血同型半胱氨酸、尿酸與帕金森病伴發(fā)抑郁的相關(guān)性分析

姚 倩 許 薇

作者單位：1.錦州醫(yī)科大學(xué) 121001 2.盤錦市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 124000 3.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 121001

帕金森病(PD)好發(fā)于中老年人，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為典型運(yùn)動癥狀，如姿勢步態(tài)異常、靜止性震顫、肌強(qiáng)直及動作遲緩等，此外多數(shù)PD患者還存在程度不一的非運(yùn)動癥狀并發(fā)癥如認(rèn)知?jiǎng)幽苷系K、睡眠障礙、抑郁及焦慮等，目前臨床主要以藥物如多巴胺、左旋多巴等治療PD，雖然可有效改善運(yùn)動癥狀但非運(yùn)動癥狀易被忽視。血清同型半胱氨酸(Hcy)是含硫氨基酸，關(guān)聯(lián)于蛋氨酸代謝，即蛋氨酸脫甲基將中間產(chǎn)物形成后無法合成于體內(nèi)，一旦機(jī)體發(fā)生蛋氨酸代謝障礙血漿中會大量積聚Hcy，引起高同型半胱氨酸血癥，此為腦動脈硬化等神經(jīng)系統(tǒng)缺血性疾病的主要危險(xiǎn)因素之一，也關(guān)聯(lián)于多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變?nèi)鏟D等。尿酸(UA)為機(jī)體代謝核酸、嘌呤后形成的產(chǎn)物，在細(xì)胞體液或細(xì)胞中的存在形式主要為尿酸鹽，被臨床認(rèn)為是天然的自由基清除劑與抗氧化劑。目前臨床關(guān)于UA、Hcy與PD及其合并認(rèn)知功能障礙的研究較多，但尚無其與PD合并抑郁癥相關(guān)性的研究。本研究選取我院神經(jīng)內(nèi)科2021年1月至2022年5月收治的帕金森病患者120例，將其相關(guān)性分析如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料 本次納入對象為盤錦市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2021年1月至2022年5月收治的帕金森病患者120例，依據(jù)HAMD-24評分結(jié)果分組，其中得分≥8分為PD伴抑郁，納入研究組(n=72)，得分<8分為不伴抑郁，納入對照組(n=48)。研究組中男性32例，女性40例，年齡62～87歲，平均年齡為(71.48±6.54)歲；病程為5～21年，平均病程為(13.54±3.10)年；文化水平：小學(xué)及以下21例，中學(xué)26例，大專及以上25例；Hoehn and Yahr(H-Y)分期：早期組(<2分)為15例，中期組(2～3分)為37例，晚期組(>3分)為20例。對照組中男性24例，女性24例，年齡為61～86歲，平均年齡為(70.57±7.73)歲；病程為4～26年，平均病程為(13.24±3.18)年；文化水平：小學(xué)及以下13例，中學(xué)15例，大專及以上20例；Hoehn and Yahr(H-Y)分期：早期組為10例，中期組為22例，晚期組為16例。兩組患者基礎(chǔ)資料比較具有均衡性(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批，患者及其家屬對本研究的相關(guān)內(nèi)容知情且簽署同意書。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①《中國帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)(2016版)》[1]中PD診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，即單側(cè)發(fā)病、靜止性震顫、進(jìn)行性病情、不對稱特征持續(xù)存在且嚴(yán)重累及發(fā)病側(cè)、病程在10年以上、左旋多巴胺效果較好、左旋多巴治療時(shí)間在5年以上且左旋多巴引起舞蹈動作，符合任意3條即可確診；②與《帕金森病抑郁中西醫(yī)結(jié)合診斷與治療專家共識(2021年版)》[2]中PD抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)相符，且經(jīng)漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評估≥8分；③視覺與聽覺均正常，可正常交流與文字閱讀，在研究中可順利配合。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)外傷史；②PD癥狀進(jìn)展為階梯狀且合并反復(fù)中風(fēng)史；③單側(cè)癥狀與體征且持續(xù)≥3年；④合并腦部異常疾病如腦腫瘤、腦炎、交通性腦積水及小腦征等；⑤發(fā)病早期癡呆癥狀嚴(yán)重者或合并帕金森疊加綜合征如黑質(zhì)紋狀體變性及多系統(tǒng)萎縮者；⑥核上凝視麻痹者；⑦嚴(yán)重精神類疾病致攻擊行為、自殺念頭或消極念頭嚴(yán)重者；⑧合并心肝腎功能嚴(yán)重受損、代謝性疾病如甲狀腺、糖尿病及全身嚴(yán)重感染者；⑨入組前3個(gè)月服用藥物會對Hcy或UA產(chǎn)生影響者。

