PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及化療二線治療晚期肺腺癌的臨床對(duì)比分析

連曉敏 馬峰 趙麗霞 孟瑋 趙丹丹 趙峻峰

研究表明，肺癌的死亡率、發(fā)病率在腫瘤性疾病中高居全球第一位和第二位[1]。肺癌中大約80%～90%是非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)，臨床上NSCLC常見(jiàn)的病理分型有腺癌及鱗狀細(xì)胞癌，分別約占40%和30%。大多數(shù)患者在首次確診時(shí)已是局部晚期或發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此預(yù)后較差。隨著檢測(cè)技術(shù)和治療水平的不斷提高，NSCLC的治療經(jīng)歷了從化療到精確靶向治療，并迎來(lái)了免疫治療時(shí)代[2]。與多西他賽相比，納武利尤單抗(CheckMate-078)及帕博利珠單抗(KEYNOTE010)展現(xiàn)出了二線治療NSCLC延長(zhǎng)總生存期(Overall survival，OS)的優(yōu)勢(shì)[3-4]。盡管程序死亡受體1(Programmed cell death 1，PD-1)抑制劑單藥治療對(duì)NSCLC的療效有所改善，但未能滿足公眾對(duì)長(zhǎng)期生存的期望。多藥聯(lián)合治療是未來(lái)的發(fā)展趨勢(shì)。

抗血管生成治療通過(guò)改善免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境(Tumor microenvironment，TME)的免疫抑制狀態(tài)，協(xié)同增強(qiáng)免疫治療[5-7]。在IMpower150的研究中[8]，化療聯(lián)合阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期(Progression-free survival，PFS)及OS，并被指南推薦為Ⅳ期無(wú)驅(qū)動(dòng)基因的非鱗NSCLC的一線方案，為聯(lián)合用藥提供了有效性證據(jù)。此方案用于二線非鱗NSCLC的研究并不普遍，本研究在標(biāo)準(zhǔn)二線治療基礎(chǔ)上，回顧性對(duì)比分析了PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及化療二線治療晚期肺腺癌的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院2017年1月1日—2020年12月31日期間收治的一線治療進(jìn)展后的晚期肺腺癌患者99例，均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)。按不同治療方法分為三組，分別為單純化療組(對(duì)照組，35例)、抗血管生成藥物聯(lián)合化療組(觀察組1，34例)和免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物聯(lián)合化療組(觀察組2，30例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)證實(shí)為肺腺癌；(2)臨床分期為ⅢB～Ⅳ期，且一線治療后病情進(jìn)展；(3)體能狀態(tài)(Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS)評(píng)分≤2分，年齡≥18歲；(4)根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST 1.1)進(jìn)行評(píng)價(jià)，至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；(5)治療期間至少每6周進(jìn)行1次影像學(xué)評(píng)估；(6)一線化療6個(gè)月以內(nèi)進(jìn)展二線更換化療方案，6個(gè)月之后進(jìn)展二線可繼續(xù)原方案化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往一線治療接受過(guò)免疫治療或抗血管生成治療；(2)存在嚴(yán)重的全身性疾病；(3)精神疾病史；(4)基線資料不完整或不同意隨訪。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)，倫理批號(hào)為K2018076。

1.2 治療方法

對(duì)照組采用單純化療，化療方案以鉑類為基礎(chǔ)聯(lián)合紫杉類或者培美曲塞。觀察組1治療方案采用貝伐珠單抗(26例)/安羅替尼(8例)聯(lián)合化療。觀察組2在觀察組1的基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抑制劑，主要采用的PD-1抑制劑包括卡瑞利珠單抗(7例)、特瑞普利單抗(10例)、信迪利單抗(5例)、替雷利珠單抗(8例)，抗血管生成藥物使用安羅替尼(10例)和貝伐珠單抗(20例)。用藥期間定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能及心電圖，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)客觀病灶、不良反應(yīng)及生活質(zhì)量。

1.3 療效評(píng)價(jià)

近期療效觀察，根據(jù)RECIST 1.1分為完全緩解(Complete response，CR)、部分緩解(Partial response，PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(Progressive disease，PD)。ORR=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；DCR=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。根據(jù)不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE)5.0版本對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

