華法林導致1例患者突發(fā)出血原因分析

方彩霞

（慶陽市人民醫(yī)院藥劑科，甘肅 慶陽 745000）

華法林是20世紀美國Wisconsin大學合成的口服抗凝藥，因其在抗凝和溶栓方面的高性價比而應用于人工瓣膜置換術后、高血栓栓塞風險的房顫、肺栓塞以及深靜脈血栓的長期抗凝治療[1]。華法林為香豆素類抗凝藥，體外抗凝無效，口服吸收完全，血漿蛋白結合率為99.4%，在肝臟蓄積，通過抑制肝臟維生素K 環(huán)氧化物還原酶，干擾維生素K 依賴性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白C/S 的合成，而發(fā)揮抗凝作用。同時自身經肝細胞色素CYP2C9 羥基化，經腎臟排出體外，幾乎不進入膽汁，極少以原型經尿液排出。因此，起效緩慢、作用持久、對已經形成的凝血因子無抗凝作用，但體內維生素K水平、影響CYP2C9 的藥物、肝藥酶的基因多態(tài)性、患者本身肝腎功能等多種因素可影響其抗凝作用[2-3]。通過回顧1例長期口服華法林的患者個體情況、個人史、合并癥、用藥史及國際標準化比率（INR）檢測數(shù)據(jù)，分析導致該患者急性外周出血的主要原因，為臨床藥師制定華法林用法、用量推薦及撰寫用藥教育材料提供參考，促進華法林的合理、安全應用。

1 病例資料

患者，70歲，女性，因“突發(fā)四肢多處大面積瘀斑，伴口腔（牙齦）出血，喘氣2 d”入院。既往風濕性心臟瓣膜病:二尖瓣輕度狹窄，主動脈瓣狹窄，三尖瓣輕度關閉不全，主動脈瓣及二尖瓣置換狀態(tài)；心房顫動(心房纖顫) ；慢性心力衰竭；2型糖尿??；膽囊結石；腎結石；慢性胃炎。遵從醫(yī)囑，長期規(guī)律口服華法林及其他治療藥物，并定期檢查INR。

查體，體溫：36.8 ℃；脈搏：80次/分，不規(guī)則（脈搏短促），呼吸規(guī)則；血壓：120/70 mmHg。神志清楚，精神差，口唇稍紫紺，頸靜脈無充盈，雙下肺可聞及少許濕羅音，心界擴大，心律不齊，心音強弱不等，心率110次/分，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢輕度凹陷性水腫，四肢多處大面積淤斑塊，中心深紫，邊緣暗紅，持續(xù)口腔（牙齦）出血。

患者入院第1天，已服藥，急查凝血、肝、腎功能，INR值7.8，肝腎功能未見明顯異常；入院第2天，停用院外其他藥物，華法林由2.5 mg減少到1.25 mg，啟用地高辛0.125 mg控制心室率，增加心肌收縮力，利尿、補鉀、降糖治療（具體用藥明細見表1），觀察2天，患者四肢淤血面積未進一步擴大，未新發(fā)出血傾向，喘氣輕度改善，復查INR值3.3；繼續(xù)觀察4天，復查凝血功能，INR值2.3；患者入院第8d，未訴其他不適，血壓120/70 mmHg，心率85次/分，好轉出院，繼續(xù)院外藥物治療。根據(jù)藥物不良反應評定標準，很可能為華法林致出血事件。

