成纖維細胞活化蛋白抑制劑在腫瘤診療中的研究進展

葉雨萌， 周學(xué)素， 田啟威，， 薛峰峰， 楊仕平，*

成纖維細胞活化蛋白抑制劑在腫瘤診療中的研究進展

葉雨萌1， 周學(xué)素1， 田啟威1，2， 薛峰峰2， 楊仕平1，*

（1.上海師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234； 2.上海健康醫(yī)學(xué)院 上海市分子影像學(xué)重點實驗室，上海 201318）

成纖維細胞活化蛋白（FAP）在90%以上的上皮性癌間質(zhì)中高表達，可以作為腫瘤成像和治療的靶點.而一些已開發(fā)的成纖維細胞活化蛋白抑制劑（FAPI），由于對腫瘤的高親和力和高腫瘤積聚，對腫瘤的診斷和治療具有重大意義.文章綜述了近年來FAPI在腫瘤診療方面的研究進展，重點闡述了新型FAPI在核醫(yī)學(xué)上的診療應(yīng)用，并且從構(gòu)效關(guān)系上討論了FAPI的靶向彈頭結(jié)構(gòu)，增強FAPI選擇性及延長腫瘤保留時間的策略，進一步推動了FAPI向臨床診療試劑轉(zhuǎn)化.

成纖維細胞活化蛋白抑制劑（FAPI）； 核醫(yī)學(xué)影像； 放射性治療； 構(gòu)效關(guān)系

0 引 言

癌相關(guān)成纖維細胞（CAFs）是一種異質(zhì)性的成纖維細胞樣細胞群，在腫瘤生長、遷移、轉(zhuǎn)移、重構(gòu)細胞外基質(zhì)、治療抵抗和免疫抑制中發(fā)揮關(guān)鍵作用，同時也是腫瘤微環(huán)境結(jié)構(gòu)中最豐富的一類細胞［1-2］.與癌細胞相比，CAFs的基因更穩(wěn)定，更不易發(fā)生治療耐藥性［3-4］，是癌癥診斷和治療的理想靶細胞.成纖維細胞活化蛋白（FAP）是一種II型膜結(jié)合的絲氨酸蛋白酶［5］，在CAFs中過表達，而在健康成人組織中很少表達［6］.有數(shù)據(jù)統(tǒng)計，F(xiàn)AP在90%以上的上皮性癌的間質(zhì)中過表達［4］.而且，在直腸癌、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤中，F(xiàn)AP的高表達與腫瘤局部浸潤增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險增加和患者生存期下降有關(guān)［7］.從FAP與腫瘤組織的相關(guān)性、調(diào)節(jié)腫瘤行為的有效性可見，F(xiàn)AP是一個腫瘤靶向診療的理想靶點.因此，根據(jù)FAP在CAFs中的高表達及自身的蛋白酶特性，研究者們已經(jīng)開發(fā)了一系列成纖維細胞活化蛋白抑制劑（FAPI）.FAPI能夠選擇性地富集在腫瘤組織中，是一種有效的腫瘤靶向試劑，并且結(jié)合各種放射性同位素，展現(xiàn)出應(yīng)用于癌癥診療的巨大潛能.

本文作者總結(jié)了近幾年FAPI在腫瘤診療中的研究進展，重點介紹了新型FAPI在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域腫瘤成像和治療的應(yīng)用，并從構(gòu)效關(guān)系上討論了增強FAPI選擇性與延長保留時間的策略.

1 FAPI的類型

如圖1所示，根據(jù)FAPI靶向彈頭的偽肽結(jié)構(gòu)，F(xiàn)API主要可分為下面幾種類型：硼酸吡咯類、氯甲基酮類［8］和氰吡咯類.FAPI靶向彈頭起抑制作用的機理是：FAPI中可分裂的肽鍵被不可分裂的親電基團取代，引起FAP催化三聯(lián)體中的絲氨酸羥基進行親核攻擊［9］.硼酸吡咯類抑制劑由于對與FAP相關(guān)的多種脯氨酸肽酶有親和力，對FAP的特異性受到了限制，并且還存在化學(xué)穩(wěn)定性較低的缺點［10-11］.而氰吡咯類抑制劑因為具有低納摩爾FAP親和性和高選擇性等優(yōu)異性質(zhì)，已成為FAPI的主流構(gòu)型.2014年，一種最有效的FAPI（簡稱：UAMC 1110）被開發(fā)出來，如圖1（d）所示，它是一種典型的氰吡咯類抑制劑.目前，氰吡咯類抑制劑中具有代表性的是FAPI-02和FAPI-04，它們在臨床實驗中展現(xiàn)出高靶向性及高應(yīng)用價值.另外，已有臨床研究證明，相較于傳統(tǒng)示蹤劑氟代脫氧葡萄糖（FDG），F(xiàn)API-04在對各類腫瘤患者原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶的診斷上效果更優(yōu)，尤其在肝轉(zhuǎn)移瘤、腹膜癌、腦腫瘤的診斷上［12］.FAPI-02和FAPI-04結(jié)構(gòu)相似，兩者的唯一區(qū)別在于FAPI-04的氰吡咯基團經(jīng)二氟修飾，這增強了FAPI-04的疏水性，提高了抑制效力、配體效率和成纖維細胞活化蛋白與脯氨酰寡肽酶的比值（FAP/PREP）水平，提高了對FAP的選擇性［13］.

