810 nm閾值下微脈沖激光治療糖尿病黃斑水腫的療效：一項(xiàng)Meta分析

胡昕瀅，曹麗，徐學(xué)東

江陰市人民醫(yī)院眼科，江蘇江陰 214400

糖尿病黃斑水腫（diabetic macular edema,DME）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，與視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層細(xì)胞外過(guò)多液體滲漏、積聚有關(guān)，是導(dǎo)致視力下降的主要原因[1-2]。研究表明，激光治療可使DME患者視力喪失的發(fā)生率降低約50%[3]。傳統(tǒng)激光（conventional laser photocoagulation,CLP）是在彌漫性滲漏區(qū)域產(chǎn)生激光熱灼傷，可封閉滲漏點(diǎn)，然而臨床上不少并發(fā)癥隨之而來(lái)。因此，有學(xué)者提出了微脈沖激光光凝術(shù)，即閾值下的新型激光[4]（subthreshold diode laser micropulse photocoagulation,SDMP），其微秒級(jí)的激光脈沖使熱灼傷減至最小，能更好地保護(hù)周邊視野及視網(wǎng)膜敏感度[5-6]。目前常選用的SDMP波長(zhǎng)有577 nm與810 nm兩種，577 nm SDMP療效有限，而810 nm SDMP由于操作難度大，國(guó)內(nèi)對(duì)其臨床應(yīng)用較少，故其治療DME的療效尚不十分明確。本研究選取了2001年12月—2021年12月20年間國(guó)內(nèi)外810 nm SDMP治療DME的6篇相關(guān)文獻(xiàn)為研究對(duì)象，探究其作為DME主要治療途徑的可能性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2001年12月—2021年12月臨床診斷為DME的患者，按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial,RCTs）分為研究組和對(duì)照組，研究組干預(yù)措施：810 nm SDMP；對(duì)照組干預(yù)措施：CLP。觀察結(jié)局指標(biāo)：①最佳矯正視力（best corrected visual acuity，BCVA），以最小分辨角的對(duì)數(shù)（logarithmic minimum angle of resolution,logMAR）表示；②黃斑中心凹厚度（central macular thickness，CMT）的變化，用光學(xué)相干斷層掃描測(cè)量。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合臨床診斷；②研究對(duì)象不受年齡、性別、種族的限制；③隨訪時(shí)間至少3個(gè)月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究眼既往接受過(guò)治療的患者；②沒(méi)有原始數(shù)據(jù)的非比較研究、摘要、信函、社論和專家的意見(jiàn)和評(píng)論；③沒(méi)有明確報(bào)告患者的預(yù)后和參數(shù)，并且無(wú)法從已發(fā)表的結(jié)果中提取或計(jì)算適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)；④僅標(biāo)題與810 nm SDMP相關(guān)，而正文中未提及；⑤重復(fù)發(fā)表或重復(fù)的文章。

1.3 方法

1.3.1 文獻(xiàn)檢索策略通過(guò)系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索來(lái)篩選所有比較810 nm SDMP和CLP治療DME療效的相關(guān)研究。計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane、SionMed、ClinicalTrials.gov、萬(wàn)方和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為2001年12月—2021年12月。篩選所有中英文文獻(xiàn)。中文檢索詞包括“微脈沖激光”“閾值下”“糖尿病性視網(wǎng)膜病變”“糖尿病黃斑水腫”等。英文檢索詞包括“micropulse”“subthreshold”“diabetic macular edema”“DME”等。手動(dòng)搜索所有檢索到的文章的參考列表，以擴(kuò)大搜索范圍。所有文章都使用Endnote X7進(jìn)行管理。

1.3.2 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取由兩名審核員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料，若出現(xiàn)分歧則由第3位審核員參與協(xié)商后確認(rèn)。對(duì)于每個(gè)選定的研究，提取了以下數(shù)據(jù)：第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、樣本量、平均年齡、隨訪時(shí)間、術(shù)前BCVA、術(shù)前CMT及BCVA，CMT在治療前后的變化等。

