嬰幼兒血管瘤的發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展*

馮俞欣 綜述，封孝國(guó)，辜奕如，韓團(tuán)團(tuán)，高麗虹，陳亦琪，金 鑫 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)兒科學(xué)院，重慶 400000)

嬰幼兒血管瘤(IH)是新生兒常見(jiàn)的血管源性腫瘤，發(fā)病率較高，為3%～10%，男女比例為1∶2.9，白種人發(fā)病率更高[1]。IH發(fā)病機(jī)制尚未闡明，提出了不同的學(xué)說(shuō)。血管瘤的治療有手術(shù)治療和非手術(shù)治療2種方案。多數(shù)血管瘤可通過(guò)非手術(shù)治療獲得治愈。非手術(shù)治療主要有藥物治療、激光、冷凍等，藥物治療的應(yīng)用最廣且種類(lèi)較多，常用藥物有普萘洛爾、糖皮質(zhì)激素、抗腫瘤藥物(如長(zhǎng)春新堿、平陽(yáng)霉素)等[2]?，F(xiàn)將血管瘤發(fā)病機(jī)制及藥物治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 發(fā)病機(jī)制

血管瘤是一種常見(jiàn)于嬰幼兒的血管異常疾病，典型特征之一是血管內(nèi)皮細(xì)胞急劇生長(zhǎng)，發(fā)育成為無(wú)序的血管集團(tuán)。血管瘤可發(fā)生于全身各處，尤其是口腔、頜面部。雖然大部分血管瘤均為良性，可自行消退，但可能會(huì)影響患兒容貌。目前，血管瘤的發(fā)生機(jī)制還未明確，持有不同學(xué)說(shuō)。

1.1胎盤(pán)栓塞學(xué)說(shuō) 有學(xué)者在血管瘤組織中檢測(cè)到了在胎盤(pán)絨毛內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)的表面標(biāo)志，如葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT-1)、FcR YⅡ(又稱為CD32)、Lewis Y抗原、分層蛋白等[3]。GLUT-1在正常組織中僅表達(dá)于具有血液-組織屏障功能的微血管上皮(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胎盤(pán)滋養(yǎng)層)中，而在正常皮膚、皮下組織的血管系統(tǒng)中不表達(dá)[4]。而GLUT-1在血管瘤病例中高度表達(dá)，提示血管瘤可能源于胎盤(pán)細(xì)胞。另外，BARNES等[5]運(yùn)用基因芯片技術(shù)對(duì)胎盤(pán)和血管瘤進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)，其基因轉(zhuǎn)錄水平相似性遠(yuǎn)超出了其他8種組織及其相關(guān)來(lái)源的病變組織，且發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)組織與IH內(nèi)皮高度相似，證實(shí)了胎盤(pán)微血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞具有相似的基因表達(dá)譜，如共表達(dá)CD32、GLUT-1、Lewis Y抗原等胎盤(pán)標(biāo)志物。上述細(xì)胞表面標(biāo)志物的相同表達(dá)提示了血管瘤可能來(lái)源于胎盤(pán)細(xì)胞，為血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞獲得胎盤(pán)表型提供了理論支持?；谏鲜鎏ケP(pán)來(lái)源學(xué)說(shuō)及IH內(nèi)皮細(xì)胞克隆機(jī)制，胎兒胎盤(pán)血管的栓塞前體內(nèi)皮細(xì)胞可能產(chǎn)生IH內(nèi)皮細(xì)胞，胎盤(pán)栓塞前體內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)胎兒循環(huán)中的分流到達(dá)胎兒的組織，該內(nèi)皮細(xì)胞在發(fā)育的胎兒體內(nèi)尋找到適合的生長(zhǎng)環(huán)境后開(kāi)始生長(zhǎng)、發(fā)育。SEIDMANN等[6]認(rèn)為，IH內(nèi)皮細(xì)胞源于早期妊娠過(guò)程中胎盤(pán)血管生成區(qū)域的CD15+祖細(xì)胞，因其具有CD15、CD31、CD34共表達(dá)，而大多數(shù)胚胎血管免疫表型為CD31+/CD34+/CD15-。但胎盤(pán)來(lái)源學(xué)說(shuō)目前仍存在較大爭(zhēng)議，尚需進(jìn)一步研究。

