1739例艾滋病合并真菌感染患者使用國產(chǎn)兩性霉素B發(fā)生藥品不良反應(yīng)的情況分析

言彩鋒，鄧國昌，謝志滿

真菌感染是AIDS常見的機(jī)會性感染，臨床針對該疾病治療常用的藥物是兩性霉素B（amphotericin B, AmB）、AmB脂質(zhì)體、伏立康唑、卡泊芬凈等。除國產(chǎn)AmB外，其他藥物均較昂貴，而AIDS患者一般經(jīng)濟(jì)狀況不佳，因此治療AIDS合并真菌感染時(shí)，國產(chǎn)AmB有較高的臨床價(jià)值[1]。AmB在治療過程中引發(fā)多種藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR），影響其在臨床的使用。我院對1739例AIDS合并真菌感染者使用國產(chǎn)AmB抗真菌治療過程中，121例發(fā)生ADR，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取南寧市第四人民醫(yī)院2017年10月1日—2021年6月30日期間收治的1739例AIDS合并真菌感染者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①HIV抗體陽性；②合并馬爾尼菲藍(lán)狀菌或新型隱球菌或侵襲性真菌感染；③同意使用國產(chǎn)AmB。排除標(biāo)準(zhǔn)：不同意使用國產(chǎn)AmB或有使用國產(chǎn)AmB禁忌癥者。本研究獲得了患者及其家屬的書面知情同意及南寧市第四人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 藥品及使用 注射用國產(chǎn)AmB凍干粉劑（華北制藥股份有限公司生產(chǎn)，每支25 mg，批號：FDLD160701、FFLD170202、FDLD181201、FELD000601等）。使用方法：第1d給予該藥5 mg靜脈滴注，之后每天加5 mg，加入5%葡萄糖注射液500 ml中避光靜脈滴注，維持6～8 h；輸注前給予地塞米松5 mg靜脈推注，防止過敏、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等全身反應(yīng)。用藥劑量：馬尼菲藍(lán)狀菌病、深部真菌感染用0.5 mg/kg/d，用藥時(shí)間7～10 d，若癥狀有明顯好轉(zhuǎn)，之后改用伊曲康唑治療；新型隱球菌性腦炎0.7 mg/kg/d，一般用藥2周，特殊延長4～6周或更長（根據(jù)臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)后改用氟康唑治療），治療無效或效果欠佳或不能耐受其ADR則改用其他方案用藥。輸注AmB時(shí)囑患者多飲水，在心功能允許的情況下輸液量＞2000 ml/d，予小劑量碳酸氫鈉口服以增強(qiáng)本品的排泄。

1.3 醫(yī)院層面措施 鼓勵(lì)臨床醫(yī)生積極上報(bào)ADR，AIDS診斷均符合2021年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組和中國疾病預(yù)防控制中心制訂的《艾滋病診療指南（第四版）》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 ADR嚴(yán)重程度判定[3]ADR嚴(yán)重程度分為嚴(yán)重ADR、新的ADR、一般ADR。嚴(yán)重ADR是指因使用藥品引起以下?lián)p害情形之一的反應(yīng)：①導(dǎo)致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導(dǎo)致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導(dǎo)致住院或者住院時(shí)間延長；⑥導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。新的ADR指藥品說明書中未載明的不良反應(yīng)。一般ADR指除了嚴(yán)重的和新的ADR外所有的ADR。

1.5 ADR結(jié)局評判[4]分為痊愈、好轉(zhuǎn)、未好轉(zhuǎn)、不詳。評判標(biāo)準(zhǔn)如下，痊愈：ADR徹底消失；好轉(zhuǎn)：ADR明顯改善；未好轉(zhuǎn)：ADR未改善；不詳：產(chǎn)生ADR后未復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查,或患者自動出院。干預(yù)有效率=（痊愈+好轉(zhuǎn)）/121。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 用SPSS 20.0軟件分析數(shù)據(jù)，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)描述，計(jì)數(shù)資料組間差異采用四格表卡方檢驗(yàn)；等級資料比較用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 2017年10月—2021年6月，我院共有1739例AIDS患者使用國產(chǎn)AmB治療真菌感染，其中男性1366例（78.55%），女性373例（21.45%），年齡12～78歲。病種為:馬爾尼菲藍(lán)狀菌病729例（41.92%）， 新型隱球菌性腦炎或肺炎277例（15.93%），侵襲性真菌感染733例（42.15%）。使用國產(chǎn)AmB治療AIDS合并真菌感染過程中121例患者發(fā)生ADR，發(fā)生率為6.96%。這些患者使用AmB原因是合并馬尼菲藍(lán)狀菌病61例、新型隱球菌性腦炎16例、真菌性肺炎17例、其他侵襲性真菌感染27例，患者除上述真菌感染外還合并2～8種其他機(jī)會性感染。121例患者中，男108例（89.26%），女13例（10.74%），年齡為20～78歲，中位年齡為44.0歲，體質(zhì)量為29～83 kg，中位數(shù)為50 kg；CD4+T淋巴細(xì)胞1 ～ 282 個(gè) /μl ，中位數(shù) 15 個(gè) /μl。