1.4 隨訪

采用電話或者門診方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，每月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2021年7月31日。隨訪時(shí)間為4.0～23.0個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14.5個(gè)月，無(wú)失訪患者，截止隨訪時(shí)間，24例患者死亡，75例患者病情進(jìn)展。PFS定義為二線治療開始至疾病進(jìn)展、死亡或者患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)終止用藥的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0和GraphPad Prism 6.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2和Fisher精確檢驗(yàn)比較三組患者基線特征和治療反應(yīng)；采用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)；比較三組間不良反應(yīng)發(fā)生率，采用Kaplan-Meier法繪制PFS生存曲線，Log-rank檢驗(yàn)比較組間生存曲線差異；采用Cox回歸分析晚期肺腺癌患者PFS的影響因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

三組患者在性別、年齡、吸煙史、PS評(píng)分、轉(zhuǎn)移器官、表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)突變、臨床分期、化療方案等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 三組患者臨床特征比較[n(%)]

2.2 近期療效

4周期綜合評(píng)效，對(duì)照組、觀察組1及觀察組2的DCR分別為48.6%、55.9%和80.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.028)，ORR分別為11.4%、8.8%和23.3%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.273)(表2)。

表2 三組近期療效對(duì)比[n(%)]

2.3 長(zhǎng)期療效

三組中位PFS分別為2.4個(gè)月(95%CI：1.9～2.9)、4.3個(gè)月(95%CI：2.7～5.9)和6.2個(gè)月(95%CI：5.1～7.2)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(圖1)。

圖1 三組PFS曲線比較

99例患者單因素分析顯示臨床分期ⅢB/C期(6.0個(gè)月vs.3.8個(gè)月，P=0.042，HR=0.562，95%CI：0.351～0.944)的患者有較長(zhǎng)的PFS(圖2)。年齡、性別、PS評(píng)分、EGFR突變、肝轉(zhuǎn)移、吸煙史、腦轉(zhuǎn)移、既往治療路線或方案與PFS無(wú)關(guān)(表3)。

圖2 ⅢB/ⅢC和Ⅳ期晚期肺腺癌患者PFS曲線比較

表3 晚期肺腺癌患者臨床特征與PFS的關(guān)系

2.4 晚期肺腺癌患者PFS的影響因素分析

99例晚期肺腺癌患者Cox回歸分析結(jié)果顯示，在考慮分組因素情況下，腦轉(zhuǎn)移是影響PFS的獨(dú)立影響因素(表4)。

表4 晚期肺腺癌患者PFS的影響因素分析

2.5 不良反應(yīng)

99例患者不良反應(yīng)大多為1～2級(jí)，進(jìn)行干預(yù)及預(yù)處理后，均可控制。觀察組及對(duì)照組最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、乏力等；觀察組特有的不良反應(yīng)為毛細(xì)血管增生癥，可能與使用PD-1抑制劑相關(guān)，聯(lián)合抗血管生成治療，發(fā)生率降低。兩組均未出現(xiàn)5級(jí)不良反應(yīng)事件(表5)。

表5 治療相關(guān)不良反應(yīng)

3 討論

晚期肺腺癌一線化療方案眾多，無(wú)特異性指導(dǎo)用藥原則，受經(jīng)濟(jì)影響較大。由于2017年針對(duì)亞洲肺癌患者的免疫治療數(shù)據(jù)較少，無(wú)有效的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。治療相關(guān)不良事件，高昂價(jià)格以及未納入醫(yī)保等問(wèn)題，限制了免疫治療在國(guó)內(nèi)患者中的廣泛應(yīng)用。通過(guò)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，一線治療中單獨(dú)使用化療的患者大約占30%。對(duì)于這部分患者病情進(jìn)展后，二線治療方案的選擇值得進(jìn)一步思考。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展，新藥納入醫(yī)保、集采政策的實(shí)施，標(biāo)準(zhǔn)二線單藥治療已不能滿足廣大臨床醫(yī)生和患者的治療需求，因此化療聯(lián)合免疫治療或者靶向治療的模式會(huì)越來(lái)越多，其療效如何，急需臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。本研究對(duì)晚期肺腺癌二線治療現(xiàn)實(shí)治療情況分三組進(jìn)行討論，具有一定代表性。

目前，免疫治療被認(rèn)為是腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)新革命，阻斷免疫檢查點(diǎn)通路已成為治療晚期NSCLC的新模式。然而，大約只有20%的NSCLC患者對(duì)抗PD-1/PD-L1抗體單一治療有反應(yīng)。因此，無(wú)論是化療還是免疫治療單一療效甚微，聯(lián)合治療尤為重要。相關(guān)研究表明抗血管生成藥物聯(lián)合PD-1/PD-L1抗體對(duì)肝癌、腎癌和NSCLC等實(shí)體瘤有很好的治療效果[9]。

