慢性重度下肢缺血截肢殘端愈合的影響因素

沈立川，戴貽權(quán)

由于人口老齡化和糖尿病患者的日益增多，全球有超過2億人患有外周動脈疾病(peripheral arterial disease,PAD)，比2000年增長了23.5%[1]。慢性重度下肢缺血(chronic limb-threatening ischemia,CLTI)是PAD的晚期階段，這類患者常伴有顯著疼痛和生活質(zhì)量下降，同時死亡率、截肢率上升。保留患者的行走能力是CLTI治療的一個重要方面，而血管重建通常是危重患者實現(xiàn)保肢最直接的方法。雖然目前血管腔內(nèi)技術(shù)逐步發(fā)展，但一些患者仍因肢體無法挽救而需要截肢。MARSTON等[2]在一項對574例CLTI患者進行2 a的隨訪研究顯示，23%的CLTI患者需要大截肢(包括膝上截肢和膝下截肢)。任何下肢截肢手術(shù)的術(shù)后目標都是截肢殘端愈合。因截肢殘端愈合不良而繼發(fā)的并發(fā)癥與患者預后的顯著惡化有關(guān)。ORLOWSKI等[3]對膝上截肢患者術(shù)后的隨訪結(jié)果顯示，在住院期間截肢殘端愈合不良對住院時長和死亡率均有負面影響。盡管截肢殘端愈合對患者很重要，但目前對于影響下肢截肢殘端愈合因素的研究尚且不足。NAWIJN等[4]認為，截肢殘端愈合預測的標準尚未明確。臨床醫(yī)生在評估殘端愈合率的相關(guān)影響因素時面臨巨大的挑戰(zhàn)。本研究旨在通過回顧性分析CLTI患者的相關(guān)資料，探討影響截肢殘端創(chuàng)面愈合的影響因素。

1 對象與方法

1.1 對象 連續(xù)收集福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院血管外科2012年3月—2022年3月因CLTI住院行截肢手術(shù)(包括膝上截肢術(shù)和膝下截肢術(shù))且完成術(shù)后隨訪的患者，共166例，其中男性121例，女性45例；年齡(78.56±3.96)歲(33～92歲)；膝上截肢109例，膝下截肢57例。根據(jù)截肢殘端愈合情況分為愈合良好組和愈合不良組。截肢術(shù)后2周內(nèi)，對患者殘端創(chuàng)面進行換藥并評估，內(nèi)容包括：創(chuàng)面有無紅腫、膿性分泌物，有無局部包塊，有無壓痛，拆線后有無皮膚及皮下組織開裂等。截肢殘端愈合良好定義為：術(shù)后創(chuàng)面無紅腫、膿性分泌物，無皮下血腫，無肌間血腫，術(shù)后2周拆線未出現(xiàn)切口開裂。截肢殘端愈合不良定義為：創(chuàng)面感染、皮下血腫、肌間血腫、組織壞死，術(shù)后2周拆線切口開裂[3]。WIFI分期(wound,ischemia,and foot infection clinical stages,WIFI)即根據(jù)CLTI患者的患肢創(chuàng)面(W)、缺血程度(I)、感染程度(FI)依次評分，由輕度到重度依次劃分為4期。納入標準：(1)符合2019年Society for Vascular Surgery、European Society for Vascular Surgery聯(lián)合發(fā)布的《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]關(guān)于CLTI的診斷標準；(2)WIFI分期3期及以上需行截肢的患者。排除標準：(1)急性下肢缺血，如下肢動脈血栓栓塞、外傷等引起的下肢急性缺血事件；(2)下肢截斷水平在踝關(guān)節(jié)以下，包括趾截斷術(shù)、跖骨截斷術(shù)和跟骨截斷術(shù)；(3)既往有雙下肢畸形或雙下肢其他重大手術(shù)史者；(4)合并惡性腫瘤、活動性肺結(jié)核、惡病質(zhì)等其他危重情況；(5)存在病理性骨折、骨髓炎者；(6)有原發(fā)自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾??；(7)有精神、神經(jīng)疾病不能配合者。

