HIV感染者疲勞發(fā)病率的Meta分析

郁 艷，翁文佳，王新宇，黃曉婕，張 明，高艷青

隨著聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法（combination antiretroviral therapy, cART）出現(xiàn)，AIDS逐漸成為一種慢性病，與之相關(guān)的抑郁、焦慮、疲勞、認(rèn)知障礙等也越來(lái)越受到關(guān)注。其中HIV相關(guān)疲勞發(fā)作頻繁，可長(zhǎng)期存在，無(wú)法通過(guò)簡(jiǎn)單的休息來(lái)緩解，會(huì)導(dǎo)致患者失業(yè)、社會(huì)孤立、自我護(hù)理活動(dòng)減少等，給患者帶來(lái)了極大的痛苦[1]。它也是HIV感染者低存活率的前兆，限制患者生活自理能力，甚至有可能致殘[1-3]。

目前HIV感染者疲勞發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果相差較大[4]，且癌癥、腦卒中、帕金森病、炎癥性腸病等其他慢性疾病的疲勞重要性逐步得到認(rèn)識(shí)和研究。因此本研究匯總分析了相關(guān)研究，其中絕大多數(shù)都是在門(mén)診招募接受治療的HIV感染者，排除了住院患者和患有冠狀動(dòng)脈缺血、心力衰竭、癌癥等嚴(yán)重合并癥的參與者，旨在全面了解HIV相關(guān)疲勞的患病情況，引起醫(yī)務(wù)人員的重視，從生理、心理、社會(huì)等方面幫助HIV感染者減輕疲勞。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 檢索Pubmed、Embase、Cochrane library和PsycINFO數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)表的所有關(guān)于HIV感染者疲勞發(fā)病率的文獻(xiàn)。檢索詞包括：“HIV”“HIV infections” “AIDS”和“fatigue”，檢索時(shí)間截至2021年7月。以PubMed為例，其具體檢索策略見(jiàn)圖1。此外，結(jié)合手工檢索，以納入更多文章。本研究已在PROSPERO（CRD42021242631）上完成注冊(cè)。

圖1 PubMed 檢索策略Table 1 Search strategy in PubMed

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①參與者有HIV感染，年齡＞18歲；②提供疲勞發(fā)病率或可以計(jì)算的數(shù)據(jù)；③有標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估疲勞嚴(yán)重程度的測(cè)量工具；④樣本量≥100的觀察性研究，如病例對(duì)照研究、橫斷面研究或隊(duì)列研究。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②數(shù)據(jù)不全、不可靠；③綜述，評(píng)論，專(zhuān)家意見(jiàn)，會(huì)議摘要等；④參與者患有以疲勞為特征的共病，如腎病、癌癥或多發(fā)性硬化癥，以及孕婦等。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名調(diào)查人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，如有問(wèn)題雙方協(xié)商或咨詢其他人員。從納入的研究中摘錄以下信息：論文的第一作者、發(fā)表時(shí)間、調(diào)查國(guó)家、研究對(duì)象特征、樣本數(shù)、疲勞發(fā)病率和男女人數(shù)等。參照紐卡斯?fàn)?渥太華量表對(duì)病例對(duì)照以及隊(duì)列研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。參照美國(guó)衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機(jī)構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality, AHRQ）評(píng)分對(duì)橫斷面研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共11條項(xiàng)目，總分0～11分，0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為中質(zhì)量文獻(xiàn)，8～11分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用Stata 16.0軟件進(jìn)行Meta分析。因?yàn)榧{入文獻(xiàn)的部分發(fā)病率不在0.3～0.7范圍之內(nèi)，故采用雙反正弦法對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，再根據(jù)公式P=[sin(tpda/2)]2進(jìn)行還原。用I2和Q檢驗(yàn)評(píng)估各研究之間的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。若P＜0.10且I2＞50%，則認(rèn)為研究之間的異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型。采用敏感性分析和亞組分析探索異質(zhì)性來(lái)源。通過(guò)Begg檢驗(yàn)和 Egger檢驗(yàn)分析發(fā)表偏倚，當(dāng)P＞0.05時(shí)，提示無(wú)發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 文獻(xiàn)基本情況采用系統(tǒng)綜述和Meta分析優(yōu)先報(bào)告的條目（preferred reporting items for systematic reviews and Meta-Analyses,PRISMA）原則和流程進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)6005篇，最終根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)納入23篇[6-28]。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖2。研究共包括8213個(gè)樣本量，其中疲勞人數(shù)為4758人。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 2 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的作者、發(fā)表年份、國(guó)家、研究納入的患者年齡、樣本量、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分等基本信息見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Table 1 Basic information of the included literature

續(xù)表1

2.3 合并效應(yīng)量 因?yàn)楦餮芯恐g存在異質(zhì)性（I2=98.27%，P＜0.001），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果顯示，HIV感染者疲勞合并發(fā)病率為62%（95% CI：53%～70%）。見(jiàn)圖3。

圖3 HIV感染者疲勞發(fā)病率森林圖Figure 3 Forest plot of fatigue incidence in people who living with HIV

2.4 亞組分析 按照年齡、性別等類(lèi)別進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示年齡較小、接受cART較少、睡眠障礙和抑郁患者占比高的研究中HIV感染者的疲勞發(fā)病率明顯更高（P均＜0.05）。而疲勞發(fā)病率高低與HIV感染者性別、基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、樣本量、確診HIV感染時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)，見(jiàn)表2。

表2 HIV感染者疲勞發(fā)病率亞組分析情況Table 2 Subgroup analysis of fatigue incidence in people who living with HIV

續(xù)表2

2.5 敏感性分析 用逐一剔除單個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，數(shù)據(jù)的穩(wěn)健性較好，去掉任何1個(gè)數(shù)據(jù)，HIV感染者疲勞發(fā)病率與剔除前總發(fā)病率未發(fā)生明顯改變，見(jiàn)圖4。