1.2缺氧學(xué)說(shuō) 缺氧現(xiàn)象在腫瘤形成的過(guò)程中廣泛存在。有研究表明，在血管瘤整個(gè)生長(zhǎng)過(guò)程中均存在缺氧現(xiàn)象。當(dāng)胎盤(pán)處于低氧狀態(tài)時(shí)缺氧誘導(dǎo)因子-1受環(huán)境刺激而大量釋放[3]，誘導(dǎo)其下游靶基因--血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)過(guò)度表達(dá)，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖，血管數(shù)量失衡，致使血管異常增生分化，從而產(chǎn)生血管瘤[7]。同時(shí)，也有研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮瘤共表達(dá)的標(biāo)志物與骨髓細(xì)胞相關(guān)，已知骨髓細(xì)胞具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，缺氧環(huán)境下骨髓細(xì)胞(巨噬細(xì)胞)分泌血管生成因子，促進(jìn)血管生成，進(jìn)一步證明缺氧與IH存在相關(guān)性。BOULL等[8]認(rèn)為，血管瘤早期白化或許提示即將發(fā)生潰瘍。潰瘍發(fā)生于腫瘤之前，說(shuō)明潰瘍可能是由于局部組織缺氧而產(chǎn)生并累及血管瘤周邊不含血管瘤血管的組織，而血管瘤消退期瘤體由中心向周?chē)鷶U(kuò)散性褪色變白也表明血管瘤的形成與組織局部缺氧有關(guān)[9]。

1.3血管生成學(xué)說(shuō) 血管生成指的是血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)增殖形成管腔，而后隨著血周細(xì)胞依附在內(nèi)皮層，進(jìn)而形成完整血管壁的過(guò)程[10]。血管生成有2種方法：(1)發(fā)芽性血管生成，即在原有血管的管腔處形成新的管腔；(2)非發(fā)芽性血管的增殖，即血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)分裂或融合相鄰血管從而達(dá)到血管生成的目的[11]。這2種方式均與血管生成相關(guān)，目前，血管生成機(jī)制已在腫瘤形成中引起了人們的高度重視。Notch信號(hào)通路是血管生成的重要通路，其由Notch受體和配體及其他蛋白所構(gòu)成。Notch配體與相應(yīng)受體結(jié)合后激發(fā)一系列生物學(xué)反應(yīng)，從而誘導(dǎo)血管生成。在Notch通路中DLL4突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的血管破裂，從而引起相關(guān)的血管疾病。在血管生成過(guò)程中VEGF是目前已知的最強(qiáng)促血管生成因子，其有2類(lèi)受體，分別為血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(VEGFR1)和VEGFR2，激活VEGFR1會(huì)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，激活VEGFR2會(huì)促進(jìn)血管增殖，DLL4實(shí)際上是通過(guò)上調(diào)VEGFR1和下調(diào)VEGFR2發(fā)揮抑制作用的[12]。即VEGF通過(guò)正向調(diào)控促進(jìn)Notch通路的表達(dá)。同時(shí)，Notch通路負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制VEGF，從而抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖[13]。總之，當(dāng)Notch通路表達(dá)異常時(shí)血管可能過(guò)度增殖，可能與血管瘤的發(fā)生有關(guān)。

