不同周期AT化療方案治療改良根治術(shù)后三陰性乳腺癌患者的效果觀察

張恒樂(lè) 張嘉澍 張曉宇

乳腺癌作為一種可以通過(guò)淋巴系統(tǒng)傳播的器質(zhì)性疾病，嚴(yán)重危害女性的健康。然而，有相當(dāng)比例的女性患者被確診為三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC），其 占乳 腺癌10%～20%[1]。國(guó)內(nèi)大多數(shù)研究均表明，TNBC 患者易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)。TNBC 作為一種人表皮生長(zhǎng)因子受體2、雌激素、孕激素三受體皆陰性的乳腺癌亞型[2-3]，其發(fā)病特點(diǎn)呈現(xiàn)年輕化的趨勢(shì)[4]。TNBC 的治療已成為臨床研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者可從蒽環(huán)、紫杉類(lèi)聯(lián)合方案中獲益[5]。然而，部分術(shù)后TNBC 患者予以輔助化療后效果一般，無(wú)法阻止癌癥進(jìn)展。為此，本研究通過(guò)對(duì)術(shù)后TNBC 患者予以不同周期的化療以進(jìn)一步評(píng)估療效，旨在為未來(lái)TNBC 的治療予以借鑒，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018 年1-12 月在滄州市中心醫(yī)院就診的46 例乳腺癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理穿刺活檢已確診為乳腺癌；（2）均滿足TNBC 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即符合雌激素、人表皮生長(zhǎng)因子受體2、孕激素三受體均陰性的診斷條件[6]；（3）單發(fā)腫瘤且瘤體直徑<5 cm；（4）臨床分期Ⅱ、Ⅲ期。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)法耐受常規(guī)化療劑量；（2）正接受其他治療方案；（3）心、肝、腎功能不全或血常規(guī)化驗(yàn)異常。根據(jù)治療周期的差異將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組23 例。該研究符合醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核要求，全部患者知曉且同意本研究。

1.2 方法 AT 化療方案。第一天輸注鹽酸多柔比星脂質(zhì)體（生產(chǎn)廠家：常州金遠(yuǎn)藥業(yè)制造有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20173060，規(guī)格：25 mL︰50 mg）30 mg/m2；多西他賽（生產(chǎn)廠家：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20174009，規(guī)格：2.0 mL︰80 mg）80 mg/m2。靜脈注射，21 d 為1 個(gè)療程。觀察組改良根治術(shù)后予以連續(xù)6 個(gè)療程化療。對(duì)照組：術(shù)后予以連續(xù)4 個(gè)療程化療。治療期間，常規(guī)予以止吐、升白細(xì)胞藥物等對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組療效。參照實(shí)體瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）[7]。計(jì)算1 年客觀緩解率（objective response rate，ORR）、1 年內(nèi)無(wú)病生存率（diseasefree survival，DFS）和總生存率（overall survival，OS）、2 年內(nèi)DFS 和OS?？陀^緩解=完全緩解+部分緩解，即ORR=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。隨訪到2020 年12 月截止。治療結(jié)束后每3 個(gè)月隨訪一次。無(wú)病生存時(shí)間指術(shù)后患者至首次發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或失訪及截止日期?？偵鏁r(shí)間指患者確診至死亡、失訪或截止的日期。（2）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括肝功能損害、惡心嘔吐、白細(xì)胞下降、腹瀉。（3）比較兩組治療前后腫瘤標(biāo)記物[Ki-67、糖類(lèi)抗原153（carbohydrate antigen 153，CA-153）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）]的濃度水平。清晨抽取兩組患者外周靜脈血5 mL。電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物Ki-67、CEA、CA-153的濃度水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，應(yīng)用皮爾遜法或連續(xù)性修正法。以P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組療效比較 觀察組1 年ORR、2 年DFS 與OS 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.576、4.572、4.847，P<0.05）；兩組1 年內(nèi)DFS 與OS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表2、3。

表2 兩組療效比較[例（%）]

表3 兩組遠(yuǎn)期療效比較[例（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、白細(xì)胞下降發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

2.5 兩組治療前后腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組CEA、Ki-67、CA-153 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，觀察組CEA、Ki-67、CA-153 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

表5 兩組治療前后腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

3 討論

目前，乳腺癌已成為我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率女性首位，威脅絕大多數(shù)女性患者的機(jī)體健康[8]。改良根治術(shù)已成為乳腺癌的常規(guī)術(shù)式，療效較佳[9]。文獻(xiàn)[10-12]研究報(bào)道，改良根治術(shù)后輔助化療可以有效提升患者的臨床療效并改善預(yù)后。然而，部分TNBC 患者術(shù)后配合輔助化療，療效和預(yù)后較差，可能與腫瘤負(fù)荷較大、TNBC 高突變率、臨床分期較晚、對(duì)化療藥物不敏感等因素有關(guān)。目前，臨床普遍推薦化療4～6 個(gè)周期，效果較佳。如何有效提升患者的臨床療效和改善預(yù)后，成為一大研究熱點(diǎn)與難點(diǎn)。