Hanna等[10]對(duì)比了培美曲塞與多西他賽在既往接受過(guò)含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者的療效與安全性。研究結(jié)果表明，晚期NSCLC患者二線應(yīng)用培美曲塞的臨床療效與多西他賽相當(dāng)。自此，多西他賽/培美曲塞成為晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。Wu等[3]開展的納武利尤單抗二線治療NSCLC的Check Mate-078研究顯示，無(wú)論P(yáng)D-1表達(dá)如何，納武利尤單抗組較多西他賽組顯著延長(zhǎng)OS，并且提高了ORR。因此，2018年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)納武利尤單抗二線治療晚期NSCLC的適應(yīng)證。但是指南推薦的二線單藥治療效果甚微，聯(lián)合治療顯得尤為重要。IMpower150研究[8]結(jié)論表明無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)和EGFR或ALK基因改變狀態(tài)如何，阿特利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗及化療顯著改善轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的PFS和OS，結(jié)果令人驚喜，為免疫治療聯(lián)合抗血管生成治療及化療的治療模式奠定了基礎(chǔ)。既往ULTIMATE研究[11]發(fā)現(xiàn)每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗二、三線治療晚期非鱗NSCLC患者的ORR為22.5%，中位PFS為5.4個(gè)月，因此貝伐珠單抗聯(lián)合化療可能是晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新選擇。Zhou等[12]研究阿帕替尼聯(lián)合卡瑞利珠單抗作為晚期NSCLC二線及以上治療方案的有效性及安全性。研究結(jié)果顯示ORR為30.8%，DCR為82.4%，中位PFS為5.9個(gè)月，展現(xiàn)出了抗血管生成聯(lián)合免疫治療的生存優(yōu)勢(shì)。綜上所述，與既往二線研究結(jié)果相比，本研究二線應(yīng)用免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物及化療產(chǎn)生了療效疊加效果，且不增加副反應(yīng)，不失為晚期肺腺癌二線治療的新選擇。

在癌癥發(fā)展過(guò)程中，大約40%的NSCLC患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，從而導(dǎo)致預(yù)后不良。本研究Cox回歸分析顯示腦轉(zhuǎn)移是非鱗NSCLC患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Xiong等[13]研究發(fā)現(xiàn)無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS明顯長(zhǎng)于腦轉(zhuǎn)移患者(5.1個(gè)月vs.2.3個(gè)月，P=0.025)。然而，ALTER0303亞組分析顯示[14]，有腦轉(zhuǎn)移和無(wú)腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的中位PFS相似(4.17個(gè)月vs.4.53個(gè)月，P=0.69)，本研究發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移與無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的中位PFS無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(3.5個(gè)月vs.4.1個(gè)月，P=0.130)。不同研究之間的差異可能是由于治療方案和樣本量不同導(dǎo)致的；回顧性分析也可能是原因之一。此外，單因素分析顯示臨床分期可能是影響PFS的因素，由于本研究樣本量小，Ⅲ期患者的比例小，導(dǎo)致單因素和多因素研究結(jié)果出現(xiàn)差異。既往研究認(rèn)為EGFR突變對(duì)免疫治療不敏感。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變的肺癌被認(rèn)為是一種無(wú)炎癥的“冷”瘤，腫瘤浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞較少[15-16]。將這種“冷”瘤轉(zhuǎn)化為免疫治療活躍的“熱”瘤，對(duì)提高患者的免疫治療效果至關(guān)重要。但I(xiàn)Mpower150研究結(jié)果與本研究單因素分析結(jié)果均未展現(xiàn)出既往靶向治療的生存獲益，可能與患者同時(shí)存在多個(gè)基因突變，部分患者未進(jìn)行基因檢測(cè)及樣本量較小相關(guān)。期待大型臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，二線應(yīng)用PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物及化療能夠提高晚期肺腺癌患者的DCR以及PFS，且安全可控。但是這項(xiàng)研究的局限性亦不可忽視。首先，本研究是對(duì)單中心的小樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性分析，可能存在一定的偏差。其次，PD-L1的表達(dá)被認(rèn)為是接受免疫治療的最具預(yù)測(cè)性的生物標(biāo)志物[17-18]，而在本研究中沒(méi)有進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。最后，本研究隨訪時(shí)間較短，需要較長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)評(píng)價(jià)OS。盡管本研究存在一定的局限性，但是通過(guò)對(duì)現(xiàn)實(shí)世界晚期肺腺癌二線治療方案的對(duì)比分析，進(jìn)一步研究了二線治療方案的合理性及最佳治療方案，為晚期肺腺癌二線治療提供了參考。