穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧對(duì)老年隱匿性冠心病療效及心率變異性的影響

劉 娟 鄧毅凡 何勝虎 張 晶※

作者單位：1.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 225009 2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心內(nèi)科 225001

隱匿性冠心病(silent myocardial ischemia,SMI)是指有心肌缺血的客觀證據(jù)而無(wú)典型心絞痛發(fā)作的一類(lèi)疾病。該類(lèi)患者存在冠脈病變卻沒(méi)有典型的癥狀，往往在患者檢查心電圖提示心肌缺血、心律失?；蜻\(yùn)動(dòng)試驗(yàn)陽(yáng)性，進(jìn)一步通過(guò)冠脈造影確診。老年人隱匿性冠心病的發(fā)生率比中青年人高，部分與心肌梗死、糖尿病、腦卒中等原因損害疼痛警報(bào)系統(tǒng)有關(guān)[1]。隱匿性冠心病可歸屬于中醫(yī)的“胸痹心痛”范疇，以氣虛血瘀型多見(jiàn)，治療上以益氣活血止痛為主。目前針對(duì)隱匿性冠心病主要治療方法以抗血小板、調(diào)脂等西藥為主，但因患者缺乏典型心絞痛癥狀，往往重視程度不夠?qū)е掠盟幰缽男圆?，且西藥長(zhǎng)期服用對(duì)患者副作用較大，而中醫(yī)藥經(jīng)過(guò)幾千年的歷史沉淀，已經(jīng)取得了眾多患者尤其是老年群體的信賴(lài)，中藥標(biāo)本兼治，毒副作用也較小。指南和多項(xiàng)研究指出[2]，穩(wěn)心顆粒具有疏通氣血、定悸安神的作用，可改善心肌缺血性心律失常，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論補(bǔ)充了其作用機(jī)制，認(rèn)為穩(wěn)心顆?？赏ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)鈣調(diào)蛋白依賴(lài)的蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路來(lái)降低心肌梗死大鼠心律失常發(fā)生率。血栓心脈寧選用益氣補(bǔ)虛和活血藥相互配合，具有益氣活血、通陽(yáng)宣痹止痛、芳香開(kāi)竅的功能。據(jù)此，我們通過(guò)對(duì)107例老年隱匿性冠心病患者采用穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧，對(duì)其治療效果、心率變異性(HRV)及預(yù)后、不良反應(yīng)等進(jìn)行分析，取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究選擇江蘇省蘇北人民醫(yī)院心內(nèi)科2018年1月至2020年12月門(mén)診或病房診治的隱匿性冠心病老年患者107例，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《冠心病合理用藥指南》(第二版)[2]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡超過(guò)65歲；②行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)提示患者LAD、LCX、LM、RCA以及其他分支中，至少存在1支血管狹窄程度≥50%，所有血管狹窄程度均<70%，未行PCI術(shù)；③無(wú)胸悶胸痛等典型臨床癥狀；④左心功能正常；⑤自愿參加本研究。

剔除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；②使用胺碘酮、普羅帕酮、美西律等抗心律失常藥物者；③心肺及肝腎功能不全、惡性心律失常、腫瘤、結(jié)締組織病等；④合并重度電解質(zhì)紊亂患者；⑤中途退出本研究或失訪。

將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對(duì)照組53例，其中女性21例，男性32例，平均年齡(74.66±4.01)歲；研究組54例，其中女性25例，男性29例，平均年齡(74.78±3.45)歲，兩組患者在性別、年齡、伴發(fā)疾病及心電圖改變等方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展，入組病例均簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者一般資料對(duì)比

1.2 方法

1.2.1 分組及藥物治療：所有患者均常規(guī)口服阿司匹林、他汀類(lèi)藥物等冠心病規(guī)范二級(jí)預(yù)防用藥治療。對(duì)照組加用曲美他嗪20mg，3次/日，研究組加用穩(wěn)心顆粒(步長(zhǎng)藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：Z10950026)聯(lián)合血栓心脈寧(吉林華康藥業(yè)生產(chǎn)，批號(hào)：Z20030145)口服，其中穩(wěn)心顆粒每次1包，每日3次；血栓心脈寧每次2粒，每日3次。兩組總觀察療程均為12周。

1.2.2 心電圖(ECG)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：治療前及治療12周對(duì)心電圖進(jìn)行分析。顯效：安靜時(shí)ECG中ST-T恢復(fù)正常；有效：安靜ECG中壓低的ST段回升≥0.1mV，或主要導(dǎo)聯(lián)T波變淺≥80%，或T波由平坦變直立；無(wú)效：安靜時(shí)ECG無(wú)變化；加重：安靜時(shí)ECG的ST段較前下降>0.1mV或主要導(dǎo)聯(lián)T波加深>50%，T波變平坦或倒置。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)。