2 分析

該患者為永久性房顫患者，根據(jù)房顫患者血栓栓塞與出血風險HAS-BLED 評分系統(tǒng)，該患者CHA2DS2-VASc評分4分，HAS-BLED評分0分，結合瓣膜置換術后，華法林抗凝治療近4年，最大劑量5 mg，既往未發(fā)生口腔、消化道、皮下淤血等出血或前出血事件，也未發(fā)生卒中、心梗等血栓栓塞事件。根據(jù)近6個患者反復因“胸悶、喘氣”住院的診治過程，華法林應用劑量調整、合并用藥（見表1）及華法林應用期間INR檢測記錄（見表2），提示患者INR值維持在1.8～2.4。距離發(fā)生出血事件最近的一次藥物調整，即患者于半月前外院住院治療，調整華法林劑量及合并用藥品種，服用15天后突發(fā)口腔（牙齦）出血、皮下瘀斑，且面積逐漸擴大，于第17天再入院診治，入院INR檢測7.8，而華法林劑量2.5 mg，根據(jù)患者用藥史，其為該患者用藥史上的最小劑量，提示華法林體內蓄積。分析可能引起華法林體內蓄積的原因：（1）排除維生素K缺乏、基因多態(tài)性及超劑量用藥導致華法林個體差異大。該患者既往口服5 mg未發(fā)生出血事件，且定期INR值檢查均在目標范圍內;（2）排除肝腎功能急性損害導致常規(guī)劑量華法林體內蓄積而引起急性出血事件。入院第一日血生化及肝功能指標無明顯異常，且患者查體肝脾未觸及，尿量正常，提示未發(fā)生急性肝腎損害;（3）支持藥物相互作用。與既往用藥明細比較，可疑胺碘酮、奧美拉唑、瑞舒伐他汀影響華法林代謝。

表1 患者近半年藥物調整方案明細

表2 近半年服用華法林期間INR值檢測記錄

3 討論

3.1 華法林與胺碘酮

大量文獻報道，胺碘酮可引起華法林的抗凝效果增強，基于藥代動力學機制，二者共同競爭CYP2C9，導致華法林血藥濃度升高，同時抑制代謝產物排泄[4-6]。多項前瞻性臨床研究接受穩(wěn)定華法林抗凝治療（INR值2～3）的患者啟用維持劑量胺碘酮治療觀察14周，胺碘酮及其代謝產物在第8周達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，25.6%INR值顯著升高[7]。一方面胺碘酮體內達到穩(wěn)態(tài)的時間與進入體內的累計量有關，該項研究中胺碘酮應用維持量（100～300 mg），達到穩(wěn)態(tài)5～14周，與理論相符；另一方面提示胺碘酮可引起口服華法林患者INR值升高。另有研究表明接受華法林抗凝治療，維持INR值在2～3，應用胺碘酮劑量為（29.5±14.3mg/wk）組與（23.8±11.3mg/wk)組比較，華法林的劑量顯著降低（P<0.001）；服用胺碘酮和華法林劑量（0.83±0.04 per mg）組與服用華法林（0.71±0.02 per mg）組比較，服用胺碘酮組INR顯著升高（P=0.001），但胺碘酮的使用量增加，不良事件的發(fā)生率兩組之間沒有明顯差異[8]。提示隨著胺碘酮用量的增加，華法林應逐漸減量，才能維持INR值2～3，而關于出血不良事件的發(fā)生率是否與胺碘酮的使用及用量大小是否有關存在爭議。對于BMI在18～25 m2/kg之間肝腎功能無明顯損害的患者，口服胺碘酮累計達10～12 g可達穩(wěn)態(tài)。該患者BMI 21.8 m2/kg，口服0.6 g/d，15天后進入口服胺碘酮累積量9 g，基本達到穩(wěn)態(tài)，發(fā)揮最大效應?；颊呱弦淮稳A法林維持劑量3.125 mg，INR值基本維持2～3，此次調整劑量2.5 mg后啟用胺碘酮，基本達到穩(wěn)態(tài)后發(fā)生口腔（牙齦）出血，皮下大面積瘀斑、且逐漸擴大，2d來出血點增多。因此，無論從藥物作用機理還是藥物效應動力學來推論，均提示此次出血事件的罪魁禍首是負荷劑量胺碘酮的持續(xù)應用。

