銀杏葉片治療抗精神病藥所致QTc間期延長的臨床研究

周小平,王飛,王曉云（江西省贛州市第三人民醫(yī)院,江西 贛州 341000）

QT間期主要是指心室除極化和復極化過程的心電圖表現(xiàn)，而QTc間期是根據(jù)心率所校正后獲得的QT間期，是目前臨床上廣泛用以反映心臟去極化以及復極化作用的可靠指標[1]。長期使用口服抗精神病藥物患者極易出現(xiàn)QTc間期延長，若不實施及時有效的治療，隨著病情的不斷發(fā)展，可能引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速，其屬于潛在致命性惡性心律失常之一，進一步發(fā)展可引發(fā)心室顫動，甚至引起心臟的停搏[2-4]。由此可見，針對長期使用抗精神病藥所致的QTc間期延長患者，應(yīng)予以足夠的重視，通過積極有效的措施，以避免心室顫動的發(fā)生。既往，臨床上主要通過安慰劑進行治療，但效果并不理想[5]。銀杏樹是多見于我國的樹種之一，現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，銀杏葉中所含有的黃酮類化合物以及內(nèi)脂類化合物可有效改善腦、心血管系統(tǒng)以及周圍血管功能[6]。目前，臨床上已有關(guān)于銀杏葉片治療抗精神病藥物所致心電圖異常的相關(guān)報道，但并未見到針對銀杏葉片治療抗精神病藥所致QTc間期延長的療效研究。鑒于此，本文通過研究銀杏葉片治療抗精神病藥所致QTc間期延長的臨床效果，旨在為臨床治療提供藥物方案的選擇，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年2月-2019年12月期間收治的單一服用抗精神病藥物后首次復查發(fā)現(xiàn)心電圖QTc間期＞450ms的92例患者。將其以隨機數(shù)字表法分為銀杏葉片組及安慰劑組，兩組各46例。銀杏葉片組男性30例，女性16例；年齡23-78歲，平均（50.20±7.29）歲；病程6個月-5年，平均（2.19±0.35）年；受教育年限6-16年，平均（10.03±3.48）年；體質(zhì)指數(shù)19-32kg/m2，平均（23.10±2.05）kg/m2。安慰劑組男性28例，女性18例；年齡22-79歲，平均（50.31±7.35）歲；病程6個月-5年，平均（2.23±0.38）年；受教育年限6-16年，平均（10.12±3.51）年；體質(zhì)指數(shù)19-32kg/m2，平均（23.17±2.12）kg/m2。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。我院倫理委員會已批準本研究進行。納入標準：①均與《國際疾病分類（第10版）》中所制定的精神分裂癥相關(guān)診斷標準相符[7]；②入組前30d內(nèi)未接受抗精神藥物治療；③所有患者知情且簽署同意書。排除標準：①重要臟器發(fā)生嚴重病變者；②正處于妊娠期或哺乳期；③既往有酒精或（和）藥物依賴史者；④研究期間因故退出者；⑤合并惡性腫瘤者。

1.2 研究方法 安慰劑組予以苯磺酸左旋氨氯地平片[規(guī)格：2.5mg（以左旋氨氯地平計）]口服治療，給藥劑量為1片/次，1次/d。銀杏葉片組則予以銀杏葉片（規(guī)格：每片含總黃酮醇苷19.2mg、萜類內(nèi)酯4.8mg）口服治療，使用劑量為0.56g/次，3次/d。兩組均進行為期14d的治療。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前、治療1周后以及治療2周后的QTc間期、血清K+水平以及心率，尖端扭轉(zhuǎn)型室速以及猝死發(fā)生情況。QTc間期測量方式如下：以12導聯(lián)心電圖上肢體導聯(lián)顯示的T波末端效果為最佳。測量起點自QRS波的起始處直至T波的結(jié)束處，選擇3-5個心動周期，將平均值作為最終結(jié)果。其中血清K+水平的檢測方式為直接電位法，心率的檢測方式以聽診器實現(xiàn)。尖端扭轉(zhuǎn)型室速主要是通過心電圖檢測實現(xiàn)，室速發(fā)作時心室率在200次/min左右，寬大畸形振幅不一的QRS波群圍繞極限不斷扭轉(zhuǎn)其主波正負方向，每連續(xù)出現(xiàn)3-10個同類波之后即會發(fā)生扭轉(zhuǎn)，翻向?qū)?cè)。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料經(jīng)K-S檢驗符合正態(tài)分布，以(±s)表示，行組內(nèi)配對t檢驗和組間成組t檢驗。計數(shù)資料以比或率表示，行卡方檢驗。檢驗標準設(shè)置為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后QTc間期對比 治療前兩組QTc間期對比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1周后、2周后兩組QTc間期均低于同組治療前，且治療2周后低于治療1周后（P＜0.05）；銀杏葉片組治療1周后、2周后的QTc間期均短于安慰劑組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療前后QTc間期對比(±s,ms)

表1 兩組治療前后QTc間期對比(±s,ms)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后銀杏葉片組 46 470.89±17.39 450.57±14.76a 434.52±11.29ab安慰劑組 46 471.22±17.45 458.37±16.90a 447.30±13.46ab t--0.092 -2.383 -4.987 P-0.927 0.019 0.000

2.2 兩組治療前后血清K+水平對比 銀杏葉片組治療前、治療1周后以及治療2周后的血清K+水平相較于安慰劑組差異均不明顯（P＞0.05），見表2。

表2 兩組治療前后血清K+水平對比(±s,mmol/L)

