張葆青運(yùn)用膏方治療兒童孤獨(dú)癥用藥規(guī)律分析

孫凝，張葆青

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是溝通和社會(huì)互動(dòng)的缺陷，以及興趣有限和重復(fù)行為模式，包括兒童孤獨(dú)癥、阿斯伯格綜合征(又稱高功能孤獨(dú)癥)、不典型孤獨(dú)癥和衰變性精神障礙等，其嚴(yán)重程度可能有所不同[1]。兒童孤獨(dú)癥發(fā)病于嬰幼兒時(shí)期，是ASD的主要表現(xiàn)形式，也是家長關(guān)注的焦點(diǎn)所在。在美國，59名兒童中即有1名兒童孤獨(dú)癥病例報(bào)告，患病率約為1.7%[2]，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)我國0～6歲兒童ASD集中流行率為3.51%[3]，6～12歲兒童ASD流行率為0.7%[4]。西醫(yī)學(xué)對本病病因的認(rèn)識(shí)尚不明確，可能與產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí)、產(chǎn)后諸多因素有關(guān)，如基因表達(dá)下調(diào)、基因突變、表觀遺傳學(xué)，下丘腦-垂體-腎上腺素軸、缺血缺氧、免疫功能異常、氧化應(yīng)激機(jī)制、神經(jīng)元發(fā)育異常，機(jī)體發(fā)育序列受損等機(jī)制[5]；對本病治療以教育干預(yù)、行為矯正為主要手段，且需要保證長期高強(qiáng)度的干預(yù)，勢必會(huì)增加家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)、精神等方面的壓力；藥物治療多屬于對癥處理，針對患兒所表現(xiàn)的癥狀不同，分別采用抗抑郁劑如氟西汀、舍曲林，如合并注意力缺陷多動(dòng)障礙，可選用哌甲酯等；若出現(xiàn)攻擊、自傷行為時(shí)可應(yīng)用抗精神病藥如利培酮。中醫(yī)藥治療本病多基于腎精虧虛、脾腎虧虛、心脾兩虛、心肝火旺、痰蒙心竅等論治，以口服中藥湯劑為主，但因服藥困難，不利于長期堅(jiān)持；應(yīng)用外治法治療本病，如針刺、推拿、耳穴貼壓、五行音樂治療等，費(fèi)用較高，且患兒對針刺等治療方法有一定畏懼感，臨床應(yīng)用有一定局限性。

張葆青教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，博士研究生導(dǎo)師，從事中醫(yī)兒科醫(yī)、教、研工作30余年，對兒童神經(jīng)精神心理疾病有著獨(dú)特的認(rèn)知。她通過多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)出一套獨(dú)有的治療方式方法，運(yùn)用中醫(yī)藥理論開具膏方，對患兒進(jìn)行長期細(xì)致的治療，大大提高了患兒的認(rèn)知能力，改善患兒與其家長的交流狀態(tài)。張教授認(rèn)為本病病位在腦，病機(jī)總為痰濁閉竅、心神不寧，治療用藥以培補(bǔ)先后天之本，化痰開竅為主。本文擬通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)方劑分析系統(tǒng)對膏方組成進(jìn)行分析，總結(jié)出導(dǎo)師治療兒童孤獨(dú)癥的組方用藥規(guī)律，為臨床治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 處方收集與篩選 收集2012年1月至2021年7月在山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科門診就診的孤獨(dú)癥患兒處方，并篩選回訪確有療效的方劑60首。

1.2 分析軟件 中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(TCMISS)V2.5”軟件。

1.3 藥物名稱規(guī)范 為防止藥物頻次降低影響其關(guān)聯(lián)性，按照《中華人民共和國藥典》規(guī)范藥物名稱，如“廣藿香”計(jì)作“藿香”、“酒五味子”計(jì)作“五味子”；未標(biāo)明炮制方法的中藥如白芍、山藥、白術(shù)等均按生者算；制作膏方所用輔料如飴糖、冰糖、木糖醇等均不納入統(tǒng)計(jì)分析，以防止影響藥物間關(guān)聯(lián)性。

1.4 方劑的錄入與核對 將規(guī)范后的方劑錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)，數(shù)據(jù)錄入與審核由2人共同負(fù)責(zé)，以確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。