1.2方法

1.2.1 一般資料 收集患者的一般資料，包括：性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、截肢平面(膝下截肢/膝上截肢)、吸煙史(每日吸煙10支以上，連續(xù)5 a以上且未戒煙或戒煙時間>6個月為判斷標準)、WIFI分期、合并癥[糖尿病、高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化心臟病(冠心病)、慢性腎功能不全、心功能不全等]、手術(shù)時間、術(shù)中出血量、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會分級(American Society of Anesthesiologists,ASA)、術(shù)中是否行創(chuàng)面負壓封閉引流術(shù)(vacuum sealing drainage,VSD)。

1.2.2 實驗室指標 患者入院治療前采集靜脈血，采用全自動血液分析儀檢測下列項目：中性粒細胞數(shù)、淋巴細胞數(shù)并計算中性粒細胞-淋巴細胞比率(neutrophil lymphocyte ratio,NLR)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、血小板(platelet,PLT)、術(shù)前空腹血糖、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、紅細胞沉降率、鈣、磷、鎂、血清白蛋白(serum albumin,ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL-C)、極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、肌酸激酶、血肌酐、尿酸、同型半胱氨酸、胱抑素C、腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)、血漿纖維蛋白原(plasma fibrinogen,Fib)、D-二聚體水平。

2 結(jié) 果

2.1 以截肢殘端愈合情況為因變量的單因素分析結(jié)果 以截肢殘端愈合情況為因變量Y(Y=0：截肢殘端愈合不良；Y=1：截肢殘端愈合良好)，經(jīng)單因素logistic回歸分析顯示：截肢殘端愈合不良組中CRP、中性粒細胞數(shù)、HbA1c、術(shù)前血糖高于截肢殘端愈合良好組，而ALB低于截肢殘端愈合良好組，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且兩組ASA評分、截肢平面、慢性腎功能不全、高血壓病占比比較，差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其他變量比較，差別無統(tǒng)計學意義(表1～2)。

表1 截肢殘端愈合良好組和愈合不良組患者的一般資料比較Tab.1 Comparisons of general data between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

表2 截肢殘端愈合良好組和不良組患者的實驗室指標比較Tab.2 Comparisons of laboratory indices between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

2.2 以截肢殘端愈合情況為因變量的多因素分析 以截肢殘端愈合情況為因變量Y(Y=0：截肢殘端愈合良好；Y=1：截肢殘端愈合不良)，經(jīng)單因素logistic 回歸分析顯示：CRP、NLR、中性粒細胞數(shù)、HbA1c、術(shù)前血糖、Alb、ASA評分、截肢平面、慢性腎功能不全、高血壓等變量差別有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。差別有統(tǒng)計學意義的變量為自變量X。糖尿病為CLTI的高危因素，結(jié)合其臨床意義，將糖尿病納入多因素分析中。各自變量賦值如下：ASA評分1分，X=0；ASA評分2分，X=1；ASA評分3分，X=2。膝下截肢，X=0，膝上截肢，X=1。無慢性腎功能不全，X=0；合并慢性腎功能不全，X=1。無高血壓，X=0；合并高血壓，X=1。無糖尿病，X=0；合并糖尿病，X=1。經(jīng)多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示：合并慢性腎功能不全、HbA1c、中性粒細胞數(shù)增高是CLTI截肢殘端愈合的獨立的危險因素，而提高截肢平面(膝上截肢)是CLTI患者截肢殘端愈合的獨立保護因素(P<0.05，表3)。

表3 截肢殘端愈合良好組和愈合不良組患者的多因素logistic回歸分析Tab.3 Multivariate logistic regression analysis between favorable healing group and impaired amputation stump healing group

3 討 論

盡管現(xiàn)代血管外科技術(shù)的廣泛應用及多學科、多中心的聯(lián)合預防使截肢率明顯下降，但部分CLTI患者就診時其下肢已經(jīng)出現(xiàn)明顯感染甚至壞疽，截肢術(shù)仍是不可完全替代的治療手段。每一次截肢的后果是形成殘肢和殘端創(chuàng)面，這是術(shù)后繼續(xù)治療和護理的關(guān)注點。

