血清鐵蛋白在痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎鑒別中的預(yù)判價值

黃鶴卿 林常紅 錢紅燕 石桂秀

痛風(fēng)是一種以關(guān)節(jié)突發(fā)腫痛及局部灼熱為臨床特征的疾病，但并發(fā)癥多，臨床誤診率也較高。痛風(fēng)由于尿酸代謝障礙，會導(dǎo)致尿酸單鈉（monosodium urate，MSU）結(jié)晶形成，該結(jié)晶可在關(guān)節(jié)滑液中檢測出來[1]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎主要累及遠(yuǎn)端附肢骨骼的關(guān)節(jié)，如第一跖趾關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)以及手指等部位[2]。除了外周關(guān)節(jié)受累外，痛風(fēng)亦可累及到中軸關(guān)節(jié)，導(dǎo)致其臨床表現(xiàn)出的癥狀與脊柱關(guān)節(jié)炎極為相似。在1950年就已經(jīng)有學(xué)者報道了第一例中軸型痛風(fēng)的病例[3]。眾所周知，痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎均好發(fā)于中青年男性患者，兩組疾病均可有外周關(guān)節(jié)及中軸關(guān)節(jié)受累，因此兩組疾病誤診情況時有發(fā)生[4-6]。此外，部分痛風(fēng)患者痛風(fēng)急性發(fā)作時血尿酸不高，而脊柱關(guān)節(jié)炎有部分患者可合并高尿酸血癥，其合并高尿酸血癥的比率約17.5%～24.0%[7-8]，從而進(jìn)一步增加了兩組疾病之間的鑒別難度。有報道提示，痛風(fēng)患者的血清鐵蛋白和高敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）水平明顯升高，這說明了血清鐵蛋白和hs-CRP可能參與痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制[9]。鐵蛋白在這兩組疾病中是否存在著差異，目前尚未見到相關(guān)的報道，文章研究通過檢測痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎患者的血清鐵蛋白水平，分析血清鐵蛋白在兩組疾病的鑒別上是否有一定的預(yù)判價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年9月—2021年5月在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的活動性痛風(fēng)患者95例及活動性的脊柱關(guān)節(jié)炎患者65例，兩組患者的年齡及性別匹配。所有的痛風(fēng)患者均符合2015年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）/美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）制定的痛風(fēng)分類新標(biāo)準(zhǔn)，所有的脊柱關(guān)節(jié)炎患者均符合2009年ACR制定的脊柱關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)。痛風(fēng)患者年齡22.0～77.0歲，平均（52.1±13.2）歲，病程0.5月～39.0年，其中男性94例，女性1例，脊柱關(guān)節(jié)炎患者的年齡20.0～79.0歲，平均（47.8±15.7）歲，病程0.7月～40.0年，其中男性62例，女性3例，性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.305，P=0.058，P=0.587），有可比性。所有入選病例均排除其他風(fēng)濕性疾病、肝功能異常、慢性腎臟病、感染性疾病及腫瘤性疾病。該研究得到了廈門大學(xué)第一附屬醫(yī)院機(jī)構(gòu)倫理委員會的批準(zhǔn)，并取得了受試者的知情同意。

1.2 方法

禁食12 h后，清晨采集痛風(fēng)患者、脊柱關(guān)節(jié)炎患者的空腹靜脈血，采用日立7600全自動分析儀（產(chǎn)地：日本，廠家：日立公司，型號：7600-020）檢測血尿酸及其他血液生化指標(biāo)。采用魏氏自然沉降法測定血沉，采用乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法測定CRP水平。在XH-6020γ免疫計數(shù)器（產(chǎn)地：西安，廠家：西安國營二六二廠，型號：XH-6020）上用放射免疫法測定SFe水平。

1.3 觀察指標(biāo)

比較痛風(fēng)與SpA兩組患者SFe、ESR與CRP水平的差異。將痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎有分為有無高尿酸組，比較他們的SFe水平。將痛風(fēng)患者分為無痛風(fēng)石組及有無腎結(jié)石組，并比較各組間的SFe水平。將痛風(fēng)患者SFe水平與ESR、CRP、UA進(jìn)行Spearman相關(guān)分析，比較它們之間是否有相關(guān)性。此后，將痛風(fēng)與SpA的SFe進(jìn)行ROC曲線分析，以區(qū)分SFe在兩組疾病診斷中的鑒別價值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析，通過分位數(shù)圖（quantile quantile plot，QQ圖）對變量進(jìn)行分析，正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，兩樣本均數(shù)比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)［M（P25，P75）］表示，兩樣本采用非參數(shù)U檢驗比較，計數(shù)資料用n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，SFe水平在痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎的特異性、敏感性判斷用ROC曲線分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 痛風(fēng)患者的SFe水平與SpA組炎癥指標(biāo)比較