吳玉婷等[13]研究發(fā)現(xiàn)，化療周期是臨床療效的獨(dú)立影響因素（P<0.05）。陳建生等[14]研究發(fā)現(xiàn)，6 周期組患者接受TEC 方案后，近期療效[疾病緩解率（82.0% vs 56.8%）和疾病控制率（100.0% vs 90.9%）]和遠(yuǎn)期療效[3 年內(nèi)的總生存率（84.0% vs 72.3%）、無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)生存率（78.0% vs 59.1%）]均優(yōu)于4 周期組（P<0.05）。靳桂紅等[15]研究發(fā)現(xiàn)，化療周期與TNBC 患者預(yù)后有關(guān)（P<0.05）；患者接受≥6 個(gè)化療周期后的5 年總生存率大于化療周期個(gè)數(shù)<6 個(gè)的患者（85.9% vs 62.5%，P<0.05）。洪歡等[16]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者持續(xù)化療≥6 個(gè)周期后，其治療有效率和完全緩解率均較高（P<0.05）。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組1 年ORR、2 年DFS 與OS 均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組1 年內(nèi)DFS 與OS 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究與以上文獻(xiàn)的結(jié)論大致相符，表明術(shù)后聯(lián)合持續(xù)6 個(gè)周期化療，有效提高1 年ORR和改善2 年的遠(yuǎn)期預(yù)后。盡管，延長(zhǎng)化療周期對(duì)患者1 年預(yù)后的改善并無(wú)顯著效果，但觀察組的1 年DFS 仍然高于對(duì)照組（P>0.05），說(shuō)明延長(zhǎng)化療周期對(duì)改善患者1 年近期預(yù)后有一定的作用，盡管不甚明顯，表明提升臨床療效的有利因素之一是延長(zhǎng)化療周期。此外，也要注重個(gè)體化的差異，切忌化療周期太長(zhǎng)從而產(chǎn)生一些額外的臨床事件。本研究也發(fā)現(xiàn)，兩組惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、白細(xì)胞下降發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說(shuō)明適當(dāng)延長(zhǎng)化療周期或許成為療效提升和2 年遠(yuǎn)期預(yù)后改善的有利因素且患者耐受性好。盡管，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較差異不顯著，但觀察組在白細(xì)胞下降、腹瀉和肝功能損害發(fā)生率多于對(duì)照組（P>0.05），表明延長(zhǎng)化療周期不可避免對(duì)機(jī)體產(chǎn)生一些副作用。提醒臨床醫(yī)生要注重把握治療的時(shí)長(zhǎng)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組的CEA、Ki-67、CA-153 濃度水平均低于對(duì)照組，觀察組的1 年ORR、2 年內(nèi)DFS 和OS 均高于對(duì)照組（P<0.05），提示降低患者機(jī)體內(nèi)腫瘤標(biāo)記物濃度與近遠(yuǎn)期療效的改善有關(guān)，延長(zhǎng)化療周期可以提升療效和提高生活質(zhì)量。腫瘤標(biāo)志物Ki-67、CA-153、CEA 在機(jī)體靶器官癌變時(shí)脫落進(jìn)入血液中，其在早期癌癥診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面具有一定的臨床價(jià)值[17]。Ki-67能夠?yàn)榘┌Y診斷、評(píng)價(jià)腫瘤生物學(xué)特性和預(yù)后等方面提供重要的臨床參考數(shù)據(jù)[18]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤標(biāo)記物CA-153 和CEA 可以有效反饋患者化療后的效果[19]。Ki67 可以反映腫瘤的增殖活性，Ki67 與乳腺癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移相關(guān)，術(shù)前Ki67 可作為預(yù)測(cè)和預(yù)后的指標(biāo)[20]。此外，提醒臨床乳腺外科醫(yī)生，合理應(yīng)用足療程、有效的化療方案以降低腫瘤標(biāo)記物水平，其往往與臨床療效的提升和遠(yuǎn)期生存預(yù)后的改善有關(guān)。

本研究屬于小樣本回顧性研究且隨訪周期較短，數(shù)據(jù)結(jié)果難免發(fā)生偏倚。仍需納入更多的臨床病例資料和較長(zhǎng)的隨訪周期來(lái)進(jìn)一步分析化療周期個(gè)數(shù)與術(shù)后TNBC 患者臨床療效的關(guān)系。

綜上所述，相比4 個(gè)周期化療，術(shù)后予以6 個(gè)周期化療的TNBC 患者的1 年ORR、2 年預(yù)后更佳、腫瘤標(biāo)記物水平降幅更為顯著。此外，適當(dāng)延長(zhǎng)化療周期，并不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者耐受性較好。