1.5 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”軟件，進(jìn)行組方藥物頻次統(tǒng)計(jì)，組方規(guī)律分析及潛在新方分析等。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果 60首膏方共包含105味中藥，其中16味中藥使用頻率高于35次，使用頻次最高的藥物為豁痰開竅藥石菖蒲，其頻次統(tǒng)計(jì)為60次，即每首膏方皆用之。見表1。

表1 使用頻次>20的藥物

2.2基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方分析將支持度個(gè)數(shù)(所有方劑中藥物出現(xiàn)的個(gè)數(shù))設(shè)為30，置信度設(shè)為0.6，得到頻度≥40的常用藥對23個(gè)，見表2，選擇“規(guī)則分析”得到常用藥對組合的規(guī)則分析，見表3，同時(shí)建立藥物關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)圖，見圖1。

表2 常用藥物組合

表3 常用藥對組合的規(guī)則分析(支持度為50%，置信度>0.6)

圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

2.3新方分析選擇“新方分析”，應(yīng)用聚類分析，設(shè)定相關(guān)度為6，懲罰度為2，提取得到核心組合12個(gè)，見表4，新方組合5個(gè)，見表5。并進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示，見圖2。

表4 核心組合

表5 潛在的新方組合

圖2 新方聚類的核心組合

3 討論

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無記載“兒童孤獨(dú)癥”相關(guān)病名，但根據(jù)癥狀可將本病歸于“童昏”“語遲”“無慧”“惛塞”“視無情”的范疇，如《國語·晉書》中載：“童昏不可使謀”；《諸病源候論·小兒雜病諸候》載：“人有稟性不和，而心神惛塞者”；《閻氏小兒方論》載：“心氣不足，五六歲不能言，菖蒲丸?！钡取，F(xiàn)代醫(yī)家基于此類文獻(xiàn)記載，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用中醫(yī)藥治療兒童孤獨(dú)癥，取得良好療效[6-7]。導(dǎo)師認(rèn)為本病病機(jī)總為痰濁閉竅，心神不寧。臨床中常見兒童孤獨(dú)癥合并有智力障礙，其辨證分型為腎精虧虛或脾氣虛弱，組方常以四君子湯合開心散為基礎(chǔ)，培補(bǔ)先后天，豁痰開蒙；高功能孤獨(dú)癥患兒多合并注意力缺陷多動(dòng)障礙[8]，且以“注意力不集中”為訴求前來就診為多，辨證分型當(dāng)屬心肝火旺或痰蒙心竅，組方時(shí)常合用瀉心湯、小柴胡湯、黃連溫膽湯。

3.1 首重豁痰以益智 對用藥頻次進(jìn)行分析，前10味分別是石菖蒲、益智仁、陳皮、遠(yuǎn)志、茯神、白術(shù)、麩炒枳殼、黃連、白芍、柴胡，可見張教授治療本病以豁痰開竅，益智安神為主，兼以理氣健脾、滋陰疏肝。

“怪病皆由痰作祟”，張教授認(rèn)為痰邪為本病發(fā)生的重要病理因素。腦竅以清凈為首，心神以清明為要，痰之穢濁，易擾亂神明。孤獨(dú)癥患兒較正常兒童脾胃虛弱[9]，脾虛失運(yùn)，痰濁內(nèi)生，入于心、腦，擾亂心神，蒙蔽清竅，則出現(xiàn)語言、智力、動(dòng)作等方面的異常表現(xiàn)。石菖蒲藥性辛、苦、溫，能開心孔，通九竅，明耳目，出聲音，具有豁痰開竅、益智醒神等功效，《本草新編》指出其“能開心竅，善通氣，……能治善忘”，現(xiàn)代醫(yī)家將其列為豁痰開竅類中藥，被廣泛應(yīng)用于治療閉證神昏類的方劑中[10]，藥理研究也表明其有良好的啟神益智效果，具有中樞神經(jīng)治療作用[11]。結(jié)果顯示石菖蒲使用頻次最高，頻率達(dá)100%，說明石菖蒲為君藥，且治痰要藥陳皮使用頻率也高達(dá)96.7%，體現(xiàn)了張教授對痰邪致病的重視。

