血清Netrin-1對(duì)急性一氧化碳中毒患者意識(shí)障礙的評(píng)估價(jià)值分析

李愛(ài)煥，何亮，杜艷雪

1.衡水市人民醫(yī)院急診科，河北衡水 053000；2.衡水市第二人民醫(yī)院眼科，河北衡水 053000

急性一氧化碳中毒（acute carbon monoxide poisoning，ACMP）為臨床常見(jiàn)的中毒性疾病，多為意外生活中毒、急性職業(yè)中毒，致殘率、病死率高[1]。ACMP造成組織缺氧、抗氧化系統(tǒng)受到抑制，疾病初期行高壓氧、藥物治療可恢復(fù)，但部分患者假愈期后出現(xiàn)認(rèn)知障礙、意識(shí)障礙、持續(xù)性頭痛頭暈等急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病（delayed encephalopathy of acute carbon monoxide poisoning，DEACMP）的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，以及缺血性卒中等[2]。目前臨床對(duì)DEACMP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，意識(shí)障礙程度為評(píng)估ACMP患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。神經(jīng)導(dǎo)向因子-1（neuroguidance factor-1，Netrin-1）為神經(jīng)導(dǎo)向因子（Netrin）家族的神經(jīng)導(dǎo)向因子，腦缺氧中與細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)有關(guān)[3]。既往研究表明，治療后急性缺血性腦卒中患者血清Netrin-1水平與紐卡斯?fàn)栕o(hù)理滿意度量表（Newcastle Nursing Satisfaction Scale，NSNS）評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[4]。目前血清Netrin-1和ACMP患者意識(shí)障礙相關(guān)性的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬觀察血清Netrin-1對(duì)2019年12月—2021年12月衡水 市人 民醫(yī)院收治的186例ACMP患者意識(shí)障礙程度和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行評(píng)估價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的186例ACMP患者為研究對(duì)象，男106例，女80例；年齡38～85歲，平均（51.94±5.66）歲。根據(jù)入院時(shí)患者格拉斯哥昏迷評(píng)分（Glasgow Coma Scale，GCS）[5]、昏迷時(shí)間，分為45例清醒組（GCS評(píng)分≥13分），76例昏迷＜72 h組（GCS評(píng)分＜13分，昏迷時(shí)間＜72 h），65例昏迷≥72 h組（GCS評(píng)分＜13分，昏迷時(shí)間≥72 h）。研究經(jīng)本院倫理委員批準(zhǔn)同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《一氧化碳中毒臨床治療指南(二)》[6]中ACMP診斷標(biāo)準(zhǔn)；②發(fā)病后≤24 h入院；③患者及家屬簽署研究知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重器質(zhì)性心肝肺腎功能不全患者；②惡性腫瘤、原發(fā)性免疫缺陷、頭外傷、顱內(nèi)感染、癲癇患者；③近期應(yīng)用過(guò)免疫抑制劑治療患者；④既往腦血管后遺癥及遺傳性、先天性代謝疾病終末期伴器官功能障礙患者；⑤入院72 h內(nèi)死亡患者。

1.3 方法

①基本資料：觀察3組性別、年齡、吸煙、飲酒史、病史（高血壓/糖尿?。┑纫话阗Y料。②生化指標(biāo)：檢驗(yàn)空腹血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、超敏C反 應(yīng) 蛋 白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），碳氧血紅蛋白（carboxyhemoglobin，COHb）水平。③GCS評(píng)分：采用GCS評(píng)估患者意識(shí)狀態(tài)，分為昏迷、清醒，分?jǐn)?shù)越高意識(shí)狀態(tài)越好。④建立人工氣道者行語(yǔ)言評(píng)分：采取531評(píng)分法，5分為定向力好，1分為無(wú)反應(yīng)，3分在其之間。⑤昏迷時(shí)間：發(fā)現(xiàn)昏迷至清醒的時(shí)間。⑥CO暴露時(shí)間：估算患者接觸CO時(shí)間。⑦血清神經(jīng)導(dǎo)向因子-1（neuroguidance factor-1，Netrin-1）：入院后清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心處理10 min后分離血清，低溫保存待測(cè)。采用免疫散射比濁法檢測(cè)血清Netrin-1水平，試劑盒來(lái)自南京信帆生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作執(zhí)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估血清Netrin-1對(duì)ACMP患者昏迷≥72 h的預(yù)測(cè)價(jià)值；采用Logistic回歸分析探討ACMP患者昏迷≥72 h的危險(xiǎn)因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組年齡、LDL-C、hs-CRP、Hcy、COHb、CO暴露時(shí)間均高于清醒組，昏迷≥72 h組高于昏迷＜72 h組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組GCS評(píng)分低于清醒組，昏迷≥72 h組低于昏迷＜72 h組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1、表2。