創(chuàng)面愈合分為4個重疊的階段。第一階段是組織對損傷、炎癥的反應。適度的炎癥反應能促進創(chuàng)面愈合,過度的炎癥刺激反而會導致傷口愈合延遲[5]。第二階段是局部細胞吞噬作用。中性粒細胞和巨噬細胞在損傷組織趨化刺激的吸引下大量侵入創(chuàng)面，通過吞噬和殺死細菌、死亡細胞和異物來清潔創(chuàng)面，這一過程被稱為吞噬作用；第三階段是增生，巨噬細胞釋放生長因子，刺激成纖維細胞產(chǎn)生膠原蛋白，后者形成網(wǎng)狀基質(zhì)，新生的細胞和血管繼而遷移到其中，將氧氣和營養(yǎng)帶到傷口床上；第四為成熟階段，存在于傷口邊緣的上皮細胞從基底膜上釋放出來，為上皮組織提供最后的覆蓋物[6]。對愈合過程有負面影響的因素可分為：局部因素(包括組織氧化應激、炎癥、創(chuàng)面異物)；系統(tǒng)性因素(包括年齡、性別、性激素、缺血、肥胖、合并疾病等)。這些因素均會影響嚴重肢體缺血患者的殘肢愈合。對于需要截肢的CLTI患者，下肢除了嚴重缺血外，也常伴有嚴重的感染、壞疽，同時這類患者的基礎(chǔ)疾病也較多，常合并糖尿病和慢性腎功能不全，具有影響截肢創(chuàng)面愈合的局部因素與系統(tǒng)性因素。

在糖尿病患者中，殘端創(chuàng)面愈合過程在創(chuàng)面的增殖和成熟階段受到損害。本研究顯示，合并糖尿病不能預測殘端愈合情況，而高HbA1c是殘端創(chuàng)面愈合的危險因素。高HbA1c提示患者長期處于高血糖狀態(tài)，局部組織葡萄糖水平升高導致局部糖基化終產(chǎn)物堆積，可能導致創(chuàng)面感染風險增加[7]。故高HbA1c的患者容易并發(fā)各種感染，細菌感染最為常見，其中表皮葡萄球菌感染是常見感染之一。在血糖控制較差的患者中,真菌感染較常見。這類患者并發(fā)感染可形成一個惡性循環(huán)，即感染導致難以控制的高血糖，而高血糖進一步加重感染[8]。KIM等[9]認為，多形核白細胞和中性粒細胞進入愈合部位在創(chuàng)面愈合中起關(guān)鍵作用，在血糖控制不佳的患者中這一生理過程可能受到影響。輕度感染的患者創(chuàng)面化膿、切口開裂，若及時換藥、清創(chuàng)，同時積極、嚴格控制血糖，創(chuàng)面往往能夠愈合。控制欠佳的患者，細菌可以從淺層組織沿肌肉間隙向組織深部蔓延，最終形成膿腫，嚴重將導致膿毒血癥，甚至死亡。

