁雜，從而導致無法提取數(shù)據(jù)而未被納入研究，可能會影響結(jié)果的準確性。因此在今后的研究實驗方法學設(shè)計時，還需開展更多的具有前瞻性的大樣本、多中心、高質(zhì)量的雙盲RCT研究，來提高研究質(zhì)量以及證據(jù)強度，以達到進一步明確復方玄駒膠囊治療男性ED的療效以及安全性。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明，復方玄駒膠囊或聯(lián)合PED5抑制劑可有效增強臨床效果，特別是能夠顯著改善ED患者的IIEF-5評分且安全性好。本次納入的研究存在質(zhì)量偏低、樣本量較少等局限性，后續(xù)還有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的雙盲RCT的前瞻性研究來進一步驗證。