間歇性θ短陣脈沖刺激治療缺血性腦卒中后重度抑郁的臨床研究*

曾鵬 鐘鳳元 王璐 肖劍文 曹駿 鐘林海

急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中（AIS），AIS 發(fā)病1 年內(nèi)易發(fā)生抑郁癥狀，又稱為卒中后抑郁（PSD），多發(fā)于中老年人，是神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域關(guān)注的熱點(diǎn)。卒中后抑郁患者主要臨床表現(xiàn)為持續(xù)的意志活動(dòng)減少、思維障礙、情緒低落和思維遲鈍，并由此引起一系列軀體多系統(tǒng)的臨床不適癥狀，給患者及其家屬都帶來嚴(yán)重影響[1-3]。PSD 目前常應(yīng)用藥物治療、心理療法或物理治療，但效果并不理想，常遺留嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，死亡或復(fù)發(fā)性血管事件發(fā)生率也較高。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是新型的非藥物治療抑郁的方法，間歇性θ 短陣脈沖刺激（iTBS）療法是rTMS 的一種，根據(jù)以往的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和少量健康人體試驗(yàn)，iTBS 可能是一種更有效的治療抑郁癥的手段，基于此本研究旨在探究iTBS治療PSD 的臨床效果，希望為PSD 的臨床治療探索新的有效方法[4-5]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020 年6 月-2021 年8 月于贛州市第三人民醫(yī)院就診的105 例PSD（重度）患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，卒中后抑郁癥狀符合文獻(xiàn)[6]《卒中后抑郁臨床實(shí)踐的中國專家共識(shí)》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參與本研究前4 周未服用精神類藥物；③漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分>24 分，健康問卷-9 項(xiàng)（PHQ-9）量表評(píng)分≥15 分；④無嚴(yán)重認(rèn)知和交流障礙，能較明確表述自身感受。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有腦卒中外的其他軀體疾??；②有癲癇發(fā)作史；③對(duì)本研究使用藥物過敏；④依從性差。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為A、B、C 組，每組35 例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者簽署知情同意書。

1.2 方法 A 組口服草酸艾司西酞普蘭片（生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20100539，規(guī)格：10 mg/片）+iTBS 模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（生產(chǎn)廠家：武漢依瑞德醫(yī)療設(shè)備新技術(shù)有限公司，型號(hào)：CCY-IV 型）治療。草酸艾司西酞普蘭片10 mg/次，1 次/d。iTBS 模式刺激參數(shù)如下：刺激頻率為5 Hz，短脈沖在每單元間隔20 ms 發(fā)放，且該短脈沖包括3 個(gè)低強(qiáng)度并含有50 Hz 的內(nèi)在高頻率，600 脈沖/串為刺激數(shù)，刺激時(shí)間總計(jì)19 min，共4 串，兩串間隔時(shí)間120 s，兩種模式下110% MT 均為刺激強(qiáng)度，總刺激脈沖數(shù)均為2 400。B 組口服草酸艾司西酞普蘭片+常規(guī)模式重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療。草酸艾司西酞普蘭片10 mg/次，1 次/d。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）刺激部位均為左側(cè)前額葉背外側(cè)區(qū)（DLPFC），常規(guī)模式參數(shù)如下：10 Hz 為刺激頻率，40 脈沖/串為刺激數(shù)，刺激時(shí)間總計(jì)33 min，共60 串，兩串間隔時(shí)間2 s。C 組只口服草酸艾司西酞普蘭片，10 mg/次，1 次/d。三組均連續(xù)治療6 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較三組抑郁評(píng)分。在治療前、治療2、4、6 周采用漢密爾頓抑郁量表17 項(xiàng)版（HAMD-17）評(píng)定患者抑郁癥狀。總分<7分為正常。（2）比較三組治療前后認(rèn)知功能。采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）進(jìn)行評(píng)估，總分30 分，包括定向力、語言和抽象能力、命名、延遲回憶、注意力和計(jì)算力、視空間與執(zhí)行功能6 項(xiàng)內(nèi)容，總分越低表示認(rèn)知功能越差。（3）比較三組治療副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)分。該量表包含36 項(xiàng)，歸納為6 組癥狀：心血管系統(tǒng)反應(yīng)，自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，實(shí)驗(yàn)室檢查，行為的不良反應(yīng)及其他，總分144 分，總分值越高說明不良反應(yīng)越嚴(yán)重。（4）比較三組治療前后椎基底動(dòng)脈血流量。通過TCD 測(cè)定平均血流速度（Vm）、搏動(dòng)指數(shù)（PI）、收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張末期血流速度（Vd）、阻力指數(shù)（RI）。（5）比較三組臨床療效。以HAMD-17 減分率評(píng)定療效，減分率=（基線分-治療后分）/基線分×100%，痊愈：減分率≥75%，顯著進(jìn)步：75%>減分率≥50%，進(jìn)步：50%>減分率≥25%，無效：減分率<25%，總有效=痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（）表示，兩組比較采用t 檢驗(yàn)，三組比較采用F 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 A 組男17 例，女18 例；年 齡（63.7±4.8）歲；病 程（16.32±4.71）周，PHQ-9（19.38±5.26）分。B 組男19 例，女16 例，年 齡（62.6±4.9）歲，病 程（16.72±4.28）周，PHQ-9（20.21±5.17）分。C 組男18 例，女17 例，年 齡（64.1±5.0）歲，病 程（16.49±4.33）周，PHQ-9（19.04±5.81）分。三組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組HAMD-17 評(píng)分比較 治療前和治療2 周，三組HAMD-17 評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療4 周，A 組與B 組HAMD-17 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療4 周，B組與C 組HAMD-17 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治 療4 周，A 組HAMD-17 評(píng)分低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。治療6 周，A 組HAMD-17 評(píng)分低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治 療6 周，A 組HAMD-17 評(píng) 分低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。B 組HAMD-17 評(píng)分低于C 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 三組HAMD-17評(píng)分比較[分，（）]