表2 3組一般資料比較(±s)

表2 3組一般資料比較(±s)

因素年齡（歲）TC（mmol/L）TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）hs-CRP（mg/L）Hcy（μmol/L）COHb GCS評(píng)分（分）CO暴露時(shí)間（h）清醒組（n=45）48.56±5.18 5.59±0.97 1.77±0.53 2.82±0.62 4.21±1.13 18.05±2.46 0.14±0.04 14.24±1.95 8.21±1.32昏迷＜72 h組（n=76）52.08±5.64 5.84±1.05 1.86±0.63 3.39±0.72 4.58±1.45 19.29±2.64 0.18±0.05 7.85±1.44 10.92±2.12昏迷≥72 h組（n=65）54.12±5.97 6.01±1.13 2.03±0.79 3.87±0.85 4.97±1.74 20.72±2.97 0.21±0.06 5.23±0.64 12.45±2.64 F值12.908 2.290 2.211 26.390 3.519 13.168 24.435 579.273 51.074 P值＜0.001 0.127 0.112＜0.001 0.031＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 3組血清Netrin-1水平比較

昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組血清Netrin-1水平均低于清醒組，昏迷≥72 h組低于昏迷＜72 h組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 3組血?清Netrin-1水平比較[(±s),mg/L]

表3 3組血?清Netrin-1水平比較[(±s),mg/L]

組別清醒組（n=45）昏迷＜72 h組（n=76）昏迷≥72 h組（n=65）F值P值血清Netrin-1 11.34±2.28 8.54±1.64 5.76±1.25 144.730＜0.001

2.3 血清Netrin-1評(píng)估ACMP患者昏迷≥72 h的ROC曲線參數(shù)

血 清Netrin-1評(píng) 估ACMP患 者 昏 迷≥72 h的AUC為0.826（95%CI：0.786～0.866），敏 感 度 為88.5%，特異性為83.2%，見(jiàn)表4、圖1。

表4 血清Netrin-1評(píng)估ACMP患者昏迷≥72 h的ROC曲線參數(shù)

圖1 血清Netrin-1評(píng)估ACMP患者昏迷≥72 h的ROC曲線

2.4 ACMP患者昏迷≥72 h影響因素的多因素Logistic回歸分析

將ACMP患者昏迷≥72 h作為因變量（1=昏迷≥72 h，0=清醒/昏迷＜72 h），并將患者性別、年齡、吸煙、飲酒史、病史、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、Hcy、COHb、CO暴露時(shí)間、血清Netrin-1表達(dá)作為自變量。多因素Logistics回歸分析顯示，血清Netrin-1低表達(dá)（OR=2.35，95%CI：1.35～4.11）為ACMP患者昏迷≥72 h的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 ACMP患者昏迷≥72 h影響因素的多因素Logistic回歸分析

表1 3組一般資料比較

3 討論

CO經(jīng)呼吸道進(jìn)入血液與血紅蛋白結(jié)合形成COHb，血液攜氧功能喪失，氧合血紅蛋白釋放氧氣功能受阻，造成組織缺氧[7]。ACMP主要癥狀有惡心嘔吐、頭痛頭暈、全身乏力、精神行為異常等，中重度患者常伴意識(shí)障礙。意識(shí)障礙易致患者發(fā)生誤吸、墜床、肺感染，影響預(yù)后[8]。ACMP造成腦損傷的發(fā)病機(jī)制為炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)過(guò)氧化、白質(zhì)脫髓鞘神經(jīng)遞質(zhì)代謝異常、免疫機(jī)制紊亂等[9]。本研究旨在尋找特異、敏感的生化指標(biāo)對(duì)患者意識(shí)障礙程度、昏迷時(shí)間行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。

