家族性男性性早熟的病因與治療研究進(jìn)展

江陳艷，俞建

家族性男性性早熟(familial male-limited precocious puberty，F(xiàn)MPP)又稱睪丸毒癥，是編碼黃體生成素/人絨毛膜促性腺激素受體(luteinizing hormone/choriogonadotropin receptor，LHCGR)基因突變導(dǎo)致LHCGR組成型激活突變引起的一種罕見遺傳疾病，多呈常染色體顯性遺傳，但也有少量新發(fā)稱散發(fā)性男性性早熟(sporadic male precocious puberty，SMPP)，故該疾病常有明顯的家族史。該突變的表型僅限于男性，女性多為無癥狀攜帶者，這是因?yàn)槁殉驳陌l(fā)育需要黃體生成激素(luteinizing hormone，LH)/卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)的協(xié)同作用，而男性LHCGR基因突變后，在沒有LH刺激睪丸的情況下，睪丸間質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過多的睪酮，生殖細(xì)胞成熟，進(jìn)而表現(xiàn)為外周性性早熟。臨床上多因男童在1～4歲出現(xiàn)加速回歸線性生長、痤瘡、陰莖增大、雙側(cè)睪丸對(duì)稱性增大及陰毛等表現(xiàn)就診。進(jìn)一步檢查提示骨齡明顯提前，睪酮顯著升高達(dá)青春期水平，但促性腺激素(LH/FSH)水平仍處于青春前期。組織學(xué)檢查顯示睪丸間質(zhì)細(xì)胞增生和生精小管發(fā)育。如果不加以控制則骨骺提早融合，可導(dǎo)致嚴(yán)重的最終成年身高矮小。待下丘腦-垂體-睪丸軸成熟后，中樞性性早熟通常也會(huì)隨之發(fā)生。由于長期血睪酮水平升高，患兒的成長過程還將伴有行為問題發(fā)生的可能，如身體和語言攻擊性增加，學(xué)校和社會(huì)適應(yīng)不良等[1]，不僅如此，隨著睪丸精原細(xì)胞瘤、睪丸結(jié)節(jié)增生、睪丸原位生殖細(xì)胞瘤[2]等病例相繼報(bào)道，應(yīng)提高臨床上對(duì)由突變引起的潛在腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)知。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

FMPP以一種獨(dú)特的非垂體依賴性的性早熟被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)這一家族性綜合征的特點(diǎn)及其可能由睪丸內(nèi)先天性因素導(dǎo)致，常用“家族性睪丸毒癥”來描述這類性早熟男孩。隨后人們發(fā)現(xiàn)FMPP與LHCGR基因的激活突變與FMPP的連鎖關(guān)系，LHCGR基因突變通過增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的產(chǎn)生而促進(jìn)LHCGR自主激活，這種激活只發(fā)生在男童身上，導(dǎo)致睪丸間質(zhì)細(xì)胞過度合成睪酮，隨后出現(xiàn)外周性性早熟。相反，報(bào)告的攜帶突變基因的女性攜帶者沒有特定的表型，這可以解釋為青春期前女孩卵巢中LHCGR表達(dá)降低或缺失[3]。

1.1 LHCGR LH受體是G蛋白偶聯(lián)受體家族的一員，該蛋白質(zhì)家族成員的特點(diǎn)是有7個(gè)跨膜(transmembrane，TM)螺旋，TM區(qū)(包括TM螺旋及連接環(huán))將胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合的激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)的第二信使系統(tǒng)。激素與受體的結(jié)合激活受體，從而引發(fā)一系列膜和細(xì)胞活動(dòng)。LH受體的特點(diǎn)是有一個(gè)大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，用以與激素結(jié)合。人類編碼該受體的基因，共有10個(gè)內(nèi)含子和11個(gè)外顯子，其中前10個(gè)外顯子編碼大部分的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，第11外顯子則編碼一部分細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，全部的TM區(qū)和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域[4]。該受體還能與人類絨毛膜促性腺激素結(jié)合，因此也被稱為LHCGR。