2.2 ADR類型及干預(yù) ADR類型有腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常、白細(xì)胞減少、惡心、嘔吐、藥物熱、皮疹、貧血、乏力、眩暈、血小板減少、骨髓抑制等。ADR中，腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常分別占30.00%、24.38%、12.50%。干預(yù)措施一般為對癥支持治療，根據(jù)ADR嚴(yán)重程度，采取繼續(xù)使用AmB、減量或停用AmB，必要時(shí)更換為伊曲康唑等唑類抗真菌藥物治療。見表1。

表1 患者發(fā)生ADR類型及干預(yù)措施Table 1 Types of ADR in patients and intervention measures

2.3 發(fā)生ADR后予積極干預(yù)后的結(jié)果 ADR經(jīng)過干預(yù)后，患者痊愈29例（23.97%）,好轉(zhuǎn)75例（61.98%），未好轉(zhuǎn)5例（4.13%），不詳12例（9.92%），干預(yù)有效共計(jì)104例，干預(yù)有效率為85.95%（104/121）。

2.4 發(fā)生嚴(yán)重ADR的情況 121例ADR中，發(fā)生嚴(yán)重ADR者35例，ADR類型為藥物熱、血小板減少、腎功能異常、貧血、骨髓抑制、肝功能異常、低血鉀。后果主要是導(dǎo)致住院時(shí)間延長，無死亡病例。見表2。

表2 患者發(fā)生嚴(yán)重ADR情況Table 2 The occurrence of severe ADR

2.5 不同性別發(fā)生ADR情況 1739例患者使用國產(chǎn)AmB治療AIDS合并真菌感染，121例發(fā)生ADR，發(fā)生率為6.96%，嚴(yán)重ADR 35例，發(fā)生率為2.01%。1366例男者中，發(fā)生ADR 108例，其中嚴(yán)重ADR 32例，一般ADR 76例；男性ADR發(fā)生率為7.91%，嚴(yán)重ADR發(fā)生率為2.34%。373例女性患者中，13例發(fā)生ADR，其中嚴(yán)重ADR 3例，一般ADR 10例；女性ADR發(fā)生率為3.49%，嚴(yán)重ADR發(fā)生率0.84%。統(tǒng)計(jì)分析顯示，男性ADR發(fā)生率高于女性（Z=2.984，P=0.003），見表3；但男女嚴(yán)重ADR發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.516，P=0.061）

表3 男女患者發(fā)生ADR情況（例）Table 3 The occurrence of ADR in male and female patients (cases)

3 討 論

AIDS患者免疫功能存在比較嚴(yán)重的破壞，容易造成各種機(jī)會性感染，真菌感染是AIDS患者嚴(yán)重并發(fā)癥之一。廣西地處亞熱帶地區(qū)，AIDS患者常見的真菌感染為馬尼非藍(lán)狀菌、新型隱球菌、念珠菌等。AmB為多烯類抗真菌藥物，不經(jīng)過細(xì)胞色素P450同工酶代謝[5]，通過與真菌細(xì)胞膜上的麥角固醇結(jié)合，形成貫通細(xì)胞膜的離子通道，使得胞內(nèi)鉀離子等外流，將真菌正常代謝破壞，從而引起真菌死亡。其抗真菌活性強(qiáng)且抗菌譜廣泛，在AIDS合并真菌感染的治療過程中獲得較好療效。馬尼菲藍(lán)狀菌病、新型隱球菌性腦膜炎都是首選抗真菌藥物治療，該藥物與哺乳類細(xì)胞膜固醇結(jié)合，這可能是其對動物和人類具有毒性的原因[6]。臨床使用中存在多種不良反應(yīng)，而使其應(yīng)用受到限制。