1.3.3 納入研究質(zhì)量評(píng)估所有選定的研究均為RCTs。兩名獨(dú)立審核員評(píng)估了質(zhì)量，并通過(guò)討論解決了差異。每個(gè)研究的質(zhì)量通過(guò)使用0～5分的Jadad評(píng)分[7]進(jìn)行評(píng)估。得分為3或更高的研究被認(rèn)為是高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

使用Review Manager（5.3；Cochrane Collaboration）軟件進(jìn)行Meta分析。由于所有結(jié)果都是連續(xù)性數(shù)據(jù)，故而采用均值和標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)計(jì)算810 nm SDMP組和CLP組之間的估計(jì)均值差（Mean difference，MD），設(shè)定置信區(qū)間為95%。P＜0.05被認(rèn)為對(duì)整體效果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)計(jì)算I2統(tǒng)計(jì)量[8]并執(zhí)行卡方檢驗(yàn)（評(píng)估P值）來(lái)評(píng)估異質(zhì)性，I2值越大意味著異質(zhì)性的可能性越高，I2值＞50%表示中等到高度的異質(zhì)性。當(dāng)未檢測(cè)到異質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型，提示所有研究之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。如存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，并探討其異質(zhì)性來(lái)源。通過(guò)漏斗圖的對(duì)稱性來(lái)評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最初共檢索了667篇中英文文獻(xiàn)，篩選了相關(guān)文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)排除了661篇文獻(xiàn)，最終納入6篇符合條件的文獻(xiàn)[9-14]。文獻(xiàn)篩選流程，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的特征和質(zhì)量評(píng)估

納入6項(xiàng)研究，共計(jì)420眼，其中214眼經(jīng)810 nm SDMP治療，206眼經(jīng)CLP治療。納入研究分別來(lái)自丹麥、英國(guó)、意大利、巴西、中國(guó)和伊朗[9-14]。810 nmSDMP組和CLP組在年齡、性別、術(shù)前BCVA、術(shù)前CMT等基線資料均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Jadad評(píng)分用于評(píng)估每項(xiàng)研究的質(zhì)量，所有研究均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（3分或更高）。所有納入研究基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本情況和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 BCVA變化4項(xiàng)研究［9，11-12，14］報(bào)道了激光前后患眼BCVA的變化（810 nm SDMP vs CLP），總共237眼，其中120眼接受810 nm SDMP治療，117眼接受CLP治療。納入研究之間不存在組間異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%）。圖2顯示了810 nm SDMP組和CLP組之間BCVA變化的Meta分析結(jié)果，結(jié)果顯示810 nm SDMP組與CLP組比較，BCVA變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.07，95%CI：-0.12～-0.03，P＜0.05），提示810 nm SDMP對(duì)于視力的改善比CLP更加明顯。2.3.2 CMT變化6項(xiàng)研究[9-14]均報(bào)道了激光前后患眼CMT的變化，總共420眼，其中214眼接受810 nm SDMP治療，206眼接受CLP治療。納入研究之間未檢測(cè)出明顯異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%）。對(duì)810 nm SDMP組和CLP組之間CMT變化的Meta分析見(jiàn)圖3所示，圖3表明810 nm SDMP組與CLP組比較，CMT變化的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04），提示810 nm SDMP對(duì)減輕黃斑水腫的療效比CLP更顯著。

圖2 810 nm SDMP組和CLP組患者治療前后BCVA變化比較的Meta分析

圖3 810 nm SDMP組和CLP組患者治療前后CMT變化比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚

對(duì)可能的發(fā)表偏倚繪制漏斗圖，見(jiàn)圖4（a）所示，漏斗圖左下角缺如，考慮納入的研究較少，以及方法學(xué)質(zhì)量不同等原因，提示兩組治療前后BCVA變化的比較存在潛在發(fā)表偏倚；圖4（b）顯示漏斗圖呈現(xiàn)對(duì)稱性，提示兩組治療前后CMT變化的比較無(wú)明顯發(fā)表偏倚。