1.3 方法 所有患者均禁食12h，禁藥12h，再抽取兩組患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下5ml靜脈血，在含促凝劑和分離膠的真空管內(nèi)放置，離心速度為每分鐘4000r，將血清血漿分離。使用日立7600型全自動生化分析儀檢測兩組血脂水平，指標(biāo)包含甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。Hcy檢測方法為循環(huán)酶法、纖維蛋白降解產(chǎn)物，使用相同全自動生化儀，參考值范圍為4～15.4μmol/L。尿酸使用日立7600型全自動生化分析儀，檢測方法為過氧化物酶法，參考范圍為180～440μmol/L。完全依據(jù)試劑規(guī)定流程開展檢測。HAMD-24評估主要通過觀察與交談的方式，該量表組成因子共7個(gè)，即日夜變化、焦慮軀體化、遲緩、絕望感、認(rèn)知障礙、睡眠障礙及體質(zhì)量，8分以下為無抑郁，8～20分輕度抑郁，21～35分為中度抑郁，35分以上為嚴(yán)重抑郁。據(jù)此將研究組劃分為3組，即輕度抑郁組(n=20)、中度抑郁組(n=35)及重度抑郁組(n=17)。

2.結(jié)果

2.1 兩組Hcy、UA及血脂水平比較 兩組血脂指標(biāo)如TC、TG、HDL-C及LDL-C水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；Hcy指標(biāo)比較，研究組明顯高于對照組，而UA水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表1。

表1 兩組患者Hcy、UA及血脂水平比較

2.2 不同抑郁程度的PD患者Hcy、UA水平比較 Hcy水平比較輕度抑郁組<中度抑郁組<重度抑郁組，UA水平比較輕度抑郁組>中度抑郁組>重度抑郁組，兩兩比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=21.611/28.364，P<0.001)，見表2。

表2 不同抑郁程度的PD患者Hcy、UA水平比較

2.3 Hcy、UA與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性分析 Person相關(guān)分析顯示Hcy、UA水平與PD伴發(fā)抑郁明顯相關(guān)(r=0.463/-0.956，P<0.001)，見表3。

表3 Hcy、UA與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性分析

3.討論

流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示目前全球范圍內(nèi)PD患者數(shù)量在1000萬以上，我國社區(qū)不低于65歲的居民PD標(biāo)化流行率為1.6%，預(yù)計(jì)2030年我國PD患者數(shù)量約為全球患者總數(shù)的50%，受人口老齡化趨勢的影響，預(yù)計(jì)2040年全球范圍內(nèi)PD患者數(shù)量會超過1200萬[3]。PD屬于神經(jīng)退行性疾病，精神神經(jīng)癥狀、嗅覺減退、睡眠障礙、疲勞、中樞神經(jīng)功能障礙及疼痛等為其非運(yùn)動癥狀，隨著疾病逐漸進(jìn)展，非運(yùn)動癥狀發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯提升，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與身心健康，且加劇社會與家庭負(fù)擔(dān)。PD患者致殘主要影響因素為神經(jīng)精神癥狀，目前無神經(jīng)精神問題伴隨者僅占30%，抑郁為PD患者常見的非運(yùn)動癥狀之一，研究稱抑郁程度持續(xù)加重則抑郁結(jié)構(gòu)也相應(yīng)改變，阻滯認(rèn)知障礙比例上升而焦慮軀體化比例降低[4]。HAMD-24為臨床用于評估抑郁癥狀的經(jīng)典量表，7類因子可將患者病情特點(diǎn)簡單反映出來。抑郁發(fā)生發(fā)展多關(guān)聯(lián)于5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)功能失調(diào)，但隨著神經(jīng)影像學(xué)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)PD還關(guān)聯(lián)于去加腎上腺素能與多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)。PD伴發(fā)抑郁后神經(jīng)纖維退行性病變進(jìn)一步加重，加劇額葉認(rèn)知功能障礙，降低執(zhí)行功能并削弱視空間；且邊緣腦區(qū)與紋狀體多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體利用能力降低，減少相關(guān)神經(jīng)的支配，增加藍(lán)斑區(qū)膠質(zhì)增生與神經(jīng)元丟失，顯示PD伴發(fā)抑郁存在特異性特點(diǎn)。

