槲皮素體外抗肺癌作用研究進展

胡粉青，李翠柏，黨菱婧，鄒澄，趙慶，邵曰鳳,

（1.德宏職業(yè)學(xué)院，云南芒市 678400；2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，云南昆明 650599；3.云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南昆明 650599）

據(jù)2021 年美國癌癥學(xué)會統(tǒng)計顯示，在全球癌癥致死患者中，肺癌死亡率排名第一，占癌癥死亡患者的22%，是目前對人群健康和生命威脅最大的惡性腫瘤之一?，F(xiàn)有的肺癌治療方法中，二次治療死亡風(fēng)險高，治療效果欠佳，隨著人們健康意識不斷提高，預(yù)防治療越來越受到大眾的重視。

槲皮素是一種黃酮醇類天然產(chǎn)物，廣泛存在于山姜等植物的花、葉、果實、根莖中和各種蔬菜水果中，實驗研究表明槲皮素具有抗腫瘤、抗炎、抗氧化、降血糖、減肥、降壓、抗抑郁等作用。其結(jié)構(gòu)為3,3',4',5,7-五羥基黃酮。目前合成的槲皮素衍生物，均為在其結(jié)構(gòu)的A 環(huán)的5、6、7、8 位，和B 環(huán)的3'、4'、5'位，C 環(huán)的3、4 與不同取代基通過化學(xué)反應(yīng)合成的產(chǎn)物。結(jié)構(gòu)詳見圖1。

圖1 槲皮素及結(jié)構(gòu)修飾Fig.1 Quercetin and structural modification

本文通過國外SpringerLink、PubMed，國內(nèi)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，輸入標(biāo)題或摘要為“quercetin”、“quercetin derivative”、“cancer”、“l(fā)ung cancer”等字詞，檢索了國內(nèi)外近十年關(guān)于槲皮素及衍生物的抗癌和抗肺癌研究。結(jié)果顯示標(biāo)題或摘要含槲皮素和癌癥的文章1780 篇，見圖2。標(biāo)題或摘要含槲皮素和肺癌的文章51 篇，見圖3。標(biāo)題或摘要含槲皮素衍生物和癌癥的文章9 篇，標(biāo)題或摘要含槲皮素衍生物和肺癌的文章0 篇。文獻數(shù)據(jù)表明，近十年來專家圍繞槲皮素在抗癌方面的作用、作用機制和制劑做了大量研究；研究顯示，槲皮素具有廣譜地抗腫瘤作用，對肺癌也表現(xiàn)出較好的防治作用，但對槲皮素及其衍生物研究不夠深入和全面，尤其是槲皮素衍生物抗肺癌研究非常少；研究還顯示，槲皮素主要存在溶解度低、穩(wěn)定性差、生物利用度不高、半衰期短等缺陷，這些問題限制了其臨床應(yīng)用。近年國內(nèi)外學(xué)者以改善槲皮素溶解性能，提高生物利用度為目標(biāo)，以槲皮素、蘆丁為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾，合成了許多槲皮素衍生物，經(jīng)活性篩選，這些衍生物也顯示了較好的抗腫瘤作用，部分還顯示了較好的抗肺癌作用。此外，針對槲皮素水溶性較差，還研究了各種槲皮素新制劑。

圖2 標(biāo)題或摘要含槲皮素和癌癥的文章數(shù)量Fig.2 Number of articles with quercetin and cancer in the title or abstract

圖3 標(biāo)題或摘要含槲皮素和肺癌的文章數(shù)量Fig.3 Number of articles with quercetin and lung cancer in the title or abstract

基于槲皮素及衍生物在抗肺癌方面研究較少，并且存在水溶性差、生物利用度低等不足，本文從槲皮素抗肺癌新制劑、抗肺癌的槲皮素衍生物和槲皮素及衍生物抗肺癌作用機制三方面進行了收集整理，以期能為槲皮素在肺癌方面的研究提供思路方法。