圖4 納入研究發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

目前臨床應(yīng)用的SDMP有532 nm激光[15]、561 nm激光[16]、577 nm激光[17]及810 nm激光[18]，激光的波長(zhǎng)越長(zhǎng)，穿透深度越深[19]。810 nm SDMP是一種選擇性地作用于視網(wǎng)膜色素上皮層（retinal pigment epithelium，RPE）的新型激光，對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和脈絡(luò)膜的影響最小[20-23]，安全性最高，其可以通過(guò)應(yīng)用僅增加RPE溫度但不超過(guò)蛋白質(zhì)變性閾值所需的最小激光輻照度（每平方米瓦數(shù)）來(lái)保護(hù)視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層[24-26]，這導(dǎo)致RPE細(xì)胞的必要激活，但是熱波只會(huì)在低于蛋白質(zhì)變性閾值的溫度下穿透視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層，故不會(huì)造成額外損傷[27-29]。810 nm SDMP組織穿透能力強(qiáng)，安全性高[30-31]，但是由于其激光斑不可見(jiàn)，臨床醫(yī)生操作難度大，存在著治療不足和治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，故810 nmSDMP治療DME的相關(guān)研究國(guó)內(nèi)較少報(bào)道，因而其臨床療效仍存在爭(zhēng)議[32-34]。

本研究是一項(xiàng)Meta分析，評(píng)價(jià)了810 nmSDMP相較CLP治療DME的療效。本文納入6項(xiàng)RCTs，共420眼（810 nm SDMP組為214眼，CLP組為206眼）。比較兩者治療前后BCVA變化，4項(xiàng)納入研究之間不存在組間異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），Meta分析結(jié)果顯示810 nm SDMP組與CLP組比較，810 nm SDMP對(duì)于視力的改善更加明顯（P＜0.05）。在CMT變化方面比較，6項(xiàng)納入研究之間未檢測(cè)出明顯異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），810 nm SDMP組和CLP組之間CMT變化的Meta分析顯示810 nm SDMP對(duì)減輕黃斑水腫的療效比CLP更顯著（MD=-8.90，95%CI:-17.22～-0.58，P=0.04）。本研究結(jié)果表明，相比CLP，810 nm SDMP在改善BCVA方面具有更好的療效；對(duì)于減輕黃斑水腫，降低CMT，810 nm SDMP治療效果亦優(yōu)于CLP。這項(xiàng)研究提供了重要的發(fā)現(xiàn)，有助于臨床上DME治療方案的選擇。先前Chen等[35]采用Meta分析評(píng)估了SDMP對(duì)比CLP治療DME的療效差異，發(fā)現(xiàn)SDMP在改善BCVA方面的療效優(yōu)于CLP（MD=-0.10，95%CI:-0.19～-0.01，P=0.03），與本研究的結(jié)果一致；然而Chen等亦表明在降低CMT方面，SDMP對(duì)比CLP無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)（MD=-2.49，95%CI:-30.44～25.46，P=0.86），這一方面與本研究結(jié)果不一致，考慮是由于先前研究與本研究之間激光波長(zhǎng)不同及隨訪時(shí)間差異所致。

本研究的局限性：①有兩項(xiàng)研究[10,14]的隨訪時(shí)長(zhǎng)與其余不同，有可能導(dǎo)致差異和相應(yīng)的偏倚。因此，結(jié)果可能會(huì)受到相應(yīng)影響；②在兩組BCVA變化比較的分析中提示存在發(fā)表偏倚，考慮納入的研究較少，以及方法學(xué)質(zhì)量不同；③這項(xiàng)研究?jī)H檢索了英文和中文文獻(xiàn)，英文和中文以外的語(yǔ)言發(fā)表的論文可能沒(méi)有被包括在內(nèi)。

綜上所述，本研究認(rèn)為這項(xiàng)Meta分析的結(jié)果是可信的，與CLP相比，810 nm SDMP在改善BCVA，降低CMT方面具有卓越的功效。因此，810 nm SDMP是治療DME的有效方法，將來(lái)有可能成為DME的一線治療方法。