1.2 LHCGR基因突變組成型激活誘導(dǎo)性早熟——FMPP LHCGR基因突變導(dǎo)致其組成型性激活的機(jī)制尚不明確，且FMPP和SMPP中報(bào)道的突變具有遺傳異質(zhì)性。目前已知的FMPP突變都是在該基因的第11外顯子上(編碼TM區(qū))的單點(diǎn)錯(cuò)義突變[5]。研究發(fā)現(xiàn)FMPP患者在15種氨基酸殘基上出現(xiàn)19種不同的突變[6-7]，其中Asp578有4種(Tyr、Gly、His、Val)不同的突變，Asp564有2種不同的突變。大多數(shù)FMPP突變出現(xiàn)在TM Ⅵ，因此TM Ⅵ是突變的熱點(diǎn)，位于TM Ⅵ的Asp578可以說是“熱點(diǎn)”突變殘基，超過55%的激活突變會(huì)影響這個(gè)殘基。有研究顯示，在美國男孩中最常見的突變是Asp578Gly錯(cuò)義突變[8]，該突變約占所有FMPP病例的62%，占SMPP的29%[9]。值得注意的是，Asp578His突變僅在患者的睪丸腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)[10]。

1.3 FMPP患者LHCGR基因突變與臨床表現(xiàn)多樣性 已經(jīng)報(bào)道的多個(gè)LHCGR基因突變大多是從血白細(xì)胞DNA中分離的組成型突變[6，11]，在體細(xì)胞突變則限于睪丸腫瘤組織中[10]，且無論是結(jié)節(jié)性間質(zhì)細(xì)胞腺瘤還是增生[12]，睪丸超聲檢查都很容易檢出。而一項(xiàng)新研究則報(bào)道1例具有睪丸毒癥的臨床和激素特征表現(xiàn)的患者，在睪丸超聲檢查中未發(fā)現(xiàn)明顯的局限性病變，該研究采用外周血白細(xì)胞DNA直接測(cè)序和睪丸活檢對(duì)LHCGR基因進(jìn)行分子分析，結(jié)果外周血細(xì)胞未發(fā)現(xiàn)LHCGR突變，但在睪丸超聲檢查未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)的情況下，睪丸組織中檢出了體細(xì)胞Asp578His突變，該項(xiàng)研究觀察強(qiáng)調(diào)了即使在超聲檢查中沒有發(fā)現(xiàn)局限性的睪丸病變，血液中也沒有檢測(cè)到LHCGR基因突變的情況下，仍需要從所有FMPP患兒的睪丸活檢中尋找體細(xì)胞LHCGR基因突變[13]。

FMPP的臨床癥狀表現(xiàn)也有所不同，一項(xiàng)病例報(bào)告稱該病例的特征是睪丸毒癥的周期性緩解[14]。另一項(xiàng)病例報(bào)道顯示年輕男性雖有嚴(yán)重的睪丸毒癥和FSH水平抑制但仍保有生育能力，表明睪丸內(nèi)高睪酮水平在人類精子形成中的關(guān)鍵作用[15]。而新的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)則表明，小鼠LHCGR的持續(xù)性激活突變會(huì)導(dǎo)致陰莖平滑肌一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路受損，引起勃起功能障礙，進(jìn)而出現(xiàn)進(jìn)行性不育[16-17]。

2 FMPP藥物治療

由于FMPP的臨床表現(xiàn)是由雄激素(促進(jìn)第二性征發(fā)育和生長)和外周雌激素(調(diào)節(jié)骨生長和骨骺融合)導(dǎo)致的，像其他引起性早熟的疾病一樣，該病治療目標(biāo)是抑制第二性征發(fā)育和延遲骨骺融合。以前的治療主要著眼于阻斷睪酮與受體的結(jié)合和阻止睪酮的合成。近來研究認(rèn)為：男女性骨骺融合主要是由于雌激素的作用，而在男性中，大部分雌激素是由睪酮的芳構(gòu)化作用產(chǎn)生的。因此，為了達(dá)到減緩骨骺融合的目的，治療還應(yīng)包括阻止睪酮芳構(gòu)化為雌激素[18]。目前中醫(yī)藥療法最有效的仍是治療身高偏矮的患兒，而非該類由基因變異引起的器質(zhì)性矮小[19]。