1 槲皮素抗肺癌新制劑研究

槲皮素結(jié)構(gòu)為平面型分子，分子中含有多酚羥基，存在水溶性差等問題。為了解決這些問題，經(jīng)過藥物專家實驗性研究，將槲皮素包封于納米級的各種材料中，制成納米粒、脂質(zhì)體、納米乳等新劑型，不但增加了載藥量，還克服了溶解性差、生物利用度低等不足，從而改善了槲皮素的體外治療效果，值得進一步推廣用于臨床研究，為開發(fā)研究新藥提供基礎(chǔ)。

1.1 納米粒制劑

固體脂質(zhì)納米粒是由多種類脂材料混合制成的固體顆粒，藥物包裹在這種材料中，可增加藥物穩(wěn)定性，改善藥物溶解性能，且這種顆粒制備較簡便，具有緩控釋作用，可用于靜脈注射或局部給藥達到靶向定位釋放藥物。

Wang利用反溶劑法制備成槲皮素銀杏淀粉納米顆粒，結(jié)果顯示與普通淀粉納米粒相比較，其粒徑均勻、載藥量高、生物相容性良好，口服無毒副作用。劉康將槲皮素與油酰殼聚糖共同制成油酰殼聚糖納米粒，結(jié)果表明這種納米顆粒不僅具有分散均勻、無毒性、緩釋作用，而且還具有肺部血藥濃度高、藥物半衰期長、親和力和載藥量高的特點。Wang等制備了西妥昔單抗殼聚糖納米粒子（Cet-CTS NPs），研究表明粒徑為290 nm 的納米?？沙掷m(xù)釋放紫杉醇（PTX）和槲皮素（QUE），載有PTX 和QUE的靶向Cet-CTS NP 還能抑制對PTX 產(chǎn)生耐藥性的A549/腫瘤生長。載有PLGA-PEG 納米粒子的新型吉非替尼和槲皮素共遞送系統(tǒng)，經(jīng)過對藥物的細胞毒性等進行評估，發(fā)現(xiàn)該系統(tǒng)具有包封率高、釋藥可持續(xù)時間長、藥物對肺組織親和力強、腫瘤抑制率高等特點。銀杏淀粉納米顆粒、油酰殼聚糖、西妥昔單抗殼聚糖納米粒子（Cet-CTS NPs）是一種較好的制備槲皮素納米粒制劑的載體材料，納米粒制劑穿透力強，載藥量高，靶向性強，較好的粒徑范圍為50～200 nm，近年研究的熱點為納米粒的表面修飾，在其中加入磁性材料，可通過磁場導(dǎo)向作用將藥物導(dǎo)向靶區(qū)。

1.2 納米乳劑

納米乳是將藥物分散在由水或油中，在表面活性劑的作用下，自發(fā)形成粒徑為1～100 nm 的熱力學(xué)穩(wěn)定透明或半透明均相分散體系，具有工藝制備簡單、緩釋靶向作用，可提高藥物生物利用度等優(yōu)點。Arbain 等以棕櫚油酯/蓖麻油酸作為油相，應(yīng)用高能乳化法制成載有槲皮素的水包油（O/W）型的納米乳劑，結(jié)果表明該制劑可持續(xù)釋藥48 h，具有載藥量高，穩(wěn)定性好，對A549 肺癌細胞毒性選擇性高的特點。Arbain 等運用低能和高能乳化法制備的槲皮素的棕櫚基納米乳劑制劑，結(jié)果表明制劑液滴大小一致、穩(wěn)定性好、良好的粘度和電導(dǎo)率，可作為槲皮素納米乳劑的載藥系統(tǒng)，制成制劑用于肺癌的治療。納米乳劑制備成分相對較低，具有選擇性高等特點，可作為槲皮素治療肺癌有效載體材料，開發(fā)用于臨床，但具體制備參數(shù)需要進一步研究。

1.3 脂質(zhì)體

用親水性材料如聚乙二醇進行表面修飾制備成納米脂質(zhì)體，靜脈注射制劑兼具“長循環(huán)”和“隱形”或“立體穩(wěn)定”的特點，可減少肝臟巨噬細胞對藥物的吞噬、提高藥物靶向性、阻礙血液蛋白質(zhì)成分與磷脂等的結(jié)合、延長體內(nèi)循環(huán)時間等具有重要作用。納米脂質(zhì)體還能改善生物大分子藥物的口服吸收以及其他給藥途徑吸收，提高生物利用度。