1.4血管瘤干細(xì)胞(HemSCs)來(lái)源學(xué)說(shuō) 近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，在IH標(biāo)本中可識(shí)別出干細(xì)胞標(biāo)記物--人類(lèi)婆羅雙樹(shù)樣基因-4、八聚體結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子4、激酶插入?yún)^(qū)受體、重組人Nanog蛋白和CD133[14]；且從IH標(biāo)本中分離出的腫瘤球細(xì)胞在體外培養(yǎng)過(guò)程中能自我更新并分化為內(nèi)皮細(xì)胞[15]。即IH標(biāo)本中的腫瘤球細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞的2項(xiàng)標(biāo)志，具有較強(qiáng)細(xì)胞干性。CD133是一種造血標(biāo)志物，CD133+細(xì)胞在腫瘤中少見(jiàn)，在增生期血管瘤標(biāo)本中檢測(cè)到0.1%～1.0%，在消退期中則更少[16]。KHAN等[17]從血管瘤組織中篩選出具有很強(qiáng)的克隆和增殖能力的CD133+多能干細(xì)胞，命名為HemSCs，將HemSCs移植到免疫缺陷小鼠體內(nèi)可產(chǎn)生具有血管瘤特征的腫瘤，再現(xiàn)IH的發(fā)生，首次建立了IH動(dòng)物模型，表明CD133+HemSCs在IH的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用?；诂F(xiàn)有研究成果，HemSCs在IH發(fā)病機(jī)制中的作用被學(xué)界廣泛接受。截至目前為止，HemSCs起源尚未明確，大量學(xué)者仍在對(duì)HemSCs的起源進(jìn)行著更加深入的研究。張魁等[18]觀察到胰島素樣生長(zhǎng)因子-2在體外對(duì)嬰幼兒HemSCs的增殖與向脂肪分化具有促進(jìn)作用，并且推測(cè)其脂肪分化機(jī)制與胰島素素樣生長(zhǎng)因子-1受體誘導(dǎo)的磷酸肌醇-3激酶/蛋白激酶通路活性相關(guān)。HANRU 等[16]則認(rèn)為，HemSCs可能來(lái)源于正常骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，其所具有的較強(qiáng)的增殖和血管生成能力可作為IH的致病因子。雖然目前仍缺乏直接證據(jù)完全闡明IH的發(fā)病機(jī)制，但大量研究正在一步步推進(jìn)學(xué)界對(duì)IH的理解，未來(lái)也將為IH的臨床治療提供新的思路。

2 藥物治療

近年來(lái),主要通過(guò)手術(shù)、激光、硬化劑、激素等傳統(tǒng)手段治療血管瘤。手術(shù)治療目前已較少采用。激光療法主要針對(duì)表淺血管瘤,且治療次數(shù)多、治療費(fèi)用較高。硬化劑注射療法主要針對(duì)局限性體積偏大的血管瘤。在應(yīng)用普萘洛爾口服后激素已作為二線口服藥物使用。目前，普萘洛爾已被作為高風(fēng)險(xiǎn)嬰兒血管瘤的一線治療方案[19]。各類(lèi)藥物及代表藥物適應(yīng)證及藥理特點(diǎn)見(jiàn)表1。

表1 各類(lèi)藥物及代表藥物適應(yīng)證及藥理特點(diǎn)

2.1硬化劑 指通過(guò)損傷血管內(nèi)皮并最終導(dǎo)致靶血管硬化損傷而達(dá)到治療目的一類(lèi)藥物。主要分為3類(lèi)：(1)表面活性劑，如聚桂醇、魚(yú)肝油酸鈉等；(2)高滲溶液，如高滲葡萄糖、高滲氯化鈉等；(3)化學(xué)刺激劑，如甘油、多碘化鹽等(本文主要介紹聚桂醇)。聚桂醇-400是一種泡沫硬化藥物，最初用于麻醉方面，因其可導(dǎo)致血管閉塞，后被用于血管性疾病的治療，被認(rèn)為是安全的硬化藥物[20]。其作為硬化劑的作用機(jī)制較簡(jiǎn)單，通過(guò)直接在血管內(nèi)注射以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞,使作用部位的人體組織聚集沉積,形成血栓并阻塞血管。同時(shí)，由于藥品的化學(xué)作用使注射部位的人體組織產(chǎn)生無(wú)菌性炎癥,肉芽組織增生形成致密的纖維組織,閉塞血管腔，使血管瘤壞死脫落。相比于傳統(tǒng)的硬化劑，聚桂醇藥效更高，毒性更低，且注射時(shí)痛感不明顯、注射后發(fā)熱、疼痛、潰瘍等發(fā)生率均較低[21]。