PD伴發(fā)抑郁難以被及時(shí)察覺，可能關(guān)聯(lián)于抑郁與PD癥狀存在重疊性，易被忽略，且臨床尚未充分認(rèn)識到PD抑郁的高危因素。多項(xiàng)研究表明PD伴發(fā)抑郁的影響因素為病程、運(yùn)動癥狀嚴(yán)重程度、女性、日常生活能力降低、文化水平、H-Y分期、合并睡眠障礙等[5～7]。另有研究證實(shí)PD伴發(fā)抑郁存在明顯的性別差異，女性發(fā)生率更高，突出表現(xiàn)為精神障礙子域，需研發(fā)出性別特異性治療劑[8，9]。目前臨床明確并非PD癥狀越嚴(yán)重抑郁發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，而疾病對患者產(chǎn)生的困擾與影響為PD伴發(fā)抑郁的主要原因，因此要實(shí)施整體綜合治療將患者生活質(zhì)量提升，以將PD伴發(fā)抑郁的風(fēng)險(xiǎn)最大限度降低。當(dāng)前針對PD伴發(fā)抑郁尚無特效預(yù)防措施或改善療法，非運(yùn)動癥狀的規(guī)范化管理也多數(shù)依據(jù)專家共識。目前主流方案仍為藥物，但治療費(fèi)用高昂，且用藥時(shí)間越長副作用越明顯。有學(xué)者另辟蹊徑，實(shí)施腹部扭轉(zhuǎn)運(yùn)動及積極情緒音樂療法等，均取得一定效果[10，11]。

目前多項(xiàng)研究證實(shí)UA、Hcy與PD及伴發(fā)認(rèn)知功能障礙存在相關(guān)性[12～14]，但尚未開展上述指標(biāo)與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性研究。嘌呤類代謝后形成的終產(chǎn)物即UA，在血漿中的存在形式為可溶性鹽尿酸，狀態(tài)接近飽和。UA在PD發(fā)生機(jī)制中主要是其對機(jī)體氧化應(yīng)激水平的調(diào)節(jié)作用，UA可將機(jī)體過量氧自由基清除，抑制自由基引起的DNA損傷或脂質(zhì)過氧化，保護(hù)神經(jīng)功能，水平下降會提升氧化應(yīng)激水平而損傷多巴胺能神經(jīng)元；鐵離子過多會損傷細(xì)胞氧化功能，而UA可螯合鐵并保護(hù)神經(jīng)，水平下降會加快PD非運(yùn)動癥狀進(jìn)展速度。在甲硫氨酸去甲基化過程中會產(chǎn)生Hcy，主要作用為加重骨質(zhì)疏松、引起動脈粥樣硬化、加速凋亡、氧化、形成血栓與神經(jīng)毒性及誘發(fā)神經(jīng)退行性病變與神經(jīng)炎癥等。臨床發(fā)現(xiàn)Hcy密切關(guān)聯(lián)多種神經(jīng)內(nèi)科疾病如PD等[15]，其機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：①Hcy水平提升會引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙而損傷腦白質(zhì)微循環(huán)，進(jìn)而誘發(fā)腦白質(zhì)脫髓鞘，而PD頭部MRI顯示腦白質(zhì)脫髓鞘廣泛存在，且關(guān)聯(lián)于非運(yùn)動癥狀與運(yùn)動癥狀，故Hcy可通過損傷腦部微循環(huán)加速PD的發(fā)生發(fā)展。②Hcy會將谷氨酸受體興奮度提升，增加機(jī)體自由基含量或?qū)е翫NA斷裂及胞內(nèi)鈣超載等，毒性作用水平提升會損傷多巴胺能神經(jīng)元，引起PD。③PD發(fā)生機(jī)制中免疫功能異常發(fā)揮作用，PD患者外周血炎癥因子與腦脊液水平均明顯提升，膽堿酯酶與神經(jīng)保護(hù)肽均會為血管內(nèi)皮完整性提供保護(hù)并對炎癥反應(yīng)進(jìn)行抑制，而Hcy水平提升會將上述作用削弱，加快炎癥反應(yīng)而引起或加劇PD。本組結(jié)果顯示研究組Hcy指標(biāo)明顯高于對照組，而UA水平明顯低于對照組(P<0.001)；Hcy水平輕度抑郁組<中度抑郁組<重度抑郁組，UA水平輕度抑郁組>中度抑郁組>重度抑郁組，比較F=21.611/28.364，P<0.001；開展Person相關(guān)分析顯示Hcy、UA水平與PD伴發(fā)抑郁明顯相關(guān)(r=0.463/-0.956，P<0.001)，可見Hcy、UA與PD伴發(fā)抑郁存在相關(guān)性。目前臨床尚未完全明確PD的發(fā)生機(jī)制與病因，而對癥治療無法延緩疾病進(jìn)展，明確Hcy、UA與PD伴發(fā)抑郁的關(guān)系有利于深入探討其發(fā)生機(jī)制，并提供新靶點(diǎn)便于臨床針對治療。

綜上所述，Hcy水平與PD伴發(fā)抑郁呈正相關(guān)，UA與其呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。但本研究樣本量較小且評估存在主觀性，未來還需改善以深入探討血清指標(biāo)與PD伴發(fā)抑郁的相關(guān)性，為臨床積極預(yù)防PD患者抑郁癥狀及改善生活質(zhì)量提供科學(xué)指導(dǎo)。