急性冠脈綜合征行急診介入治療患者IL-6、IL-17和EMPs水平與MACE的相關(guān)性研究

朱米雪 鄧毅凡 戴承曄 徐笑挺 劉 娟 許婷婷 何勝虎 張 晶※

作者單位：1.大連醫(yī)科大學(xué)揚(yáng)州臨床學(xué)院 225001 2.江蘇省蘇北人民醫(yī)院(揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院) 心血管內(nèi)科 225001

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)是一類因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成而引發(fā)急性心肌缺血的臨床綜合征。我國近幾年胸痛中心的大規(guī)模建設(shè)以及急診PCI技術(shù)的成熟已經(jīng)明顯改善了其預(yù)后，但是仍有部分ASC患者PCI術(shù)后發(fā)生了主要心血管不良事件(MACE)[1]。在ACS患者中，內(nèi)皮功能的損傷以及持續(xù)的炎癥反應(yīng)起著重要作用，白細(xì)胞介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素17(IL-17)作為炎癥家族的重要成員，對(duì)斑塊的擴(kuò)大、血栓的形成起到了推進(jìn)作用；內(nèi)皮微粒(EMPs)是由內(nèi)皮細(xì)胞在受到理化因素刺激后產(chǎn)生的微小囊泡，能夠?qū)е聝?nèi)皮功能紊亂，并進(jìn)一步加重冠脈炎癥反應(yīng)。IL-6、IL-17以及EMPs在冠脈粥樣硬化斑塊的形成演變中的作用已經(jīng)被證實(shí)[2，3]，但是其對(duì)于ACS已行急診介入手術(shù)患者預(yù)后評(píng)估的作用以及導(dǎo)致MACE發(fā)生的相關(guān)性研究甚少，因此本文通過檢測(cè)ACS急診PCI術(shù)患者外周血中IL-6、IL-17以及EMPs水平，探討其與MACE發(fā)生的關(guān)系，以期尋找新的MACE預(yù)警標(biāo)記物以及干預(yù)靶點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究擇取江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科2020年1月至12月收治的確診ACS并完成PCI治療的患者131例，所有研究資料均符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》制定標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡范圍為18～80歲；②PCI治療過程遵守手術(shù)規(guī)范，且不存在嚴(yán)重手術(shù)不良事件；③臨床資料完整且同意配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已進(jìn)行溶栓處理；②伴有心肌病、惡性心律失常等心臟疾??；③伴有肝腎等臟器嚴(yán)重功能損傷、惡性腫瘤、自身免疫功能損害等；④無法配合長期隨訪。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，取得患方知情同意。

1.2 研究方法 所有患者術(shù)前均常規(guī)嚼服負(fù)荷量阿司匹林300mg，口服氯吡格雷300mg或替格瑞洛180mg，PCI治療過程遵守手術(shù)規(guī)范，術(shù)后常規(guī)選擇阿司匹林每天100mg，合并使用氯吡格雷每天75mg或替格瑞洛每天服用2次，每次90mg，合并每晚使用阿托伐他汀20mg或每晚服用瑞舒伐他汀5mg，根據(jù)一年內(nèi)隨訪患者有無MACE發(fā)生將患者分為MACE組和無MACE組。收集所有研究對(duì)象入院時(shí)術(shù)前血清檢測(cè)樣本中IL-6、IL-17、EMPs含量。IL-6、IL-17通過免疫酶聯(lián)法檢測(cè)，EMPs通過流式細(xì)胞儀檢測(cè)。所有患者于PCI術(shù)后通過線上、線下等多種途徑進(jìn)行定期訪問，記錄是否發(fā)生MACE，包括全因死亡、支架血栓、再發(fā)心絞痛或心肌梗死、再次血運(yùn)重建、心力衰竭等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均采取正態(tài)性檢驗(yàn)，確認(rèn)不服從正態(tài)分布結(jié)果表示為中位數(shù)和四分位數(shù)間距，組間比較使用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料選擇卡方檢驗(yàn)，結(jié)果表示為樣本比例。使用Spearman對(duì)IL-6、IL-17、EMPs與MACE進(jìn)行相關(guān)性比較，P<0.05說明差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料對(duì)比 兩組患者入院時(shí)年齡、性別、吸煙史、酗酒史、是否合并高血壓、糖尿病、高脂血癥及體脂指數(shù)(BMI)等比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 無MACE組與MACE組患者一般資料比較 單位：例(%)

2.2 兩組患者血清IL-6、IL-17、EMPs水平比較 結(jié)果顯示，MACE組的IL-6、IL-17、EMPs水平均較無MACE組的高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，見表2。