表2 兩組治療前后血清K+水平對比(±s,mmol/L)

組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后銀杏葉片組 46 4.19±0.44 4.15±0.42 4.23±0.45安慰劑組 46 4.23±0.41 4.18±0.43 4.20±0.44 t--0.456 -0.342 0.327 P-0.650 0.733 0.745

2.3 兩組治療前后心率水平對比 治療前兩組心率對比無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療1周后、2周后兩組心率均低于同組治療前，且治療2周后低于治療1周后（P＜0.05）；銀杏葉片組治療前、治療1周后以及治療2周后的心率水平相較于安慰劑組差異均不明顯（P＞0.05），見表3。

表3 兩組治療前后心率水平對比(±s,次/min)

表3 兩組治療前后心率水平對比(±s,次/min)

注：與治療前比較，aP＜0.05；與治療1周后比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療1周后 治療2周后銀杏葉片組 46 109.42±12.26 103.23±11.03a 92.27±10.45ab安慰劑組 46 109.67±12.31 104.41±11.06a 92.35±10.62ab t--0.099 -0.518 -0.0368 P-0.922 0.606 0.971

2.4 兩組尖端扭轉(zhuǎn)型室速以及猝死發(fā)生率對比 在尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生率方面對比，銀杏葉片組低于安慰劑組（0.00%VS8.70%）（P＜0.05）；而兩組猝死發(fā)生率對比差異不明顯（0.00%VS0.00%）（P＞0.05），見表4。

表4 兩組尖端扭轉(zhuǎn)型室速以及猝死發(fā)生率對比[n(%)]

3 討論

有研究表明，長期服用抗精神病藥治療的精神分裂癥患者猝死風險是普通人群的3倍左右，其可能和抗精神病藥容易導致心電圖QTc間期延長繼發(fā)的心源性猝死有關(guān)[8-10]。QTc間期延長作為有效反映藥物心臟毒性的指標，已受到國內(nèi)外廣大醫(yī)務(wù)工作者的重視。目前醫(yī)學界普遍認為，抗精神病引發(fā)的QTc間期延長具有極其復雜的機制，可能是因為抗精神病藥物具有顯著的抗膽堿能作用，從而導致患者心率加快以及心室舒張時限縮短，繼而導致心肌出現(xiàn)缺血，心肌復極過程發(fā)生異常，最終引起QTc間期的延長[11-13]。因此，心肌缺血是目前普遍認可的QTc間期延長的重要原因?？咕癫∷帉е碌腝Tc間期延長治療早期往往相對安全，然而隨著患者年齡的增長以及用藥時間的增加，其身體狀況會在潛移默化之中出現(xiàn)改變，繼而導致潛在風險增加[14-16]。由此可見，抗精神病藥所致QTc間期延長會對患者的治療結(jié)局以及預后轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生不利影響，及時有效地處理顯得尤為重要，亦是廣大醫(yī)務(wù)工作者以及患者共同關(guān)注的熱點。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，銀杏葉片組治療1周后、2周后的QTc間期均短于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義；而兩組治療前、治療1周后以及治療2周后的血清K+水平和心率對比均不明顯，差異無統(tǒng)計學意義。這提示了銀杏葉片治療抗精神病藥所致QTc間期延長的臨床效果顯著，可顯著降低QTc間期?？紤]原因為，銀杏葉片的主要成分是黃酮，其主要藥理作用包括抑制自由基的生成以及細胞膜脂質(zhì)過氧化，繼而保護血管內(nèi)皮，可有效逆轉(zhuǎn)不正常血液流變學，降低血液黏度，改善微循環(huán)障礙，最終達到改善臨床癥狀的目的。另有研究報道顯示[17-18]，抗精神病藥物所致QTc間期延長可能是由于心臟負荷顯著增多，從而導致心肌耗氧量的增加，從而使得血液黏滯度增加以及心臟植物神經(jīng)平衡失衡所致。而銀杏葉片可有效擴張管狀血管，促進心血管循環(huán)功能的改善，繼而發(fā)揮保護心臟作用。此外，在尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生率方面對比，銀杏葉片組低于安慰劑組。這反映了銀杏葉片治療抗精神病藥所致QTc間期延長患者，可顯著減少尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生，達到改善患者預后的目的。究其原因，銀杏葉提取物可有效擴張心腦血管，抑制血小板的聚集，降低血漿黏度，促進體內(nèi)過多自由基的清除，從而達到良好的防治心腦血管疾病的作用，有助于人體健康。與此同時，銀杏葉片中活性物質(zhì)可通過和血小板活化因子（PAF）競爭受體，繼而產(chǎn)生對抗作用，繼而抑制血小板黏附以及聚集，從而降低血漿黏度和全血黏度，對血栓形成以及心肌梗死等均有不同程度的防治作用[19-20]。然而，本文仍存在一定的有待完善之處，如研究樣本量較少，觀察時間較短，且未對血液流變學、心肌耗氧指數(shù)等指標進行分析，從而可能導致研究結(jié)果出現(xiàn)一定偏頗，亦為臨床藥物的合理應(yīng)用帶來問題。因此，在今后的相關(guān)研究中應(yīng)增加樣本量，延長觀察時間，增加相關(guān)觀察指標，繼而為臨床研究提供更為全面、可靠的依據(jù)。

綜上所述，銀杏葉片應(yīng)用于抗精神病藥所致QTc間期延長患者的治療中效果明顯，可在一定程度上降低QTc間期，減少尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生。