本研究結(jié)果顯示，使用國產(chǎn)AmB男性ADR發(fā)生率為7.91%，女性ADR發(fā)生率為3.49%，男性發(fā)生率高于女性，對此原因不是很明確，可能女性AmB輕度的不良反應(yīng)耐受性更強(qiáng)。嚴(yán)重不良反應(yīng)35例，男性嚴(yán)重ADR發(fā)生率為2.34%，女性嚴(yán)重ADR發(fā)生率為0.84%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。121例患者ADR類型報(bào)告中，腎功能異常、低鉀血癥、肝功能異常約占66.88%。肝損傷可能與AmB和細(xì)胞膜親和力高、肝組織中濃度高有關(guān)[7]，腎功能損害其機(jī)制可能是長期應(yīng)用AmB引起腎血管收縮，導(dǎo)致腎缺血性損傷、遠(yuǎn)端小管膜內(nèi)孔隙形成，使腎血流量減少[8]，低血鉀大多因?yàn)槟I小管酸中毒，而腎小管酸中毒使K+排泄增多引起低血鉀，提示臨床上要加強(qiáng)檢測肝腎功能及電解質(zhì)的檢測，及時(shí)處理，盡可能避免嚴(yán)重ADR的產(chǎn)生；其余ADR為惡心、嘔吐、眩暈、貧血、血小板減少、骨髓抑制、藥物熱、皮疹、白細(xì)胞減少等，共為160例次，比上報(bào)病例的例數(shù)多。主要因?yàn)橛行┗颊咴谥委熯^程中同時(shí)或先后出現(xiàn)2種或2種以上ADR類型。

本研究使用AmB后ADR發(fā)生率比文獻(xiàn)報(bào)道的30%～70%明顯偏低[9-13]，可能與如下因素有關(guān)：①本研究中，使用AmB患者中AIDS合并馬尼菲藍(lán)狀菌病占了大部分，且多為重癥病例，馬尼菲藍(lán)狀菌病會導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝、腎、電解質(zhì)、血常規(guī)異常，用藥后如發(fā)生輕度的ADR臨床醫(yī)生不容易判斷是否是AmB引起；②本研究患者多是AIDS晚期患者，機(jī)會性感染合并癥較多，入院時(shí)病情較重，有多種不適，可能掩蓋了部分輕度的ADR；③合并癥多導(dǎo)致用藥也多，臨床醫(yī)生分不清是那種藥物的ADR；有研究表明ADR與AmB劑量有關(guān)[14]，本研究中因病種的原因使用AmB的劑量偏?。?.5～0.7 mg/kg），用AmB時(shí)間短，發(fā)生ADR也偏少；④臨床醫(yī)生工作較忙，可能有漏報(bào)的情況；⑤自身免疫力低下的人群，ADR可能會不明顯，有文獻(xiàn)報(bào)道AIDS患者使用AmB引起的炎癥反應(yīng)不明顯[15]；⑥不同廠家生產(chǎn)的AmB的毒性也有差異。本研究使用AmB后ADR發(fā)生率遠(yuǎn)比楊林萍等[16]報(bào)道的高（2%）。

本研究發(fā)生嚴(yán)重ADR類型是藥物熱、血小板減少、腎功能異常、貧血、骨髓抑制、肝功能異常、低血鉀，發(fā)生的時(shí)間在用藥后的2～22 d，大部分發(fā)生用藥后10 d以內(nèi)，導(dǎo)致不良結(jié)果主要是住院時(shí)間延長，無死亡病例。其中1例用AmB 3 d就出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，提示臨床常規(guī)使用AmB通常每周至少2次血常規(guī)、血生化，1～2周檢測肝功能1次，發(fā)現(xiàn)ADR在積極干預(yù)同時(shí)還需要增加監(jiān)測頻次，本研究干預(yù)有效率高達(dá)85.95%，提示積極干預(yù)可明顯減少嚴(yán)重ADR的發(fā)生。國產(chǎn)AmB發(fā)生ADR的類型多，但發(fā)生機(jī)制仍不十分明確，例如在危重癥患者中，肝功能異常是否是由抗真菌藥物引起的，還是由于這些原發(fā)病引起的，并不是很清楚，值得我們進(jìn)一步研究?？傊?，使用國產(chǎn)AmB發(fā)生的ADR一般是可以預(yù)見和預(yù)防的，只要在用藥過程中，注意監(jiān)測，醫(yī)護(hù)人員要掌握AmB治療AIDS合并真菌感染產(chǎn)生ADR應(yīng)急處理方法，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，盡早干預(yù),國產(chǎn)AmB在AIDS合并真菌感染患者中仍具有良好的安全性及使用價(jià)值。