本研究發(fā)現(xiàn)，膝上截肢的殘端創(chuàng)面愈合率高于膝下截肢的創(chuàng)面，這可能與膝上截肢殘端創(chuàng)面的血供較好以及較低的感染率相關(guān)。HATA等[10]的研究表明，下肢動脈鈣化和通暢率較低的血管流出道與CLTI患者創(chuàng)面延遲愈合有關(guān)。HASANADKA等[11]的研究顯示，膝下截肢的患者殘端淺部感染發(fā)生率(5.2%)與膝上截肢的患者(4.8%)差別無統(tǒng)計學意義，但兩種截肢方式的深部感染(4.0%vs1.7%)和創(chuàng)面裂開(2.1%vs1.3%)差別有統(tǒng)計學意義，并認為膝上截肢殘端的血流灌注優(yōu)于膝下截肢，膝下截肢殘端創(chuàng)面更接近壞疽或受細菌感染的部位。局部血流灌注不良導致細胞、組織壞死，這為細菌繁殖提供了良好的條件，細菌大量繁殖引起局部代謝產(chǎn)物、毒素積累也影響了殘端創(chuàng)面微血管循環(huán)。殘端創(chuàng)面愈合不良是截肢手術(shù)失敗的主要原因。美國外科醫(yī)生學會國家外科手術(shù)質(zhì)量改進計劃的最新數(shù)據(jù)顯示，膝下截肢的早期失敗率為12.6%，而膝上截肢的早期失敗率為8.1%[12]。TAYLOR等[13]的報告顯示，膝下截肢殘端的一期愈合率約為60%，15%的患者需再次行膝上截肢。膝上截肢的一期愈合率最高，因此對于術(shù)后不太可能使用假肢(如合并偏癱)的患者，膝上截肢是首選?；贾芰鞒龅赖耐〞陈室矔绊懡刂矫娴倪x擇。2019年發(fā)布的指南《Global Vascular Guidelines on the Management of Chronic Limb-threatening Ischemia》[1]指出，對于所有考慮一期截肢的患者，還應考慮進行血運重建以增加患肢血流，降低截肢平面，如下肢動脈長段閉塞的患者(包括股總動脈和股淺動脈)，若股深動脈能夠開通，截肢平面有可能從膝上降至膝下。選擇合適的截肢平面對于術(shù)后康復和保留最大殘肢功能活動度是至關(guān)重要的。膝上截肢愈合率高于膝下截肢，但膝下截肢后期活動度優(yōu)于膝上截肢。因此，在選擇初始截肢平面時，需進行綜合考慮。

本研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎功能不全的患者截肢創(chuàng)面愈合率較低。慢性腎功能不全對殘端創(chuàng)面愈合的影響是多方面的。腎功能衰竭與人體代謝和免疫變化相關(guān)，包括誘導促氧化和促炎狀態(tài)，從而導致愈合過程較差[14]。OKADA等[15]對同時患有腎臟疾病的糖尿病患者進行分析，發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C的過度激活、晚期糖基化終末產(chǎn)物的產(chǎn)生及轉(zhuǎn)化生長因子-β過度表達。FRANZ等[16]對終末期腎病患者與下肢截肢趨勢進行多中心系統(tǒng)性回顧研究，結(jié)果顯示終末期腎臟疾病對創(chuàng)面愈合過程有不利影響，并導致截肢手術(shù)后的發(fā)病率和死亡率較高。

對于截肢的患者，中性粒細胞計數(shù)升高常見原因是創(chuàng)面感染。本研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞高是殘端創(chuàng)面愈合的獨立危險因素。對慢性創(chuàng)面的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞衍生的蛋白水解酶的產(chǎn)生增加可導致生長因子、生長因子受體和細胞外基質(zhì)的裂解，損害新生血管的形成，并導致組織損傷[17]。GODOY等[18]的研究顯示，殘端創(chuàng)面感染發(fā)生率高達40%，導致愈合不良，需要再行截肢。DOVI等[19]認為，吞噬細胞在機體中存在促炎和抗炎的免疫平衡，由于白細胞過度侵入，蛋白水解酶、氧自由基和促炎細胞因子的廣泛產(chǎn)生，導致創(chuàng)面炎癥進一步加重。

本研究為單中心回顧性研究，存在一定的選擇偏倚，今后需進行大樣本、多中心的隨機對照研究加以驗證。未來的研究應該確定是否可以采用有針對性的干預策略來改變截肢前的危險因素及高?；颊叩慕刂笞o理。此外，還應更多地關(guān)注截肢后的影響，包括死亡、疼痛管理、殘肢功能活動、假體使用、生活質(zhì)量、社會融合和醫(yī)療成本。

綜上所述，慢性腎功能不全、HbA1c、中性粒細胞數(shù)增高是CLTI截肢殘端愈合的獨立危險因素，而提高截肢平面是CLTI截肢殘端愈合的獨立保護因素。本研究結(jié)果可為臨床醫(yī)生判斷截肢殘端預后及術(shù)前糾正高危因素提供指導，以減少不良事件發(fā)生。