圖1?。╝），（b），（c）乙酰基-甘氨酸-脯氨酸（Ac-Gly-Pro）結(jié)構(gòu)衍生的3種不同彈頭FAPI［14］和（d）FAPI的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)UAMC 1110

2 增強FAPI選擇性與延長保留時間的策略

許多已設(shè)計出來的FAPI對底物并非最佳特異性，易從體循環(huán)中被快速清除，在腫瘤中停留時間短，這限制了FAPI靶向診斷的精準性，而且不利于其在生物體內(nèi)的長期跟蹤.同時，較長的藥物循環(huán)時間和腫瘤滯留時間是FAPI應(yīng)用于放射性治療的先決條件，所以這還阻礙了FAPI在腫瘤放療上的應(yīng)用.因此，增強FAPI對腫瘤的選擇性與延長在腫瘤的保留時間就顯得尤為重要.在此，總結(jié)了近年來幾種常用的增強FAPI選擇性與延長保留時間的策略.

2.1　構(gòu)建二聚體衍生物

構(gòu)建二聚體衍生物實質(zhì)是在一個分子上同時連接2個相同的靶向藥效基團，在相同的納摩爾數(shù)上增加了藥效團的數(shù)量，提高了FAPI的選擇性，并且該策略易于在合成中實現(xiàn)，是一種增強FAPI腫瘤積聚和延長保留時間的有效策略.如EUY等［15］合成了2種方酰胺（SA）偶聯(lián)的同型二聚體FAP抑制劑DOTA.（SA.FAPI）2和DOTAGA.（SA.FAPI）2，與傳統(tǒng)的單體衍生物抑制劑相比，明顯改善了腫瘤積聚和保留時間.

2.2　連接強效配位基團

與構(gòu)建二聚體衍生物相似，在抑制劑結(jié)構(gòu)上連接強配位基團也能增加藥效基團的數(shù)量，從而提高FAPI的選擇性.如圖2所示，RUAN等［16］在抑制劑上連接強配位基團異氰酸，合成并用放射性锝標記了該含異氰化物的FAP抑制劑［99mTc］［Tc-（CN-PEG4-FAPI）6］+.該絡(luò)合物具有6個配位位點，在單個分子上攜帶了更多的藥效基團，具有更高的腫瘤攝取及更好的腫瘤靶向性，是一種很有前景的腫瘤顯像劑.

圖2?。?9mTc］［Tc-（CN-PEG4-FAPI）6］+在U87MG腫瘤小鼠中的單光子發(fā)射計算機斷層掃描（SPECT）成像

2.3　合理選擇連接基團

設(shè)計合成一個有效的FAPI，不僅需要考慮分子靶向識別位點的數(shù)量，還需要考慮靶向位點作用的空間位阻.在螯合劑和藥效基團之間選擇更柔性的連接基團可以使藥物更好地滲透到結(jié)合位點，增強FAPI的選擇性.如SLANIA等［11］合成了2種新型FAPI：QCP01和［111In］QCP02，采用了靈活的線性酰胺烷基鏈替代原本支架結(jié)構(gòu)上半剛性的哌嗪基團，結(jié)合時更好地滲透到結(jié)合位點，顯示出腫瘤的高攝取率.

2.4　增加體內(nèi)保留基團

在FAPI上增加體內(nèi)保留基團，增強與生物組織的結(jié)合能力，從而獲得較長的藥物循環(huán)時間和延長FAPI的保留時間.如圖3所示，LIN等［17］設(shè)計了以環(huán)螯合物四西坦（DOTA）為68Ga標記位點的FAP特異性體內(nèi)正電子發(fā)射斷層掃描（PET）示蹤劑［68Ga］Ga-Alb-FAPtp-01，并在其上增加了與內(nèi)源性白蛋白結(jié)合的基團4-對氯苯丁酸，以此延長藥物的循環(huán)時間，增加在腫瘤病變的滯留時間，改善整體藥代動力.并且這種與白蛋白的結(jié)合能力，使得PAPI能夠通過內(nèi)在血管或內(nèi)部流體壓力被穩(wěn)定擴散并運輸?shù)侥[瘤內(nèi).