3.2 培補(bǔ)先、后天以益智 兒童孤獨(dú)癥除社會(huì)交往、溝通障礙等核心癥狀外，常伴有認(rèn)知障礙，大部分患兒處于智力偏低和智力輕中度低下范疇[12]，張教授處方常選用益智仁、遠(yuǎn)志等滋腎益智藥物，此次研究中益智仁使用頻率達(dá)96.67%、遠(yuǎn)志使用頻率達(dá)93.33%，清半夏、益智仁，陳皮、益智仁及陳皮、遠(yuǎn)志為常用藥對。益智仁為姜科植物益智的果實(shí)，入肝脾腎三經(jīng)，具有開竅醒神攝唾的功用，王好古曰：“益智本脾藥，益脾胃，理元?dú)狻?，李時(shí)珍曰：“脾主智，此物能益脾胃故也，故名益智。”現(xiàn)代研究表明益智仁具有益于認(rèn)知、抗炎、抗氧化的功用，在治療神經(jīng)退行性疾病中具有良效[13]，益智仁揮發(fā)油可提高學(xué)習(xí)記憶能力，改善認(rèn)知障礙[14]。心主神明，心失所養(yǎng)則心竅不通，可見精神活動(dòng)異常，表現(xiàn)為不喜交際，表情冷漠，雙目無神，看似聰而無慧[15]。遠(yuǎn)志味苦入心定志，性溫滋腎益智，《神農(nóng)本草經(jīng)》載：“其利九竅，益智慧，耳目聰明?！薄侗静菥V目》載：“此草服之能益智強(qiáng)志”。藥理研究表明遠(yuǎn)志有改善記憶，抗癡呆，腦保護(hù)的作用[16]。茯神為多孔菌科植物茯神木的白色部分，具有寧心安神定志之功用，《本草經(jīng)解》載：“茯神，氣平，味甘，……開心益智，安魂魄，養(yǎng)精神?！笔牌?、遠(yuǎn)志、茯苓、人參為經(jīng)典名方“開心散”之基本組成，張教授認(rèn)為小兒稚陰稚陽之體，黨參性甘味平，較人參效力更緩和，故用黨參而不用人參?！侗静菥V目》載：“《神農(nóng)本草》止言茯苓，《名醫(yī)別錄》始添茯神……后人治心病必用茯神?！薄侗静輨e錄》載：“茯苓入脾腎之用多，茯神入心之用多”，張教授用茯神代替茯苓，取其寧心安神之效。將其四藥合用交通心腎、啟閉開竅，益智安神。藥理研究表明，開心散有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力等作用[17]。

孤獨(dú)癥兒童普遍存在多種飲食行為問題，研究表明挑食、吃飯玩耍以及吃飯時(shí)間長的患兒孤獨(dú)癥癥狀更重[18]。張教授以補(bǔ)脾益氣經(jīng)典方四君子湯為處方基本組成，其中白術(shù)為脾家要藥，甘味補(bǔ)脾而除濕，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)白術(shù)具有增加記憶力，提高學(xué)習(xí)能力的作用[19]。黨參性平、味甘，善補(bǔ)中州，和益脾胃，現(xiàn)代研究表明黨參具有拮抗記憶獲得障礙、鞏固障礙及重現(xiàn)障礙的作用[20]。本方補(bǔ)脾氣，滋化源，培補(bǔ)先天之本以益智，適用于脾虛不運(yùn)，氣血生化無源癥見發(fā)育遲緩，少氣懶言患兒。

3.3 行肝氣而瀉心火 張教授認(rèn)為治療本病應(yīng)注意調(diào)暢全身氣機(jī)，尤重行肝氣，氣機(jī)不暢，水液輸布代謝異常，聚而成痰，進(jìn)一步阻滯清竅。在藥物頻次分析中，白芍為常用藥物第8位，使用頻次達(dá)48次，柴胡為常用藥物第10位，使用頻次為46次。張教授加用柴胡疏肝解郁，兼助增智，使氣機(jī)條達(dá)，現(xiàn)代研究表明柴胡中的柴胡皂苷A可以緩解海馬神經(jīng)元損傷，具有一定的腦保護(hù)作用[21]。白芍入肝脾二經(jīng)，柔肝養(yǎng)血，藥理研究發(fā)現(xiàn)白芍中的芍藥苷對神經(jīng)元損傷具有一定治療效果[22]。心為“樞機(jī)萬物，神思百出者”，心經(jīng)火旺，擾其心神，則見患兒煩躁不安，多動(dòng)少寐，黃連味苦，性寒，歸心、腎經(jīng)，《本草經(jīng)解》載“黃連，入心清火，火清則心明，能記憶也?！比纭逗蟿┚址健窞a心湯用黃連七錢，瀉心經(jīng)實(shí)熱。連翹，性微寒無毒，味苦，《雷公炮制藥性解》曰“雖瀉六經(jīng)而心經(jīng)為最”。本次研究中黃連使用頻次為50次，連翹使用38次，為組方常用藥物，體現(xiàn)了張教授“瀉心火，心清則明”的觀點(diǎn)。