1.2.3 HRV分析：所有病例治療前及治療12周進(jìn)行24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖(美國(guó)PI公司生產(chǎn)的PI-2.22B型三通道AECG系統(tǒng))監(jiān)測(cè)并行HRV分析，其中時(shí)域指標(biāo)為：①SDNN：全部竇性心搏RR間期(簡(jiǎn)稱(chēng)NN間期)標(biāo)準(zhǔn)差；②SDANN：連續(xù)5分鐘內(nèi)所有NN間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差；③rMSSD：全部相鄰NN間期差值的均方根；④PNN50:相鄰NN間期差異≥50ms的心搏百分?jǐn)?shù)。頻域指標(biāo)為：低頻功率(LF)、高頻功率(HF)、二者比值(LF/HF)。

1.2.4 臨床隨訪：隨訪以電話或門(mén)診復(fù)查的方式進(jìn)行，記錄患者1年內(nèi)MACE(因冠心病加重再次入院或急診就診、冠脈病變加重行PCI、心力衰竭、惡性心律失常等)發(fā)生的次數(shù)。

1.2.5 安全性指標(biāo)：觀察患者治療前后有無(wú)不適及血常規(guī)、尿常規(guī)、凝血常規(guī)及肝腎功能等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示，組間均數(shù)比較行t檢驗(yàn)，樣本比例使用卡方檢驗(yàn)，P<0.05表示結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.結(jié)果

2.1 兩組心電圖療效比較 治療12周后，研究組心電圖顯效20例，有效19例，總療效(有效率72.22%)，優(yōu)于對(duì)照組(有效率50.94%)，P<0.05，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后心電圖療效比較

2.2 兩組HRV分析比較 研究組SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、高頻譜功率(HF)均升高，低頻譜功率(LF)、低頻功率與高頻功率之比(LF/HF)下降，治療前后各指標(biāo)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。研究組SDNN、SDANN、rMSSD、LF、HF、LF/HF改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組治療前后HRV相關(guān)時(shí)域分析指標(biāo)變化

表4 兩組治療前后HRV相關(guān)頻域分析指標(biāo)變化

2.3 兩組MACE發(fā)生情況比較 1年內(nèi)研究組冠心病加重再次入院或急診就診2例，冠脈病變加重行PCI 1例，惡性心律失常1例，心力衰竭1例，對(duì)照組分別為6例、3例、2例、2例，研究組MACE(9.26%)低于對(duì)照組(24.53%)(P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組治療后一年內(nèi)MACE發(fā)生率比較

2.4 兩組用藥安全性比較 對(duì)照組有5例出現(xiàn)惡心，3例出現(xiàn)腹脹，研究組有2例出現(xiàn)惡心，2例出現(xiàn)胃部不適，患者血尿常規(guī)、凝血常規(guī)及肝腎功能均無(wú)明顯異常改變，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3.討論

老年冠心病患者的隱匿性冠心病發(fā)生率較其他患者高，這可能與老年人常伴發(fā)糖尿病等導(dǎo)致痛覺(jué)神經(jīng)損傷、鎮(zhèn)痛物質(zhì)濃度升高、痛閾改變、老年人缺乏運(yùn)動(dòng)致心肌需氧量相對(duì)低等特點(diǎn)密切相關(guān)，且其心肌缺血程度會(huì)比單純冠心病患者更嚴(yán)重。專(zhuān)家認(rèn)為靜息下的隱匿性冠心病是老年冠心病患者的一個(gè)重要預(yù)報(bào)，有60%～70%的老年患者第一表現(xiàn)是猝死或急性心肌梗死，所以及早發(fā)現(xiàn)加之綜合性診療是減少M(fèi)ACE發(fā)生的關(guān)鍵[4]。

