HEXA基因突變導致的不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥1例及文獻復習

張勇，翟紅印，崔文哲，郭智寬

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥是一種常染色體隱性遺傳的溶酶體貯積病，由β氨基己糖苷酶缺陷引起，以神經(jīng)細胞內(nèi)GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積為特征，典型的臨床表現(xiàn)有異常吃驚、精神運動發(fā)育遲滯、眼底櫻桃紅斑、肝脾腫大等[1]。該病發(fā)病率極低，國內(nèi)外的相關(guān)研究報道較少。臨床上極易誤診為全面性發(fā)育遲緩、腦性癱瘓，臨床表現(xiàn)不典型的病例更容易漏診。為提高廣大兒科、兒童康復科醫(yī)師對GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的認識，現(xiàn)報道1例復合雜合突變導致的癥狀不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，并對既往文獻進行復習。

1 臨床資料

患兒男，1歲，以“至今1歲豎頭不穩(wěn)”為主訴入院，患兒系第一胎第一產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)，羊水無異常，胎位臀位，臍帶、胎盤無異常，出生體質(zhì)量3.7 kg，否認生后存在窒息、黃疸。生后6個月因不能獨坐，追聽追視反應(yīng)遲至當?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為精神發(fā)育遲緩，于外院間斷康復治療2個月，未見明顯好轉(zhuǎn)。詳詢病史，家長自述患兒4～5個月開始出現(xiàn)運動發(fā)育倒退、易驚。既往體質(zhì)差，其余無明顯異常。入院查體：無特殊面容，反應(yīng)遲鈍，追視追聽遲鈍，對外界反應(yīng)淡漠，叫名無反應(yīng)，頭控制欠佳，雙上肢背伸，不知主動抓物，仰臥姿勢對稱，俯臥抬頭60°，肘支撐，不會翻身，坐位撐手坐，扶立位雙足內(nèi)翻，四肢肌張力高，圍巾征陰性，腱反射活躍。予以腰背部推拿、功能訓練治療2個療程，患兒豎頭、坐位較前改善。

實驗室檢查：血尿糞常規(guī)未見明顯異常，肝功能：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(113 U/L)，乳酸脫氫酶升高(623 U/L)，羥丁酸脫氫酶升高(599 U/L)；血清銅藍蛋白測定307.7 mg/L，心電圖提示正常心電圖。肝膽脾胰腎彩超未見明顯異常。頭顱磁共振示雙側(cè)基底節(jié)對稱斑片狀異常信號。血尿代謝篩查未見顯著異常。腦電圖正常。眼底檢查未見櫻桃紅斑。白細胞中：半乳糖腦苷脂酶、β-半乳糖苷酶、氨基己糖苷酶(A+B)正常，芳基硫酸酯酶A和氨基己糖苷酶A降低，見表1。

征得家屬及鄭州大學第三附屬醫(yī)院倫理委員會同意后進行醫(yī)學全外顯子檢測以及線粒體基因檢測[審批號：(2017)醫(yī)倫審第(09)號]。醫(yī)學全外顯子檢測：受檢者攜帶HEXA基因的上述復合雜合變異，經(jīng)Sanger驗證，發(fā)現(xiàn)受檢者母親攜帶c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，父親攜帶c.611A>G(p.H204R)雜合變異，見圖1。線粒體基因檢測：未發(fā)現(xiàn)受檢者線粒體基因存在明確致病變異。

HEXA基因c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，母源：

HEXA基因c.611A>G(p.H204R)雜合變異，父源：

結(jié)合基因檢測以及酶學結(jié)果明確診斷為GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥，給予家長交代預后，家屬選擇家庭康復治療。此后長期隨訪患兒，2歲時出現(xiàn)反復抽搐。