表1 三組HAMD-17評(píng)分比較[分，（）]

*與A 組比較，P<0.05；**與A 組比較，P<0.01；#與B 組比較，P<0.05。

2.3 三組MoCA 評(píng)分比較 治療前，三組MoCA 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，A組MoCA 評(píng)分高于B 組和C 組，且B 組高于C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

表2 三組MoCA評(píng)分比較[分，（）]

表2 三組MoCA評(píng)分比較[分，（）]

*與A 組比較，P<0.01；#與B 組比較，P<0.05。

2.4 三組基底動(dòng)脈血流量比較 治療前，三組Vm、PI、Vs、Vd 和RI 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。治療后，A 組Vm、Vs 與Vd 均高于B 組和C 組，PI、RI 均低于B 組和C 組，且B 組Vm、Vs 與Vd 均高于C 組，PI 低于C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 三組基底動(dòng)脈血流量比較（）

表3 三組基底動(dòng)脈血流量比較（）

表3（續(xù)）

2.5 三組TESS 評(píng)分比較 A 組TESS 評(píng)分為（72.19±7.62）分，B 組為（84.41±8.38）分，C組為（99.71±8.66）分。且A 組TESS 評(píng)分低于B組和C 組，B 組低于C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.383、14.114、7.511，P<0.01）。

2.6 三組治療后臨床效果比較 三組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.133，P<0.05）。A組總有效率高于B 組和C 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.200、10.267，P<0.05），見表4。

表4 三組治療后臨床效果比較[例（%）]

3 討論

PSD 在我國的發(fā)病率高，大約一半的AIS 患者在發(fā)病后會(huì)出現(xiàn)不同程度的抑郁癥狀，一般以缺少興趣、情緒消沉為特點(diǎn)的情感障礙，常伴有軀體癥狀[7-8]。以往研究表明，PSD 影響卒中患者的恢復(fù)速度，增加血管不良反應(yīng)的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，社會(huì)參與度降低，增加患者家屬的輔助難度，甚至?xí)?dǎo)致自殺，給家屬和社會(huì)帶來了極重的精神及經(jīng)濟(jì)壓力[9-10]。目前，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑是治療PSD 的首選藥物，常用藥包括艾司西酞普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀和西酞普蘭等，但是藥物治療常常伴隨高不良反應(yīng)，其中心血管系統(tǒng)首當(dāng)其沖，久之患者易對(duì)藥物產(chǎn)生耐藥性和抗拒心理，限制了藥物療效[11-12]。另外，比較常見的如物理療法、作業(yè)訓(xùn)練、認(rèn)知訓(xùn)練主要用來改善患者認(rèn)知功能，但此類方法往往需要患者具有較好的依從性、較高的配合度，受到的客觀影響較大，患者的獲益情況并不十分明確[13-15]。因此，對(duì)于如何治療PSD，尋找簡(jiǎn)便快捷、舒適無痛的療法是十分必要的。

rTMS 是利用磁場(chǎng)產(chǎn)生感應(yīng)電流進(jìn)行治療的新型方法，iTBS 稱為間斷Theta 節(jié)律刺激，是rTMS的一種，模擬了大腦海馬體在工作過程中產(chǎn)生的內(nèi)源性震蕩θ 頻率，對(duì)大腦產(chǎn)生迅速而持久的興奮作用[16-17]。治療部位選擇延髓脊外側(cè)前額葉皮層（DLPFC）區(qū)，該區(qū)域不僅是精神活動(dòng)和認(rèn)知功能重要區(qū)域，也與PSD，與左側(cè)額葉病變密切相關(guān)。HAMD-17 量表是專家共識(shí)中對(duì)于抑郁癥狀的評(píng)定，療程結(jié)束三組患者HAMD-17 評(píng)分均下降，但A 組降低的更明顯，且A 組的臨床總有效率也明顯更高，初步說明藥物+iTBS 治療PSD 能更好地改善患者抑郁癥狀。MoCA 量表用來評(píng)價(jià)患者的認(rèn)知功能，本研究結(jié)果顯示iTBS 治療也明顯改善患者的認(rèn)知功能，這可能與iTBS 改善患者的抑郁癥狀，進(jìn)而提高患者的認(rèn)知功能有關(guān)。另外，可能與iTBS 影響腦內(nèi)葡萄糖代謝，增加神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，調(diào)節(jié)皮層興奮性有關(guān)。腦血流量改變與阿爾茨海默病、抑郁等神經(jīng)系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，腦局部血流量下降引起腦代謝下降、腦組織低灌注等[18-19]。iTBS 可以調(diào)節(jié)腦血流量，保持腦功能要求腦血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定，本研究中，研究組腦平均血流量、收縮期峰值血流速度與舒張末期血流速度升高更為顯著，搏動(dòng)指數(shù)和阻力指數(shù)下降更為顯著，改善了患者腦部缺血狀況。整個(gè)治療過程中，藥物+iTBS 組別TESS 不良反應(yīng)評(píng)分較低，進(jìn)一步說明了iTBS 療法的安全性。

綜上所述，iTBS 治療PSD 效果確切，可有效改善患者的抑郁癥狀和認(rèn)知功能，提高腦血流量供應(yīng)，值得臨床借鑒。