老年患者具有肝腎功能衰退、基礎(chǔ)疾病多、免疫功能差、臨床表現(xiàn)不典型、病情復(fù)雜等特點(diǎn)，是一個(gè)特殊群體，用藥需謹(jǐn)慎。相比西藥，我們選擇藥性相對(duì)溫和且安全性高的兩種中成藥聯(lián)合，可以減少老年患者因藥代動(dòng)力學(xué)差導(dǎo)致的不良反應(yīng)，且中藥把握整體觀念，老年患者常氣血虧虛，兩藥聯(lián)合可補(bǔ)中益氣。穩(wěn)心顆粒選用黨參、黃精、三七、琥珀、甘松等藥組成，合方共奏益氣養(yǎng)陽(yáng)、定悸復(fù)脈、活血化瘀功效，同時(shí)改善自主神經(jīng)功能。血栓心脈寧片含川芎、丹參、毛冬青、水蛭等多種有效成分。其中，川芎和丹參可氣血并治，通調(diào)血脈，針對(duì)隱匿性冠心病的胸痹機(jī)制進(jìn)行調(diào)控；毛冬青與水蛭則可破血通瘀、護(hù)脈通脈，諸藥合用可扶正益氣、活血化瘀、通絡(luò)解毒[5]。目前，穩(wěn)心顆粒憑借獨(dú)特的藥理作用在心律失常的中藥治療中被推薦為一線用藥[6]，且多項(xiàng)研究證實(shí)其對(duì)老年心律失常有顯著療效；研究提示，血栓心脈寧可清除氧自由基及降低血漿中炎癥因子水平，發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞作用，明顯改善老年冠心病患者的心絞痛癥狀和預(yù)后[7]。

心率變異性(HRV)可評(píng)判心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，其優(yōu)勢(shì)為無(wú)創(chuàng)且定量客觀，通過(guò)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)不同時(shí)間段心律的變化可評(píng)估自主神經(jīng)的傳導(dǎo)[4,8]，并成為預(yù)測(cè)惡性心律失常乃至MACE的有效指標(biāo)[9]。其中，SDNN主要反映交感和副交感神經(jīng)系統(tǒng)間的平衡狀態(tài)，該值降低時(shí)提示心臟自主神經(jīng)功能受損；SDANN與交感神經(jīng)張力呈負(fù)相關(guān)；rMSSD、PNN50與迷走神經(jīng)張力呈正相關(guān)；LF與交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)有關(guān)；HF與副交感神經(jīng)呈正相關(guān)；與SDNN類(lèi)似的是，LF/HF也是反映交感與副交感平衡狀態(tài)的指標(biāo)，但相對(duì)反映交感神經(jīng)張力[10]。

本研究中，研究組治療后SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、HF均升高，LF、LF/HF下降(P<0.05)，心率變異性改善情況優(yōu)于對(duì)照組，與既往研究一致[11,12]。兩種中藥聯(lián)合改善老年病患HRV指標(biāo)的機(jī)制如下：①穩(wěn)心顆粒中黨參為君藥，可抑制血小板聚集，降低血液黏度和心肌耗氧，改善心肌缺血；黃精輔助黨參益氣養(yǎng)血為臣藥，可增加冠脈血流量，抗動(dòng)脈粥樣硬化；佐以三七、琥珀，活血化瘀，改善心肌缺血缺氧；使以甘松開(kāi)郁散滯，抑制交感神經(jīng)張力，通過(guò)降低兒茶酚胺濃度減輕心肌毒性[13]；穩(wěn)心顆粒可抑制心室肌細(xì)胞鈉離子通道和L型鈣離子通道，繼而影響整流鉀電流和瞬時(shí)外向鉀電流，對(duì)心肌膜電位穩(wěn)定有益[12]。②血栓心脈寧可影響多條血管內(nèi)皮細(xì)胞信號(hào)通路的相關(guān)基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮抗血管內(nèi)皮氧化損傷作用；血栓心脈寧可影響甾體激素的生成、內(nèi)源性代謝途徑等阻止血瘀形成；血栓心脈寧可降低IL-6等炎癥因子水平，發(fā)揮抗血管炎癥作用[14]。

通過(guò)本研究結(jié)果分析可知，研究組主要表現(xiàn)為迷走神經(jīng)興奮性評(píng)價(jià)指標(biāo)升高，而與交感神經(jīng)相關(guān)的指標(biāo)則呈現(xiàn)抑制狀態(tài)，故穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧可能通過(guò)增強(qiáng)迷走神經(jīng)張力并減弱交感神經(jīng)張力及改善心肌缺血缺氧兩個(gè)方面，改善老年隱匿性冠心病患者心率變異性和預(yù)后。研究還顯示，隨訪期間研究組的不良反應(yīng)和MACE發(fā)生率低于對(duì)照組，提示穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧治療老年隱匿性冠心病患者安全性良好。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合血栓心脈寧片可以改善老年隱匿性冠心病的心率變異性，降低心血管事件發(fā)生率，與西藥聯(lián)合使用效果好，未增加藥物不良反應(yīng)，值得進(jìn)一步研究及推廣。本研究存在樣本量較小，且目標(biāo)患者人群?jiǎn)我坏牟蛔悖窈笮柽M(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并完善針對(duì)其他類(lèi)型冠心病患者群體的臨床研究。