2 文獻復習

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥是一種容易被忽視的神經(jīng)變性疾病。最初由英國眼科學者Tay和美國學者Sachs描述，故稱為Tay-Sachs病[2]。該病的發(fā)生率為1/200 000～1/385 000[3]。是由β氨基己糖苷酶缺陷引起，該酶包括兩個亞單位，即α和β，分別由HEXA和HEXB基因編碼。HEXA基因變異會引起Tay-Sachs病(GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥1型)；HEXB基因變異會引起Sandhoff病(GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥2型)。GM2A基因突變導致GM2激活蛋白缺陷(AB型)。Smith等[4]報告了英國73例GM2神經(jīng)苷脂貯積癥患者，其中40例為Tay-Sachs病，31例為Sandhoff病，2例為GM2激活蛋白缺乏癥，大多數(shù)(62/73)為無家族史的散發(fā)病例，其中巴基斯坦血統(tǒng)的兒童在所有亞型中比例過高，特別是青少年型的Sandhoff病，在11例病例中占10例；嬰兒期發(fā)病的占多數(shù)(55/73)，Tay-Sachs病平均發(fā)病年齡為6.2個月，Sandhoff病的平均發(fā)病年齡為4.7個月，診斷時的平均年齡分別為7.4個月和28.0個月。

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的典型臨床表現(xiàn)主要有聽覺過敏、精神運動發(fā)育遲滯、90%的患兒約在發(fā)病后3～4個月出現(xiàn)眼底櫻桃紅斑、肝脾腫大、癲癇等，見表2。不典型GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥可僅表現(xiàn)為運動發(fā)育遲緩，不伴有眼底櫻桃紅斑、抽搐、肝脾腫大、聽覺過敏等典型臨床表現(xiàn)，不易早期做出診斷。有學者報道的14例患者中，71%的患者表現(xiàn)出發(fā)育倒退，2例出現(xiàn)斜視或感知覺減弱，2例出現(xiàn)極度的驚嚇反應(yīng)，9例出現(xiàn)癲癇，14例患兒均未獲得獨立行走能力，13例患者合并軸性低張力和肢體痙攣，12例可見視網(wǎng)膜的櫻桃紅斑，2例患者存在有明顯的面部特征(前額隆起、鼻梁凹陷)，3例出現(xiàn)尖頭畸形，1例患者存在足外翻和馬蹄足畸形[5]。Smith等[4]報道多數(shù)患者會出現(xiàn)聽覺過敏、肌張力低下、肌張力增高、牽張反射活躍、視覺缺損、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)。Karimzadeh等[6]報道的18例患者中，83%的患者是近親婚姻的后代，就診時主訴都是發(fā)育落后，38%的患者有發(fā)育遲緩或倒退的歷史，22%有癲癇發(fā)作，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)所有患者因難治性癲癇、肺炎誤吸或吞咽障礙而臥床或死亡。

表2 GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的臨床表現(xiàn)

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥顱腦磁共振成像結(jié)果正常的占36%，55%的病例有雙側(cè)丘腦受累，尤其是在后丘腦，9%的病例有髓鞘形成延遲的影像學表現(xiàn)[5]。而國內(nèi)文獻則報道磁共振通常表現(xiàn)為腦白質(zhì)的異常信號[7]。嬰兒型GM2神經(jīng)節(jié)病主要累及丘腦和腦白質(zhì)[8]。與嬰兒期的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥不同，在幼年或成年型GM2神經(jīng)節(jié)病中，進行性皮質(zhì)和小腦萎縮是磁共振成像中見到的主要異常表現(xiàn)[5]。

當患兒出現(xiàn)不明原因的運動、智力發(fā)育倒退，易激惹，視力以及聽力異常等癥狀時應(yīng)懷疑本病。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和眼底檢查可進行本病的初步診斷。但本病的確診有賴于血清、白細胞、皮膚成纖維細胞中Hex A和Hex B酶活性測定或者基因檢測。針對GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥目前尚缺乏特效的治療方法，既往報道乙胺嘧啶、美格魯特應(yīng)用于GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的治療，在晚發(fā)型GM2神經(jīng)節(jié)病患者中，乙胺嘧啶治療可增強白細胞Hex A活性[9]。美格魯特在嬰兒期和幼兒期使用沒有特別的差異。已經(jīng)證明是一種安全的藥物，副作用主要有輕度到中度腹瀉[10]。其他的嘗試性治療包括骨髓移植，底物還原療法以及酶替代療法，但大部分患兒只能接受支持性治療?；蛑委熓且环N很有前途的治療方式，但在臨床中的實際應(yīng)用不會很快實現(xiàn)，特別是對于早發(fā)性的GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥意義不大。由于Hex A活性完全喪失，所以起病早、病情重、進展快。在2歲左右常有癲癇發(fā)作，腦電圖異常，但無外周神經(jīng)受累表現(xiàn)，無面容骨骼改變，病情逐漸進展呈癡呆，常在發(fā)病3～5年死于惡病質(zhì)[11]。