圖3　［68Ga］Ga-Alb-FAPtp-01的結(jié)構(gòu)及PET成像

3 新型FAPI在腫瘤診療中的應(yīng)用

3.1　FAPI在腫瘤診斷中的應(yīng)用

在腫瘤診斷上，F(xiàn)API通過螯合不同的放射性核素，如68Ga，99mTc和18F等，進行核醫(yī)學(xué)成像.目前基于FAPI的核醫(yī)學(xué)成像主要包括PET影像和SPECT影像.在PET影像上，F(xiàn)API除了在診斷原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶腫瘤上有優(yōu)良的效果，在癌癥的分級上也具有優(yōu)勢，如ROHRICH等［18］用68Ga標記的FAPI-02和FAPI-04對18例膠質(zhì)瘤患者進行PET成像診斷，實現(xiàn)了世界衛(wèi)生組織（WHO）認定的分級為II級和III/IV級的異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變星形細胞瘤的無創(chuàng)區(qū)分.

雖然當(dāng)前68Ga標記的FAPI在成像中得到了廣泛關(guān)注，但由于68Ga的半衰期較短（半衰期（1/2）為68 min），一次只能合成少量的放射性藥物，并且不利于長距離的輸送，這限制了68Ga-FAPI在實際醫(yī)療的應(yīng)用.然而，放射性核素18F可以大量生產(chǎn)，并且它的發(fā)射器普遍可用，可以滿足大量患者的需求.WANG等［19］開發(fā)了一種18F標記的鋁與1，4，7-三氮雜環(huán)壬烷-N，N，N-三乙酸（NOTA）螯合的Al18F-NOTA-FAPI成像探針，可以在人工操作下制備，實現(xiàn)高放射性的批量生產(chǎn).另外，如圖4所示，HU等［20］通過臨床研究證明一種18F標記的新型成纖維細胞活化蛋白抑制劑［18F］FAPI-42在各種癌癥患者中表現(xiàn)出較高的病變檢出率，可以成為68Ga-FAPI-04的替代品.

在SPECT影像方面，由于SPECT具有低成本和廣泛使用的特點，99 mTc標記的FAPI在實際患者的影像診斷中具有較大的應(yīng)用潛能.LINDNER等［21］對一系列FAPI進行了99 mTc標記和臨床研究，發(fā)現(xiàn)FAPI-34是一個優(yōu)良的SPECT顯像劑，可以通過快速腫瘤攝取和身體其他部位的快速清除獲得高的對比度.TRUJILLO-BENITEZ等［22］還首次用99 mTc標記了硼酸吡咯類FAPI，結(jié)果顯示：該示蹤劑在人血清中的放射穩(wěn)定性高，對FAP具有特異性識別，實現(xiàn)在腫瘤的高攝取和在腎臟中的快速清除.

圖4?。?8F］FAPI-42和［68Ga］Ga-FAPI-04的正電子發(fā)射斷層掃描/計算機斷層掃描（PET/CT）圖像.

（a），（d）： 最大密度投影（MIP）圖像；（b），（c），（e），（f）： 肺軸向CT和融合PET/CT；（g），（h），（i），（j）： 縱隔軸向CT和融合PET/CT；（k），（l）： 右肺及胸骨病變病理圖像（紅色箭頭表示原發(fā)性肺癌；白色箭頭表示骨轉(zhuǎn)移；標尺：200 μm）

3.2　FAPI在腫瘤治療中的應(yīng)用

目前，基于FAPI特異性靶向腫瘤的作用，許多對癌癥具有靶向治療效果的藥物被開發(fā)出來.FAPI在腫瘤治療上的應(yīng)用大致可分為兩類：一類是在FAPI上進行放射性核素標記用于放療；另一類是通過化學(xué)合成在FAPI上偶聯(lián)化療藥物進行化療.