2.2激素 目前，治療血管瘤的常用激素為糖皮質(zhì)激素。GREENBERGER等[22]研究表明，糖皮質(zhì)激素能抑制VEGF，激素治療血管瘤的機(jī)制可能為通過(guò)抑制與血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞增生有關(guān)的因子，從而抑制其異常增殖，從而使增殖期血管瘤提前進(jìn)入消退期，達(dá)到治療血管瘤的目的。目前，糖皮質(zhì)激素已不是IH一線用藥，主要用于對(duì)普萘洛爾過(guò)敏、有呼吸問(wèn)題、有心血管問(wèn)題或嚴(yán)重威脅生命的高風(fēng)險(xiǎn)IH患兒[23]。常用方式為口服和局部注射。口服潑尼松或采用放射狀點(diǎn)式注射，于患處注射復(fù)方倍他米松注射液或其他藥物。

2.3β受體阻滯劑 近年來(lái)，血管瘤新興治療藥物普萘洛爾的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制成為研究熱點(diǎn)。普萘洛爾是一種非選擇性β-受體阻滯劑，可有效抑制血管瘤生長(zhǎng)，但治療的機(jī)制還不明確，可能有以下幾種機(jī)制：(1)即刻效應(yīng)，即普萘洛爾作用于血管瘤毛細(xì)血管壁而導(dǎo)致血管收縮；(2)中效機(jī)制，抑制細(xì)胞增殖，阻斷血管生成相關(guān)信號(hào)通路；(3)長(zhǎng)效機(jī)制，誘導(dǎo)血管瘤內(nèi)皮細(xì)胞凋亡[24]。使用普萘洛爾治療血管瘤的效果快速、安全且無(wú)局部損傷，但也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如血壓降低、心率遲緩、支氣管痙攣、血鉀水平升高等，應(yīng)謹(jǐn)慎使用。在實(shí)際應(yīng)用中普萘洛爾常用方式為口服，從小劑量開(kāi)始選擇合適的劑量，同時(shí)，也要根據(jù)患兒對(duì)藥物的敏感性，在停止治療前逐漸減少普萘洛爾劑量，以盡量降低不良反應(yīng)發(fā)生率，避免復(fù)發(fā)。另外，在使用的時(shí)機(jī)選擇方面服用普萘洛爾治療血管瘤的最佳階段為3個(gè)月至1歲的患兒，療效確切且更安全、有效[25]。對(duì)其他年齡患兒給藥時(shí)要更加慎重。另外，當(dāng)瘤體巨大時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)口服普萘洛爾時(shí)間[26]。就目前來(lái)看，長(zhǎng)期服用普萘洛爾對(duì)患兒的生長(zhǎng)、發(fā)育并未產(chǎn)生影響，但也有學(xué)者對(duì)此提出疑問(wèn)，更深入的原因尚需進(jìn)一步研究。普萘洛爾用于IH的治療后取得了較好的效果且不良反應(yīng)較輕，有望成為治療IH的一線藥物[27]。

2.4抗腫瘤藥物 目前，應(yīng)用廣泛的治療血管瘤的抗腫瘤藥物主要為平陽(yáng)霉素、長(zhǎng)春新堿等。平陽(yáng)霉素產(chǎn)生于平陽(yáng)鏈霉素，主要成分為博來(lái)霉素A5[28]。作用機(jī)制是切割并誘導(dǎo)DNA損傷產(chǎn)生自由基，阻礙細(xì)胞增殖[29]，以達(dá)到在基因水平上影響血管內(nèi)皮細(xì)胞的繁殖和代謝，使其壞死衰減，從而使血管瘤消減的目的[30]。有研究表明，該藥物劑量使用不當(dāng)可能會(huì)造成肺部纖維化。但近年來(lái)有臨床研究證明，平陽(yáng)霉素治療后并無(wú)明顯不良反應(yīng)出現(xiàn)，且治愈率較高，并提出可用于口服普萘洛爾無(wú)效的后續(xù)治療[31]。長(zhǎng)春新堿屬抗有絲分裂化合物，通過(guò)破壞微管動(dòng)力學(xué)阻滯細(xì)胞周期，是一種強(qiáng)有力的抗癌藥物。但由于其不良反應(yīng)較大，使用受到了限制，但近年有研究表明，其在聯(lián)合治療中舉足輕重，并且不良反應(yīng)較小，為血管瘤的治療提供了新趨勢(shì)。