盡管如此，早期識別、早期診斷，也是至關(guān)重要的，它不僅可以為先證者的父母和親屬提供生育選擇，而且可避免不必要的有創(chuàng)檢查。從長遠看，隨著對致病基因的深入理解，酶學檢測結(jié)合基因檢測助力本病的早期診斷以及基因治療的前景就更為廣闊。

3 討論

本例患兒攜帶HEXA基因的復合雜合變異，經(jīng)Sanger驗證，發(fā)現(xiàn)受檢者母親攜帶c.546dupA(p.L183Tfs*3)雜合變異，父親攜帶c.611A>G(p.H204R)雜合變異。c.546dupA(p.L183Tfs*3)變異為文獻報道的與Tay-Sachs病密切相關(guān)的已知變異：Akalin等[12]在1名中國Tay-Sachs病患者體內(nèi)檢測到該變異與另一變異(不詳)以復合雜合形式存在；該變異為移碼變異，會導致氨基酸三聯(lián)密碼子框發(fā)生改變，且該變異下游存在多篇移碼變異致病的報道；未在正常人群數(shù)據(jù)庫中檢出。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，該變異為疑似致病性變異。c.611A>G(p.H204R)變異同樣為文獻報道的與Tay-Sachs病密切相關(guān)的已知變異：Akli等[13]在1名Tay-Sachs病患者體內(nèi)檢測到該變異與另一變異(p.G428Lfs*4)以復合雜合形式存在；TOPMED數(shù)據(jù)庫收錄其頻率為0.000 008；同時出現(xiàn)上述兩個位點的復合雜合變異未見報道。

GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥的臨床表現(xiàn)主要有精神運動發(fā)育遲緩、眼底櫻桃紅斑、癲癇、肌張力異常、錐體束征陽性。本例患者入院時已經(jīng)1歲，在生后4個月運動發(fā)育基本正常，然后逐漸出現(xiàn)運動發(fā)育倒退，反應(yīng)遲鈍，追聽追視反應(yīng)遲，易驚，四肢肌張力高，腱反射活躍。但本例患兒眼底并未見典型的櫻桃紅斑、抽搐表現(xiàn)，腦電圖正常，頭顱磁共振表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)對稱斑片狀異常信號。對患兒進行隨訪至2歲時開始出現(xiàn)腦電圖異常，反復抽搐，給予妥泰、奧卡西平對癥治療患兒癥狀緩解?；純?4個月時經(jīng)基因醫(yī)學全外顯子檢測以及線粒體基因檢測、血白細胞酶學檢測后明確診斷，該患兒明確診斷時年齡明顯晚于國外報道的平均診斷年齡。國內(nèi)報道的確診病例平均年齡在1歲以上，可見國內(nèi)臨床醫(yī)師對該病的早期識別能力仍然比較低。

綜上所述，GM2神經(jīng)節(jié)苷脂貯積癥發(fā)病率很低，目前國內(nèi)關(guān)于該病的文獻報道很少，臨床極易漏診、誤診。臨床表現(xiàn)存在運動智力發(fā)育落后、眼底櫻桃紅斑、聽覺過敏，嬰兒期頭顱影像學表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)信號以及腦白質(zhì)異常信號的患兒均應(yīng)懷疑本病。氨基己糖苷酶檢測以及基因二代測序技術(shù)的應(yīng)用對本病的診斷具有重要的參考意義。