在放療上，WATABE等［23］使用半衰期較長的64Cu（1/2為12.7 h）和225Ac（1/2為10 d）標記FAPI，研究α-療法治療腫瘤的效果，結(jié)果表明：放射性銅和錒標記的FAPI-04（64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04）可用于治療高表達FAP的胰腺癌.另一方面，如圖5所示，為了研究短半衰期高能量同位素，如錸（188Re）、砹（21At）和鉍（213Bi）等用于腫瘤放射治療的效果，MA等［24］用與21At 化學(xué)性質(zhì)相近的131I標記了FAPI-04，為后續(xù)21At放療試劑的開發(fā)鋪平道路.治療結(jié)果表明：該種放射藥物在膠質(zhì)瘤近距離放療中具有巨大的潛力.

FAPI化療藥物偶聯(lián)物在靶向化療上有很好的療效，如ROY等［25］將高毒性的微管抑制劑與高親和力FAP小分子配體偶聯(lián)，選擇性地將藥物傳遞給含F(xiàn)AP的實體腫瘤，結(jié)果顯示腫瘤被完全消滅.同時也證明了靶向腫瘤間質(zhì)有顯著促進腫瘤組織根除的潛能.

圖5　131I-FAPI-04的成像和治療效果評價.

（a）131I-FAPI-04在小鼠體內(nèi)SPECT/CT成像；（b）131I-FAPI-04的結(jié)構(gòu)；（c） 治療期間小鼠腫瘤體積變化；（d） 治療期間小鼠生存圖

4 結(jié)論與展望

本文概述了FAPI的類型、增強 FAPI選擇性與延長保留時間的策略，以及新型FAPI在腫瘤診療中的應(yīng)用，突出FAPI在核醫(yī)學(xué)應(yīng)用上的巨大潛力.目前，在PAPI靶向診斷上，SPRECKELMEYER等［26］已首次在合成模塊上實現(xiàn)了68Ga-FAPI-46的全自動合成，為FAPI示蹤劑在臨床環(huán)境的多劑量應(yīng)用奠定基礎(chǔ).在PAPI靶向治療方面，臨床前實驗證明FAP的α療法和β療法是潛在的治療癌癥的方法［27］，但目前仍處于初步階段，未來仍需要著重于開發(fā)與臨床放療相適應(yīng)的FAPI，使抑制劑生物半衰期與核素物理半衰期相匹配，尋求最優(yōu)的治療方案.最后，新型FAPI診療試劑的開發(fā)與臨床研究還不夠豐富，還需要從FAPI的構(gòu)效關(guān)系上著手，以設(shè)計更多、更精準、更有效的FAPI，促進FAPI向臨床診療試劑的轉(zhuǎn)化.

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Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatment

YEYumeng1， ZHOUXuesu1， TIANQiwei1，2， XUEFengfeng2， YANGShiping1*

（1. College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China； 2. Shanghai Key Laboratory of Molecular Imaging， Shanghai University of Medicine and Health Sciences， Shanghai 201318， China）

Fibroblast activation protein（FAP） is highly expressed in more than 90% of epithelial carcinoma stroma and can be used as a target for tumor imaging and therapy. Some developed FAP inhibitors（FAPI） are of great significance in the diagnosis and treatment of tumors due to their high affinity for tumors and high tumor accumulation. Herein，the research progress of FAPI in tumor diagnosis and treatment in recent years was reviewed，with an emphasis on the clinical application of novel FAPI in nuclear medicine. In addition，F(xiàn)API targeting warhead structure and the strategies of enhancing FAPI selectivity and prolonging tumor retention time were discussed from the perspective of structure-activity relationship，which further promoted the transformation of FAPI into clinical diagnosis and treatment reagents.

fibroblast activating protein inhibitors（FAPI）； nuclear medical imaging； radiation therapy； structure-activity relationship

10.3969/J.ISSN.1000-5137.2022.04.007

2022-03-21

國家自然科學(xué)基金重大研究計劃培育項目（91959105）

葉雨萌（1996—）， 女， 碩士研究生， 主要從事有機材料用于癌癥診療方面的研究. E-mail： 983341447@qq.com

楊仕平（1969—）， 男， 教授， 主要從事磁共振成像造影劑及其應(yīng)用方面的研究. E-mail： shipingy@shnu. edu.cn

葉雨萌， 周學(xué)素， 田啟威， 等. 成纖維細胞活化蛋白抑制劑在腫瘤診療中的研究進展 ［J］. 上海師范大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版）， 2022，51（4）：436?442.

YE Y M， ZHOU X S， TIAN Q W， et al. Progress in fibroblast activation protein inhibitors for cancer diagnosis and treatment ［J］. Journal of Shanghai Normal University（Natural Sciences）， 2022，51（4）：436?442.

R 817.9

A

1000-5137（2022）04-0436-07

（責(zé)任編輯：郁慧）