痛風(fēng)組患者的SFe水平為564.2（386.3，869.0）μg/L，SpA組的SFe水平為245.8（141.1，346.5）μg/L，痛風(fēng)組患者的SFe水平明顯高于SpA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。痛風(fēng)組患者的ESR水平為66.0（33.0，83.0）mm/h，SpA組的ESR水平為44.0（25.5，77.0）mm/h，痛風(fēng)組患者的ESR水平高于SpA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.043）。痛風(fēng)組患者的CRP水平為46.2（19.5，107.0）mg/L，SpA組的CRP水平為20.0（10.0，57.1）mg/L，痛風(fēng)組患者的CRP水平明顯高于SpA組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），見表1。

表1 （續(xù)）

表1 痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎臨床及實驗室指標(biāo)比較

2.2 痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎有無高尿酸組的SFe比較

痛風(fēng)組中無高尿酸血癥組32例，SFe水平為577.7（380.0，1 176.0）μg/L，SpA組中無高尿酸血癥組51例，SFe水平為233.4（138.4，354.5）μg/L，痛風(fēng)組中無高尿酸血癥組的SFe水平顯著高于SpA組中無高尿酸血癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。痛風(fēng)組中有高尿酸血癥組63例，SFe水平為561.2（386.3，806.4）μg/L，SpA組中有高尿酸血癥組14例，SFe水平為299.9（200.3，347.2）μg/L，痛風(fēng)組中有高尿酸血癥組的SFe水平顯著高于SpA組中有高尿酸血癥組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），見表2。

表2 痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎有無高尿酸組的SFe比較

2.3 痛風(fēng)患者中有無痛風(fēng)石組及有無腎結(jié)石組的SFe比較

痛風(fēng)患者中，有痛風(fēng)石組34例，SFe水平為655.9（399.0，967.9）μg/L，UA水平為552.5（470.8，645.3）μmol/L，無痛風(fēng)石組61例，SFe水平為557.6（377.1，778.7）μg/L，UA水平為456.0（375.5，531.5）μmol/L，兩組的SFe差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.475），有痛風(fēng)石組的UA水平高于無痛風(fēng)石組（P=0.003）。痛風(fēng)患者中，有腎結(jié)石組12例，SFe水平為665.9（419.0，1108.8）μg/L，UA水平為547.0（389.5，669.5）μmol/L，無痛風(fēng)石組83例，SFe水平為561.2（378.7，866.4）μg/L，UA水平為481.0（388.0，589.0）μmol/L，兩組的SFe、UA均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.460，P=0.177），見表3。

表3 （續(xù)）

表3 痛風(fēng)患者中有無痛風(fēng)石組及有無腎結(jié)石組的SFe比較

2.4 痛風(fēng)患者SFe水平與ESR、CRP、UA的Spearman相關(guān)分析

痛風(fēng)Spearman相關(guān)分析提示，痛風(fēng)患者的SFe與ESR、CRP呈正相關(guān)（P＜0.001），與UA無相關(guān)性（P=0.152），表4。

表4 痛風(fēng)患者中SFe與ESR、CRP、UA的Spearman相關(guān)分析

2.5 SFe對痛風(fēng)與SpA鑒別診斷的ROC曲線分析

根據(jù)痛風(fēng)與S p A患者的S F e、E S R、C R P、U A水平，進(jìn)行R O C曲線分析，S F e的R O C曲線下面積（AUC）為0.872（95%CI0.819～0.926），UA的AUC為0.802（95%CI0.734～0.871），CRP的AUC為0.631（95%CI0.545～0.717），ESR的AUC為0.585（95%CI0.492～0.677）。ESR在鑒別痛風(fēng)與SpA時，其特異性64.0%、敏感性55.7%，CRP在鑒別痛風(fēng)與SpA時，其特異性50.6%、敏感性75.8%，當(dāng)SFe=354.6μg/L時，對鑒別痛風(fēng)與SpA有相對較高的特異性（76.6%）和敏感性（81.1%），明顯優(yōu)于ESR和CRP，見表5、圖1。