由于這種疾病非常罕見，人們對(duì)其治療的長期效果知之甚少。醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate，CPA)和醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate，MPA)歷來用于治療患有FMPP的男孩，并取得一定程度的效果。目前認(rèn)為聯(lián)合使用第三代芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor，AI)，如阿那曲唑和抗雄激素藥物(比卡魯胺)是有效的且耐受性良好的療法，推薦運(yùn)用于治療FMPP[20-21]。

治療FMPP的藥物按其作用機(jī)制以及作用部位可分為4類：(1)抑制性腺類固醇生成藥物，如MPA；(2)抗雄激素藥物，如螺內(nèi)酯、CPA、比卡魯胺；(3)P450酶抑制劑，如酮康唑；(4)AI，如睪內(nèi)酯、阿那曲唑、來曲唑等。表1列出了應(yīng)用于FMPP的藥物、作用機(jī)制及其主要副作用。

表1 應(yīng)用于家族性男性性早熟的藥物

2.1 抑制性腺類固醇合成藥物 MPA最早常與CPA聯(lián)用來治療包括McCune-Albright綜合征在內(nèi)的性早熟的藥物。MPA具有抑制促性腺激素和抑制性腺類固醇合成的作用，其不良反應(yīng)包括體質(zhì)量增加、血壓升高等，長期使用可引起骨礦物質(zhì)丟失。20世紀(jì)80年代初有研究采用MPA治療FMPP，早期患兒生長速率以及血清睪酮水平顯著降低，但對(duì)改善患兒預(yù)期成年身高方面效果非常有限[22]。

2.2 抗雄激素藥 螺內(nèi)酯是一類弱雄激素拮抗劑，因其抗雄激素效果較弱，故多與其他一些藥物如AI等聯(lián)用治療FMPP。報(bào)道的最常見的副作用是利尿作用和乳房觸痛。其他不太常見的副作用包括頭暈、頭痛、惡心和乳房增大[23]。而這種治療方案的主要問題是一天需多次服藥，長期用藥依從性差。

CPA是甾體類抗雄激素藥，主要作用于雄激素受體，也有孕激素作用及抗雌激素活性，且無明顯毒副作用。

比卡魯胺原是用于治療前列腺癌的強(qiáng)效非甾體類抗雄激素藥物，可與雄激素受體結(jié)合而產(chǎn)生抑制作用，并加速雄激素受體降解。其選擇性作用于外周雄激素受體，有單純的抗雄激素作用，但無雄激素、雌激素、糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素等活性，幾乎不影響血清黃體生成素和睪酮水平。口服用藥，每日1次，2 mg/kg，但價(jià)格較高。一項(xiàng)多中心國際前瞻性研究表明比卡魯胺與三代芳香化酶抑制劑聯(lián)用于FMPP治療1年后，13名FMPP男童生長速率以及骨齡和年齡之比下降，同時(shí)男性乳腺發(fā)育(42.9%)和乳房壓痛(12.5%)是最常見的不良反應(yīng)[24]。到目前為止，這項(xiàng)研究還沒有發(fā)表長期結(jié)果。然而，1名男孩接受該聯(lián)合療法長達(dá)5年的病例報(bào)告證明該療法具有良好的耐受性：在身高持續(xù)線性增長的情況下減緩骨齡進(jìn)展，同時(shí)抑制第二性征發(fā)育[25]。