2.5其他 咪喹莫特是常用于治療淺表血管瘤的免疫調(diào)節(jié)藥。臨床研究表明，其作用機(jī)制可能是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞因子抑制腫瘤的血管生成。對(duì)IH的治療使用咪喹莫特外涂取得了明顯療效[32]?，F(xiàn)有研究證明，聯(lián)合使用咪喹莫特和普萘洛爾治療IH的療效均高于單獨(dú)使用這2種藥物[33]。聯(lián)合使用磷酸組胺、地塞米松和咪喹莫特外用藥物對(duì)裸鼠的療效更優(yōu)，提示值得深入探究[34]。干擾素具有抗血管新生的作用，其治療機(jī)制在于調(diào)節(jié)血管生成基因(如VEGF基因、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白基因、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等)的表達(dá)進(jìn)而阻止內(nèi)皮細(xì)胞增殖[35]。有研究發(fā)現(xiàn)，α-干擾素可對(duì)未發(fā)育完全的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，7%的患者在用藥后高燒期出現(xiàn)癲癇發(fā)作，甚至引起痙攣性雙癱，導(dǎo)致患者雙下肢運(yùn)動(dòng)功能障礙[36]。在中藥學(xué)中活血化瘀藥物是中醫(yī)治療的首選(如加味黃連膏、五妙水仙膏等)。復(fù)方夏枯草是一種較為成熟的中草藥治療方案，其經(jīng)汗腺吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可使血管壁鈣化栓塞，抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)瘤體局部纖維化，從而起到治療的作用。同時(shí)，這種藥物聯(lián)合平陽(yáng)霉素治療的效果更佳，無(wú)明顯不良反應(yīng)。貝伐單抗是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的抗腫瘤藥物，貝伐單抗的作用機(jī)制可能也與VEGF有關(guān),但目前該藥治療血管瘤的機(jī)制仍未明確，尚有待于進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

近年來(lái)，隨著傳統(tǒng)血管瘤治療方法的成熟和新興藥物蓬勃發(fā)展，學(xué)界在IH診治方面取得豐碩成果的同時(shí)也在積極尋找詮釋其發(fā)病機(jī)制的突破口，包括胎盤(pán)栓塞學(xué)說(shuō)、缺氧學(xué)說(shuō)、血管生成學(xué)說(shuō)等，現(xiàn)有的各種起源學(xué)說(shuō)均存在各自的局限性，僅能闡釋部分臨床癥狀。近期研究發(fā)現(xiàn)，性別、低出生體重兒、多胎、早產(chǎn)、孕酮治療、家族史[37]等危險(xiǎn)因素可能影響IH的發(fā)生。提示未來(lái)可從環(huán)境因素切入對(duì)IH發(fā)病機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步探索。此外，HemSCs的發(fā)現(xiàn)為IH發(fā)生機(jī)制提供了更多的研究思路。從血管瘤組織中分離出的干細(xì)胞能在小鼠體再現(xiàn)IH的發(fā)生，可作為血管瘤發(fā)生的研究模型。而隨著對(duì)HemSCs研究的逐步深入，人類(lèi)解讀血管瘤發(fā)生機(jī)制也將有新的視野。

目前，用于治療血管瘤的手段繁多，手術(shù)、激素、硬化劑等傳統(tǒng)治療手段趨于成熟，以普萘洛爾為代表的β受體阻滯劑取得了良好的療效，貝伐單抗等新藥也在快速發(fā)展。在未來(lái)的研究工作中可從血管瘤的臨床癥狀、發(fā)病機(jī)制等角度切入進(jìn)行研究，開(kāi)發(fā)新藥并嘗試聯(lián)合治療方式，為血管瘤的臨床治療提供更優(yōu)方案。