表5 SFe水平對鑒別痛風(fēng)與SpA的ROC曲線坐標(biāo)點

圖1 SFe對痛風(fēng)診斷的ROC價值曲線分析

3 討論

2016年《中國痛風(fēng)診療指南》建議使用2015年EULAR/ACR制定的痛風(fēng)分類新標(biāo)準(zhǔn)診斷痛風(fēng)，主要從臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查三個方面共8個條目，共計23分，當(dāng)?shù)梅帧?分，可診斷痛風(fēng)。由于痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎均是好發(fā)于中青年男性的風(fēng)濕性疾病，兩組疾病均可累及外周及中軸關(guān)節(jié)，臨床表現(xiàn)常常非常相似，臨床誤診時有發(fā)生。根據(jù)痛風(fēng)新的分類標(biāo)準(zhǔn)，鑒別上述疾病需借助雙能CT（dual-energy CT，DECT）、骶髂關(guān)節(jié)磁共振（magnetic resonance，MRI）、人類白細(xì)胞抗原B2（human leukocyte antigen B27，HLA-B27）、關(guān)節(jié)彩超、偏振顯微鏡等檢查，但由于部分地方醫(yī)院檢查條件有限，且對上述疾病認(rèn)識不足，從而進(jìn)一步導(dǎo)致兩組疾病鑒別診斷的難度進(jìn)一步增加，從而對治療方案的制定造成了一定的難度。盡管急性期反應(yīng)物如ESR、CRP在炎癥性疾病中均可增高，但因其缺乏特異性，對兩組疾病的鑒別診斷意義不大，文章研究也提示ESR、CRP在兩組疾病的鑒別中敏感性、特異性不高?？紤]血清鐵蛋白也是被廣泛認(rèn)為是急性期反應(yīng)物和急慢性炎癥的標(biāo)志物，并在多種炎癥條件下非特異性升高，包括慢性腎病[10]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其他自身免疫性疾病[11]、急性感染和惡性腫瘤。已有證據(jù)表明鐵蛋白和高尿酸血癥及痛風(fēng)有關(guān)[12]?；谏鲜龅倪@些結(jié)果，為文章的研究提供了一些方向。

鐵蛋白是1937年由法國科學(xué)家勞夫伯格發(fā)現(xiàn)的，他從馬脾臟中分離出一種新的蛋白質(zhì)，鐵蛋白常作為鐵缺乏和超負(fù)荷的指標(biāo)[13]。此外，鐵蛋白有許多新的特性和臨床應(yīng)用[14]，可通過免疫放射測定評估鐵蛋白水平[15]。為了確定血清鐵蛋白水平與全身鐵儲備的關(guān)系，有學(xué)者測量了正常人群、缺鐵患者和鐵超載個體的血清鐵蛋白。他們證明鐵超載患者血清鐵蛋白升高，缺鐵性疾病患者血清鐵蛋白降低[16]。血清鐵蛋白的測定一直持續(xù)到今天，許多因素，包括炎癥、感染和惡性腫瘤可能使血清鐵蛋白升高，但其機(jī)制非常復(fù)雜。

鐵蛋白是由24種亞基組成的24個亞基蛋白，分別稱為H和L。H是指從人心臟中分離出富含H亞基的鐵蛋白同工型的原始形式，或稱為電泳遷移的亞基。兩個亞基較重。L是指從人肝臟分離的鐵蛋白，其富含較輕的亞基。組裝的鐵蛋白蛋白中H與L亞基的比例取決于組織類型和發(fā)育階段。編碼人鐵蛋白H和L亞基的基因分別位于11q和19q染色體上[17]。血清鐵蛋白的來源和具體的分泌途徑尚不完全清楚。肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和枯否細(xì)胞已被證明分泌鐵蛋白[18]。

盡管ESR、CRP在痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎活動時均可增高，但在鑒別兩組疾病時，其敏感性和特異性不高。用2015年EULAR/ACR制定的痛風(fēng)分類新標(biāo)準(zhǔn)診斷痛風(fēng)，其診斷痛風(fēng)的敏感性為92%，特異性為89%，ROC的AUC為0.95，若僅考慮臨床表現(xiàn)，其敏感性為85%，特異性為78%，ROC的AUC為0.89，因為一些地方醫(yī)院的檢測條件有限，故大大減低了痛風(fēng)診斷的敏感性和特異性，是否能夠有一種敏感性、特異性較好的炎癥指標(biāo)用于痛風(fēng)與SpA的鑒別，尚無報道。在痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎患者中，SFe是否存在差異，至今尚無相關(guān)報道，文章首次探討了SFe在兩組疾病中的差異。結(jié)果提示痛風(fēng)患者的SFe水平明顯高于SpA組。另外研究將痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎分為有無高尿酸血癥組進(jìn)行比較，研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)組中無高尿酸血癥組的SFe水平顯著高于SpA組中無高尿酸血癥組。同時，痛風(fēng)組中有高尿酸血癥組的SFe水平也顯著高于脊柱關(guān)節(jié)炎的有高尿酸血癥組。此外，筆者將痛風(fēng)患者分為有無痛風(fēng)石組及有無腎結(jié)石組進(jìn)行SFe水平的比較，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者中有無痛風(fēng)石組及有無腎結(jié)石組的SFe均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另外，筆者通過Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者的SFe與ESR、CRP呈正相關(guān)，這與SFe作為一個炎性標(biāo)志物相吻合，但與UA無相關(guān)性，提示SFe在對痛風(fēng)與脊柱關(guān)節(jié)炎兩組疾病的鑒別時不受血尿酸水平的影響。ROC曲線分析提示，在痛風(fēng)的活動性指標(biāo)中，SFe比ESR、CRP的特異性、敏感性更高，且其AUC甚至超過了血尿酸水平。當(dāng)SFe=354.6 μg/L時，對鑒別痛風(fēng)與SpA有相對較高的特異性（76.6%）和敏感性（81.1%）。