袁志平利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體槲皮素（Q-PEGL），結(jié)果顯示被脂質(zhì)體包封后的槲皮素對Lewis 肺癌LL/2 抗腫瘤細胞的抑制作用隨著劑量增加而增加，其水溶性、靶向性增加，抗腫瘤作用增強。Riaz 等用膜水化法制備成不同T7 肽密度的槲皮素的T7 表面功能化脂質(zhì)體（T7-QR-lip），研究顯示該脂質(zhì)體體外對肺癌細胞具有靶向作用，可加速腫瘤細胞凋亡，增強細胞毒活性，阻滯細胞停滯，在肺癌治療遞送系統(tǒng)方面具有較好的開發(fā)前景。Zhou 等用薄膜水化法制備了三批包含槲皮素（QCT）二硬脂酰-L-磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000-RGD-脂質(zhì)體（[DSPE]-PEG2000-RGD-LPs/QCT）的RGD 修飾的納米脂質(zhì)體，結(jié)果顯示該系統(tǒng)對A549 腫瘤小鼠具有較好的靶向釋藥活性，可用于癌癥組織的有孔脈管系統(tǒng)藥物遞送治療。Li 等用軸電噴涂技術(shù)制備了新型槲皮素負載微粒（QM）。結(jié)果表明與槲皮素原料藥體外抗肺癌A549 細胞活性進行了比較，具有釋藥速度快，對肺癌A549 細胞抑制作用較強，阻滯細胞遷移，使腫瘤細胞停留在G0/G1 期等優(yōu)點。由此可見將槲皮素包封在不同的脂質(zhì)體材料中，制備成各種脂質(zhì)體復(fù)合物，具有良好的穩(wěn)定性、安全性和生物利用度高等有點，該種材料還能掩蓋藥物的不良氣味，是一種較理想的載體材料，在食品藥品行業(yè)越來越被大家關(guān)注。

1.4 納米膠束

將藥物包封在具有親水性外殼及疏水性內(nèi)核的膠束中，適合于攜帶不同性質(zhì)的藥物，親水性的外殼不僅具備“隱形”的特點，還有緩控釋作用?；谀[瘤微環(huán)境（TME）中高濃度的谷胱甘肽（GSH）可能會破壞3,3'-二硫代二丙酸（DA）中的二硫鍵（SS），Wang 等選擇DA 連接疏水性片段（槲皮素，Que）和oHA，通過1H NMR 合成了槲皮素-二硫代二丙酸-低聚透明質(zhì)酸-甘露糖-阿魏酸（Que-S-S-oHAMan-FA；QHMF），經(jīng)過自動組裝制成粒徑小，穩(wěn)定性好的膠束，對A549 細胞還具有良好的細胞滲透性和細胞毒性。槲皮素納米膠束對治療肺癌不僅具有緩控釋作用，還具有減輕藥物的毒副作用，能穿透腫瘤部位的毛細血管壁進入腫瘤組織，在腫瘤細胞局部釋放藥物，藥物濃度增加，抗腫瘤作用增強。作為基因藥物載體材料，納米膠束具有抵御核酸酶的能力。

1.5 其它制劑

Xu 等應(yīng)用多孔有機聚合物（POP）與乙縮醛縮合鏈接得到乙縮醛連接的多孔有機聚合物（HCTPMA）。結(jié)果顯示該系統(tǒng)具有載藥量高，酸性pH 具有控釋作用，增強槲皮素對肺癌的治療效果。Lakshmi等研究了槲皮素-Ru（II）復(fù)合物（Quercetin-Ru（II））對非小細胞肺癌細胞系（A549）以及肺正常細胞（WI-38）的細胞毒活性。結(jié)果表明復(fù)合物以最低濃度（10～30 μmol/L）對A549 細胞產(chǎn)生了明顯的細胞毒性。Lakshmi 等用一鍋回流反應(yīng)合成了釕-槲皮素共軛納米簇（Ru-QC NCs）。發(fā)現(xiàn)Ru-QC NCs 對A549細胞具有顯著的細胞毒性（水平為20～50 μg/mL），其作用機制值得進一步研究。Lakshmi 等在堿性條件下反應(yīng)制備成槲皮素介導(dǎo)的金納米簇（Qu-GNC）。結(jié)果表明該納米簇粒徑大小均一、穩(wěn)定，對A549 細胞具有高毒性，在抗癌和生物成像納米材料方面應(yīng)用前景較好。以上這些槲皮素新制劑值得進一步研究。