本研究結(jié)果顯示，昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組年齡、LDL-C、hs-CRP、Hcy、COHb、CO暴露時(shí)間高于清醒組，昏迷≥72 h組高于昏迷＜72 h組；昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組GCS評(píng)分低于清醒組，昏迷≥72 h組低于昏迷＜72 h組（P＜0.05）。提示年齡、LDL-C、hs-CRP、Hcy、COHb、CO暴露時(shí)間、GCS評(píng)分均與ACMP患者意識(shí)障礙程度有關(guān)，GCS評(píng)分和昏迷時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。

胡曉萍等[5]研究顯示，COHb%與患者性別、基礎(chǔ)疾病、就診時(shí)間、CO暴露時(shí)間等有關(guān)，COHb%升高預(yù)示ACMP患者病情加重，與本研究結(jié)果相似?；杳詾榻佑|CO后常見(jiàn)癥狀，昏迷時(shí)間反映ACMP病情輕重，昏迷時(shí)間越長(zhǎng)，腦組織缺氧越嚴(yán)重，腦細(xì)胞受損、血管內(nèi)皮壞死、脫髓鞘改變程度越深。年齡大者血管調(diào)節(jié)功能、代償能力降低，ACMP后腦組織易受到彌漫性、缺氧性損傷，合并高血壓、糖尿病、心腦血管病等加重血管病變[10-11]。

本研究結(jié)果顯示，昏迷＜72 h組、昏迷≥72 h組血清Netrin-1水平均低于清醒組，昏迷≥72 h組低于昏迷＜72 h組（P＜0.05），提示 血 清Netrin-1水平與ACMP患者意識(shí)障礙程度呈負(fù)相關(guān)。研究表明，蛛網(wǎng)膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage,SAH）患者認(rèn)知功能受損，Netrin-1水平與SAH患者病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[12]，與本研究結(jié)果相似。分析原因：①Netrin-1為可溶性蛋白，與不同受體結(jié)合，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞遷移、神經(jīng)軸突再生、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，恢復(fù)缺血缺氧損傷的神經(jīng)功能[13-14]。②Netrin-1由巨噬細(xì)胞分泌，是抑炎因子，與受體結(jié)合阻礙炎癥細(xì)胞遷移、聚集，激活相關(guān)信號(hào)通路抑制促炎細(xì)胞因子形成，減輕缺氧所致組織損傷，調(diào)節(jié)腦缺血時(shí)細(xì)胞凋亡，具有組織器官保護(hù)作用。Netrin-1水平下降，病灶周圍炎癥反應(yīng)加重[15-17]。ACMP疾病初期伴意識(shí)障礙為DEACMP的危險(xiǎn)因素[18]。本研究結(jié)果顯示，血清Netrin-1評(píng)估ACMP患者昏迷≥72 h的AUC為0.826（95%CI：0.786～0.866），血清Netrin-1低表達(dá)（OR=2.35，95%CI：1.35～4.11）為ACMP患者昏迷≥72 h的危險(xiǎn)因素之一（P＜0.05），提示血清Netrin-1預(yù)測(cè)ACMP患者昏迷≥72 h的臨床價(jià)值高。張立濤等[8]研究表明，血清Tau蛋白可用于評(píng)估ACMP患者昏迷程度，且其和GCS評(píng)分與患者意識(shí)障礙持續(xù)時(shí)間相關(guān)，在預(yù)測(cè)ACMP患者昏迷持續(xù)≥72 h方面具有重要臨床價(jià)值（AUC為0.734，95%CI：0.587～0.851），與本研究結(jié)果相似。

綜上所述，昏迷的ACMP患者血清Netrin-1水平低于清醒患者。血清Netrin-1水平與ACMP患者意識(shí)障礙程度呈顯著負(fù)相關(guān)，有望作為評(píng)估ACMP患者昏迷≥72 h的臨床生物標(biāo)記物。