血尿酸作為人體血液中的主要抗氧化劑，可以與Fe3+離子形成2∶1的復(fù)合物，以抑制鐵催化的氧化[19]。SFe與高尿酸血癥的關(guān)系可能是對氧化應(yīng)激的反應(yīng)，該氧化應(yīng)激與過量的非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵通過血尿酸的抗氧化特性引起的內(nèi)臟毒性有關(guān)[20]。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）是產(chǎn)生血尿酸的關(guān)鍵嘌呤代謝酶之一，可能參與了這一過程。在體內(nèi)和體外研究中均觀察到暴露于鐵后XO的表達(dá)和活性升高[21]。相反，喂食缺鐵飲食的大鼠肺XO和總黃嘌呤氧化還原酶（xanthine oxidoreductase，XOR）活性降低[22]。鐵過載引起的氧化應(yīng)激繼發(fā)的促炎性細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），白 介 素-1（interleukin-1，IL-1）和白介素-6（interleukin-6，IL-6）的產(chǎn)生，也可能參與了XO活性的提高[23]。

此外，越來越多的證據(jù)表明，SFe水平升高與空腹胰島素水平升高、胰島素抵抗和糖尿病風(fēng)險增加有關(guān)[24]。較高的胰島素水平和胰島素抵抗可減少腎臟尿酸鹽的排泄，并有助于增加尿酸的合成[25]。

富含鐵的食物是引發(fā)痛風(fēng)發(fā)作的主要誘因：有報告表明，62.5%的痛風(fēng)患者吃海鮮/魚，35.2%吃紅肉[26]。尿酸鹽是一種人類嘌呤分解代謝的副產(chǎn)物。在一些高尿酸血癥的患者中，尿酸鹽的過飽和可導(dǎo)致MUS結(jié)晶沉積在滑膜，由先天性免疫應(yīng)答引起痛風(fēng)的發(fā)作[27]。尿酸鹽是鐵的螯合劑，反過來，鐵可以調(diào)節(jié)XO的活性以及尿酸鹽的生成[23]。鐵可以通過與MSU晶體形成復(fù)合物，通過反應(yīng)氧化物的產(chǎn)生刺激氧化應(yīng)激，并促進(jìn)粒細(xì)胞和補(bǔ)體的活化，從而導(dǎo)致痛風(fēng)炎癥的發(fā)生[12]。有報道提示鐵蛋白每升高10 ng/mL與痛風(fēng)的發(fā)作頻率有關(guān)，然而CRP與血尿酸濃度及痛風(fēng)的發(fā)作頻率無關(guān)[28]。蔬果飲食模式與含鐵高的高蛋白飲食模式比較，前者可明顯降低痛風(fēng)的發(fā)病[29-30]，間接提示控制鐵的攝入可降低痛風(fēng)發(fā)作風(fēng)險。

綜上所述，SFe與痛風(fēng)密切相關(guān)，它的升高提示痛風(fēng)的活動，在與脊柱關(guān)節(jié)炎的鑒別診斷中，其特異性、敏感性均較高，且在血尿酸正常時，仍具有鑒別意義，這在臨床工作中對痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎的鑒別提供了一定的預(yù)判價值。由于SFe受影響的因素較多，故該指標(biāo)作為在痛風(fēng)和脊柱關(guān)節(jié)炎的鑒別中仍有一定的局限性，但臨床上在排除肝功能異常、慢性腎臟病、感染性疾病及腫瘤性等疾病后，在兩組疾病中的鑒別仍有一定的價值，尤其是在脊柱關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥患者中，對是否為痛風(fēng)發(fā)作還是脊柱關(guān)節(jié)炎發(fā)作有一定的臨床鑒別價值。此外，由于在痛風(fēng)在診治中，通常缺乏特異性的炎癥指標(biāo)，鐵蛋白相對于ESR、CRP其特異性、敏感性更高，2019年《中國高尿酸血癥及痛風(fēng)診療指南》提出亞臨床痛風(fēng)和難治性痛風(fēng)的概念，鐵蛋白或許可以提前發(fā)現(xiàn)亞臨床痛風(fēng)，因此鐵蛋白對痛風(fēng)的活動性及臨床療效評估有著一定的預(yù)測價值。