表2 無MACE組與MACE組患者IL-6、IL-17、EMPs水平比較[M(P25，P75)]

2.3 血清L-6、IL-17、EMPs與MACE的相關(guān)性分析 通過Spearman探索血清L-6、IL-17、EMPs與MACE發(fā)生的相關(guān)性，結(jié)果顯示，L-6、IL-17、EMPs與MACE呈正相關(guān)(P<0.05)，見表3。

表3 IL-6、IL-17、EMPs與MACE的相關(guān)性分析

3.討論

心血管疾病的發(fā)生每年引起全球超過1730萬人死亡，預(yù)計(jì)到2030年這一數(shù)字將達(dá)到2360萬人[5]。ACS的致死率一直居高不下，而在其病情演變過程中，內(nèi)皮功能紊亂以及炎癥反應(yīng)起到了重要的作用。冠脈內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的改變被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化的第一個(gè)觸發(fā)因素，在持續(xù)炎癥作用下導(dǎo)致不斷擴(kuò)大的斑塊破裂，并促進(jìn)了血栓的形成[6，7]，最終導(dǎo)致ACS的發(fā)生。ACS患者在接受血運(yùn)重建以及規(guī)范化治療后，仍有MACE的發(fā)生。在Nanchen D開展的一項(xiàng)研究中，1800名ACS患者在PCI治療后有接近10%的患者出現(xiàn)MACE[8]。因此尋找該類患者M(jìn)ACE發(fā)生的機(jī)制，全面評(píng)估ACS患者PCI術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并積極干預(yù)，對(duì)于改善患者的疾病預(yù)后、延長生存時(shí)間有著重大意義。

內(nèi)皮細(xì)胞作為心血管穩(wěn)態(tài)的主要參與者，負(fù)責(zé)控制營養(yǎng)物質(zhì)、生物分子和信使的交換。內(nèi)皮細(xì)胞及功能的受損為后續(xù)脂質(zhì)沉積、炎癥發(fā)生提供了“落腳點(diǎn)”。在此過程，內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)釋放一種直徑為100～1000nm之間的囊泡，稱之為內(nèi)皮微粒(EMPs)。EMPs的釋放對(duì)于調(diào)節(jié)血管張力、細(xì)胞活化和黏附、血栓形成以及血管壁炎癥和重塑至關(guān)重要，并被作為反映內(nèi)皮功能的一項(xiàng)指標(biāo)[9]。在多項(xiàng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，多種致病細(xì)胞均可以通過胞吞的方式吸收EMPs，如漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(pDCs)以及單核細(xì)胞在EMPs作用下發(fā)育成熟，成熟的漿細(xì)胞促進(jìn)了刺激分子(CD80、CD86和CD40)的表達(dá)，使T細(xì)胞增殖并分化為Th1型，繼而釋放干擾素-C和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，以及炎癥細(xì)胞因子(IL-6、IL-8)；而單核細(xì)胞同樣在EMPs的作用下，誘導(dǎo)活化B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子(NF-Kb)的表達(dá)，增強(qiáng)促炎細(xì)胞因子(TNF-a、IL-1b、IL-6和IL-8)釋放[10]。

在PCI術(shù)中，手術(shù)器材以及支架的支撐作用均會(huì)不同程度造成冠脈內(nèi)皮的損傷，而在這種狀態(tài)下，內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)于一些高危因素敏感性更高，若這些高危因素并未完全控制，易導(dǎo)致MACE的發(fā)生[16]。在PCI術(shù)中，對(duì)于未達(dá)到干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定斑塊未予以處理，穩(wěn)定斑塊的炎癥遷移可能導(dǎo)致ACS患者出現(xiàn)MACE，通過在小鼠斑塊分離出的組織中可以發(fā)現(xiàn)，EMPs多表現(xiàn)出基質(zhì)金屬蛋白酶活性，并可能通過TNF-a、IL-6導(dǎo)致炎癥持續(xù)存在，在體外試驗(yàn)中促進(jìn)了凝血酶的產(chǎn)生，并激活凝血聯(lián)級(jí)反應(yīng)，促進(jìn)內(nèi)皮損傷部位的血栓形成[17]。

綜上所述，IL-6、IL-17以及EMPs在外周血水平的增高與ACS患者PCI后MACE的發(fā)生密切相關(guān)，對(duì)預(yù)測(cè)ACS臨床結(jié)局具有一定的價(jià)值，臨床工作中完善上述指標(biāo)的監(jiān)測(cè)有助于為評(píng)估ACS患者預(yù)后提供更詳細(xì)的參考信息，值得推廣應(yīng)用，可通過增加樣本量、延長隨訪周期進(jìn)一步研究。