3.2 華法林與奧美拉唑

多項研究表明質子泵抑制劑能夠延長華法林的體內過程，增強華法林的抗凝作用。奧美拉唑作為質子泵抑制劑的代表藥物，首爾國立大學醫(yī)院收集了2007年6月—2010年6月單獨口服奧美拉唑與同時服用奧美拉唑與華法林的患者進行分析，結果顯示合用奧美拉唑能夠增加華法林的抗凝效果[9]。一項雙盲的隨機交叉研究，奧美拉唑與華法林聯(lián)用持續(xù)2周，引起右旋華法林的平均血漿濃度輕度而有統(tǒng)計學顯著性升高，左旋華法林的平均血藥濃度未變；左旋華法林的降凝血酶原作用是右旋華法林的2～5倍，故降凝血酶原總效應輕度上升[10]?？诜W美拉唑腸溶膠囊，1 h內起效，0.5～3.5 h血藥濃度達峰值，作用持續(xù)24 h以上，單劑量生物利用度35%，體內經CYP系統(tǒng)代謝。給藥劑量約77%經尿液排泄，其余由膽汁分泌后從糞便排泄。該患者長期服用華法林，華法林體內已經達到穩(wěn)態(tài)分布，口服奧美拉唑20 mg，1 h后起效，5 h達到穩(wěn)態(tài)，作用持續(xù)24 h以上，因此其可能引起INR在1日內升高或服藥初期發(fā)生出血癥狀。但該患者15天后發(fā)生出血，提示此次出血事件發(fā)生與奧美拉唑相關性不大。

3.3 華法林與瑞舒伐他汀

他汀類藥物是心血管疾病的常用藥品，除普伐他汀外，其余他汀類均通過肝臟細胞色素P450酶系代謝，與多種藥物發(fā)生相互作用，但關于他汀類與華法林的聯(lián)合使用僅有個案和小規(guī)模的臨床研究提示他汀類可能影響口服華法林患者INR值輕度變化或者偶發(fā)出血事件。但他汀類可明顯降低缺血腦卒中、蛛網膜下腔出血臨床終點事件發(fā)生率，不增加顱內出血事件風險[11]。有前瞻性的隊列研究表明對于華法林使用者，更加傾向于選擇普伐他汀[12]。瑞舒服他汀與普法他汀、西立伐他汀一樣，僅有少量通過肝臟細胞色素P450代謝，90%通過膽汁經糞便排泄，其余經尿液排泄。患者年齡、性別，食物對瑞舒伐他汀的吸收基本沒有影響。因此推斷瑞舒伐他汀不影響華法林的抗凝作用，也不增加其出血風險。

4 結語

綜上所述，該患者突發(fā)口腔（牙齦）出血不止、四肢大面積皮下瘀斑，且逐漸擴大，主要原因為胺碘酮導致華法林代謝受阻，體內蓄積，抗凝作用增強，不排除奧美拉唑參與CYP2C9競爭及隨著老齡化患者肝腎功能緩慢衰退，共同影響華法林的代謝。因此除基因多態(tài)性外，藥物相互作用是導致華法林應用個體差異大的主要原因。研究顯示多種藥物如阿司匹林、水楊酸鈉、吲哚美辛、奎寧、甲磺丁脲、甲硝唑、別嘌呤醇、紅霉素、氯霉素、部分氨基糖苷類抗生素、頭孢菌素類、西米替丁、氯貝丁酯、右旋甲狀腺素等均可增強華法林的抗凝作用，也有一些藥物如苯妥英鈉、巴比妥類、口服避孕藥、雌激素、考來烯胺、利福平、維生素K類、氯噻酮、螺內醋、皮質激素可降低華法林的抗凝作用。因此，臨床藥師建議，在起用華法林治療時，突出起始劑量個體化，加強出血風險監(jiān)護、規(guī)范患者用藥教育。在有條件實施華法林基因檢測的醫(yī)療機構，可根據(jù)基因表達換算華法林預計給藥劑量，并根據(jù)合并用藥、肝腎功能適當增減；在無此條件的醫(yī)療機構，建議醫(yī)師給予BMI在18～25 m2/kg且肝腎功能正常、年齡在45～65歲的患者1.25 mg qd起始，其他患者以1.25 mg qd為基礎，結合年齡、BMI值、肝腎功能及其他合并用藥，決定首劑量增加或減少0.625 mg；同時為患者制定華法林用藥教育卡，建議規(guī)范三餐飲食結構，并于開始服用第2、4、7、10、15、22、30天檢測INR值，如INR值在3～4.5，即可下調華法林0.625 mg；INR值在4～10，可下調1.25 mg或采用間日療法；INR值輕度的升高可通過增加飲食中綠色蔬菜攝入來調整，維持INR在2～3。