圖4 HIV感染者疲勞發(fā)病率敏感性分析Figure 4 Sensitivity analysis of fatigue incidence in people who living with HIV

2.6 發(fā)表偏倚分析 行Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Begg檢驗(yàn)（Z=0.320，P=1.249），Egger檢驗(yàn)（Z=0.730，P=0.466），且漏斗圖無(wú)明顯不對(duì)稱(chēng)，因此研究不存在發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖5。

圖5 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚漏斗圖Figure 5 Funnel plot of publication bias in the included literature

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，HIV感染者疲勞發(fā)病率為62%（95% CI：53%～70%），考慮到一般人群疲勞發(fā)病率在20%～25%之間[29]，HIV感染者報(bào)告的較高疲勞發(fā)病率表明，疲勞是一種重要的共病，需要醫(yī)療保健提供者給予足夠的關(guān)注。鑒于這些患者的高發(fā)病率以及疲勞對(duì)生活質(zhì)量的負(fù)面影響，有必要采取預(yù)防措施，對(duì)患者進(jìn)行教育、干預(yù)和進(jìn)一步的臨床評(píng)估。

在一些研究中，沒(méi)有觀察到年齡和疲勞之間的聯(lián)系[3，25，30]。需要注意的是，在本研究中，亞組分析結(jié)果顯示年長(zhǎng)的參與者比年輕的參與者疲勞發(fā)病率更低，這與Sabranski等[27]的研究結(jié)果一致。這可能是因?yàn)槟觊L(zhǎng)的HIV感染者對(duì)身體健康功能下降有著更好的耐受性，他們也有更多的時(shí)間和經(jīng)驗(yàn)來(lái)調(diào)整適應(yīng)治療，以及焦慮、抑郁隨著年齡增長(zhǎng)減少所致[31-32]。

在cART應(yīng)用廣的人群中，HIV感染者疲勞發(fā)病率明顯降低，這與cART可以抑制病毒復(fù)制，促進(jìn)免疫重建，改善HIV感染者預(yù)后和提高生活質(zhì)量相關(guān)，因此有必要對(duì)cART進(jìn)行大力推廣應(yīng)用。此外，本研究發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與疲勞無(wú)關(guān)，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[7，20-21]。這可能是因?yàn)楸狙芯考{入的文獻(xiàn)中，大多數(shù)參與者都應(yīng)用了cART且CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)＞200 cell/mm3，他們使用的抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物可以控制病毒復(fù)制和慢性炎癥，使相關(guān)的機(jī)會(huì)性感染和疾病不易發(fā)生，因而減輕了HIV相關(guān)的疲勞風(fēng)險(xiǎn)[33]。

有抑郁共病的HIV感染者疲勞發(fā)病率更高，這與之前的研究一致[14-16]。抑郁與疲勞有很強(qiáng)的相關(guān)性，抑郁也是未來(lái)疲勞狀態(tài)的預(yù)測(cè)因素。疲勞和抑郁具有潛在的共同的中樞神經(jīng)系統(tǒng)通路，它們不可避免地互為因果[10，34-35]。同樣地，睡眠障礙也與疲勞相關(guān)，睡眠障礙是疲勞1年隨訪時(shí)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[36]。這就意味著治療HIV相關(guān)疲勞需要結(jié)合患者的心理和睡眠狀況進(jìn)行綜合治療。在對(duì)HIV感染者的日常護(hù)理中，要及早發(fā)現(xiàn)疲勞及其潛在的原因，可以對(duì)患者進(jìn)行教育，控制危險(xiǎn)因素，并在出現(xiàn)或傾向于這些情況時(shí)進(jìn)行治療。

在評(píng)估HIV感染者的疲勞嚴(yán)重程度時(shí)，納入研究使用的量表都是經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的標(biāo)準(zhǔn)量表，具有良好的內(nèi)部一致性和測(cè)試信度，量表評(píng)分越高，表示患者的疲勞越嚴(yán)重。在所有量表中，F(xiàn)SS量表和HRFS量表是最值得關(guān)注和推廣的。FSS量表因?yàn)闂l目少和敏感度高，是評(píng)估疲勞最常用和最廣為人知的量表，除了AIDS，也廣泛應(yīng)用于癌癥、帕金森病、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等其他疾病中。HRFS量表則是由56個(gè)條目組成的，專(zhuān)門(mén)針對(duì)HIV相關(guān)疲勞開(kāi)發(fā)的量表，對(duì)HIV感染者疲勞的嚴(yán)重程度、相關(guān)因素和不良后果進(jìn)行了詳盡而全面的評(píng)估。研究發(fā)現(xiàn)，翻譯后的HRFS量表中文版也具有較好的效度和信度，適合在中國(guó)HIV感染者中使用[37]。

本研究存在一些不足，因?yàn)樵紨?shù)據(jù)的局限性，本研究無(wú)法確定病毒載量、疾病分期、教育水平和工作情況等因素對(duì)HIV感染者疲勞發(fā)病率的影響。此外，由于納入研究使用的疲勞評(píng)估量表沒(méi)有統(tǒng)一，故無(wú)法對(duì)HIV感染者的疲勞嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)和相關(guān)因素分析，希望在未來(lái)能進(jìn)行更深入的研究。

綜上所述，HIV感染者疲勞發(fā)病率為62%，這與年齡較小、接受cART較少、睡眠障礙和抑郁密切相關(guān)。醫(yī)療工作者應(yīng)警惕疲勞的發(fā)生，建立全程管理體系，從生理、心理、社會(huì)等方面給予HIV感染者幫助，以提升患者生活質(zhì)量。