2.3 P450酶抑制劑 酮康唑有抑制腎上腺和性腺類固醇生物合成的作用。一項(xiàng)單獨(dú)使用P450酶抑制劑治療FMPP的研究報(bào)告治療結(jié)果表明：它能有效抑制第二性征發(fā)育和改善最終成年身高，治療結(jié)束后患者最終成年身高中位數(shù)為173 cm(四分位差距，IQR=14 cm)，接近目標(biāo)身高中位數(shù)175 cm(IQR=9 cm)，顯著高于預(yù)期成年身高中位數(shù)165 cm(IQR=12 cm)(P<0.01)[26]，但酮康唑存在安全性問題。輕微的不良反應(yīng)包括男性乳腺發(fā)育、惡心、腹瀉。肝毒性可以表現(xiàn)為輕微的轉(zhuǎn)氨酶異常，也有少數(shù)可導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害的報(bào)道。成人接受每日200 mg劑量，5%～17%患者可發(fā)生無癥狀的轉(zhuǎn)氨酶可逆性輕度升高，其中有2.9%發(fā)展為肝炎。酮康唑既可以單獨(dú)使用，也可以與其他藥物(如芳香酶抑制劑)聯(lián)合使用。通常以10～20 mg/(kg·d)的劑量給藥3次。在患有FMPP的兒童中，有接受大劑量治療(1 200 mg/d)并在劑量減少后逆轉(zhuǎn)的兒童嚴(yán)重肝損害的病例[27]。

2.4 芳香化酶抑制劑 AI常用于雌激素受體陽性乳腺癌的治療與高危婦女的乳腺癌預(yù)防[28]。AI的作用機(jī)制是阻止雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化。芳香化酶是雌激素生物合成的限速酶，以來曲唑和阿那曲唑?yàn)榇淼牡谌鶤I能與芳香化酶結(jié)合，可有效降低患兒體內(nèi)雌激素水平。由于其高效性、專一性和可逆性，近年來作為新藥用于FMPP男性身材矮小的治療[29]。盡管AI在改善FMPP患者的最終成年身高方面有一定作用，其副作用包括脊椎畸形、血清高密度脂蛋白膽固醇水平的降低和紅細(xì)胞增多癥等，對(duì)生殖系統(tǒng)及骨代謝的長期影響仍不清楚[30]，因此有必要對(duì)其進(jìn)行密切地跟蹤，并且不建議常規(guī)使用AI來改善身材矮小FMPP的預(yù)期成年身高。AI治療與FMPP患者的身高呈正相關(guān)，但干預(yù)和不干預(yù)的結(jié)果是不可預(yù)測(cè)的，因此臨床醫(yī)生在向家屬咨詢FMPP患者最終成年身高時(shí)仍需謹(jǐn)慎[31]。

基于以往的觀察結(jié)果，抗雄激素藥物和AI聯(lián)合治療的患者，治療開始時(shí)身高顯著超過預(yù)期成年身高[(173.8±6.9)cmvs.(164.9±10.7)cm，P<0.001]，同時(shí)臨床上如繼發(fā)中樞性性早熟，加用促性腺激素釋放激素類似物是一種安全有效的方法[32]。綜上所述，綜合治療后藥物可控制性激水平、抑制第二性征、改善預(yù)期成年身高，F(xiàn)MPP用藥選擇為睪內(nèi)酯+螺內(nèi)酯、酮康唑+環(huán)丙孕酮、阿那曲唑+比卡魯胺等方案，其優(yōu)缺點(diǎn)見表2。

表2 家族性男性性早熟的用藥方案

5 小結(jié)與展望

目前，F(xiàn)MPP在病因、發(fā)病機(jī)制和診斷及臨床治療上有一定的進(jìn)展。迄今研究提示，不同種族背景的FMPP患者可能有不同的新的基因突變等，雖然已經(jīng)鑒定出多種相關(guān)基因突變，但還沒有深入的基因型-表型相關(guān)性研究，診斷方法也不夠敏感。FMPP的發(fā)病率較低，目前的報(bào)道大多是單個(gè)病例報(bào)告，且患者遺傳基礎(chǔ)的變異度大，臨床癥狀表現(xiàn)程度差異大，其預(yù)后以及轉(zhuǎn)歸往往不盡相同，故臨床治療方案缺乏共識(shí)，進(jìn)一步深化研究亟待整合國內(nèi)甚至國際相關(guān)資源，進(jìn)行聯(lián)合的、方法統(tǒng)一的多中心前瞻性研究，以尋求該罕見病的最佳治療策略。