3.4 組方常用藥對 對用藥模式分析，得到用藥頻度40以上常用藥對24個(gè)，清半夏常與陳皮、黨參、益智仁、石菖蒲、黃連、茯神、遠(yuǎn)志、柴胡合用，陳皮常與黃連、黨參、益智仁、藿香、遠(yuǎn)志、厚樸、石菖蒲、五味子、茯神、麩炒枳殼、連翹、炒白術(shù)合用，黃連常與黨參、益智仁合用。清半夏配伍陳皮為二陳湯之基本，《長安藥解》載：“半夏妙安驚悸，陳皮善開胸膈，最掃痰涎?！倍吆嫌迷餄窕狄越^生痰之源，研究表明陳皮、半夏具有調(diào)節(jié)大腦生理功能、情緒異常和認(rèn)知異常的功能[23]。清半夏與黃連配伍，“半夏生當(dāng)夏半，乃陰陽交換之時(shí)，能通陰陽合表里”，黃連善清心經(jīng)之火，二者合用可清痰熱，交通陰陽，適用于痰熱內(nèi)擾，精神煩躁，高聲喊叫，跑跳無常，夜不成寐患兒。本病患兒脾常不足，后天之本失于補(bǔ)養(yǎng)，氣血虧虛，心、腦失養(yǎng)，表現(xiàn)為患兒屆年不語或言語不利，發(fā)育遲緩，陳皮與黨參配伍、陳皮與白術(shù)配伍都可益氣健脾，理氣調(diào)中。

3.3 新方分析 根據(jù)改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果，由復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類演化出12個(gè)核心組合，核心組合中運(yùn)用了補(bǔ)益類藥如黃芪、黨參、菟絲子、甘草、白扁豆、枸杞子，化痰藥如清半夏、青礞石、膽南星，寧心安神類藥如五味子、蓮子心、黃連，溫陽通脈類藥如桂枝、附片?？梢姀埥淌谡J(rèn)為本病病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)，治標(biāo)必不忘求本，菟絲子、枸杞子溫先天腎氣，黨參、白扁豆運(yùn)后天脾氣，先后天之本兼顧。在核心組合基礎(chǔ)上，通過算法，提取用于新方聚類的核心組合5個(gè)，新藥對1有五味子、茯苓、桂枝等，“桂枝升大氣，降逆氣，抑肝木之盛，理肝木之郁，調(diào)脾胃之氣”[24]，三藥合用，調(diào)氣機(jī)，益心脾，安心神，適用于心神失養(yǎng)證患兒；新藥對3有膽南星、青礞石、天麻、黃芪，具有化痰潛陽補(bǔ)虛之功，適于痰邪閉阻，癡呆面容者，其中青礞石[25]可減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)對腦神經(jīng)元的毒性作用，對維持腦細(xì)胞功能有益；新藥對2、5中應(yīng)用黨參、雞內(nèi)金、白扁豆、山楂、麥芽補(bǔ)益脾氣，消食開胃，適用于脾氣虛弱證，食少納呆、發(fā)育遲緩者；新藥對4中有菟絲子、枸杞子、黃芪、牛膝，有補(bǔ)腎填髓之功效，適于腎精虛，神志失于充養(yǎng)，癥見智力障礙，表情淡漠，腰酸腿軟者。

綜上，通過方證分析，充分論證了本病病機(jī)為痰濁閉竅、心神不寧，痰邪為最重要的病理因素，貫穿疾病始終，治療多選用豁痰開竅醒神，養(yǎng)心安神，理氣化濕類藥物，治療以豁痰開竅，益智安神為主，兼以理氣化濕、滋陰疏肝。張教授運(yùn)用膏方治療本病，在提高患兒語言表達(dá)能力、理解能力，緩解患兒溝通社交障礙，穩(wěn)定患兒情緒等方面取得良效。本文運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)，分析了張葆青教授運(yùn)用膏方治療兒童孤獨(dú)癥的用藥經(jīng)驗(yàn)，為中醫(yī)藥治療兒童孤獨(dú)癥提供了臨床思路和借鑒。