鑒于槲皮素具有廣譜的抗腫瘤作用，藥理作用廣泛的優(yōu)點和生物利用度低的缺點，國內(nèi)外學(xué)者根據(jù)槲皮素的結(jié)構(gòu)特點，在其結(jié)構(gòu)中A 環(huán)的5、6、7、8 位，B 環(huán)的3'、4'、5'位，C 環(huán)的3、4 位，利用取代反應(yīng)、醚化反應(yīng)、酯化反應(yīng)、配位反應(yīng)，引入甲基、烯丙基、異戊烯基、金屬離子、利用7、8 位成環(huán)改變其骨架等，半合成了許多化合物，結(jié)構(gòu)修飾點詳見圖1，這些槲皮素衍生物脂溶性增加，細胞膜穿透能力增強，生物利用度提高，活性增強，本文從這些合成或提取分離的化合物中，篩選出11 個具有抗肺癌活性的槲皮素衍生物，其結(jié)構(gòu)詳見圖4。

郭中原等以槲皮素為原料，通過乙?；蚆OM 反應(yīng)，經(jīng)克萊森重排反應(yīng)，引入烯丙基，分別得到衍生物1（7-烯丙基-3,5,3',4'-四乙酰氧基黃酮）和2（5-羥基-6-烯丙基-3,7,3',4'-四甲醚基黃酮），經(jīng)活性篩選，發(fā)現(xiàn)這兩個衍生物對抗A549 肺癌細胞的IC濃度均為10 μmol/L。研究表明槲皮素羥基經(jīng)乙?；Ｗo，8 位引入烯丙基，抗肺癌活性降低，但活性強于槲皮素，直接在槲皮素8 位引入取代基，則活性與槲皮素相當(dāng)；經(jīng)MOM 保護，6 位引入烯丙基，活性增強，5 位引入烯丙基，則活性消失；直接在槲皮素6 位引入烯丙基時,無抑制活性。表明3,5,7,3',4'五羥基取代影響其抗肺癌作用，7 位羥基氫取代與否決定其是否具有抗肺癌活性，取代基的種類和碳原子數(shù)的多少決定其抗肺癌作用的強弱。7、8 位引入取代基，抗肺癌活性降低；單純在8 位引入取代基對抗肺癌活性影響不大；7 位羥基氫取代，在6 位引入取代基，抗癌活性增強；5、7 位羥基取代氫，抗肺癌活性消失。

從小構(gòu)樹葉的乙醇浸膏中分離鑒定的衍生物3 對A549 細胞表現(xiàn)出較好活性，其ED值為7.77 μg/mL。結(jié)構(gòu)中7 位取代與8 位形成五元的呋喃環(huán)。賈景景等用槲皮素與異戊烯基發(fā)生烯烴基化反應(yīng)，經(jīng)分離鑒定獲得衍生物4、5，并測定兩個化合物半數(shù)抑制濃度IC值分別為15.23 和8.92 μmol/L。對肺癌A549 腫瘤細胞的抑制率分別為73.66%±2.23%和76.87%±1.35%，具有明顯的抗增值能力。表明7,3'二取代異戊烯基活性強于3',4'二取代產(chǎn)物。研究還表明3,7,3',4'四取代與3,7,3'三取代活性相當(dāng)，抑制率較二取代低。衍生物6（3',4',5,7-O-四甲基槲皮素）抗人肺癌DMS-114 細胞增殖的活性遠高于槲皮素。王恩霞體外研究表明，衍生物7（7-O-香葉基槲皮素）較槲皮素，具有良好的溶解性和抗增殖能力，對A549 和NCI-H1975肺癌細胞作用24 h 后，IC分別為（28.58±4.65）和（24.98±3.01）μmol/L。Escobar 等用槲皮素和檸檬醛發(fā)生縮合反應(yīng)，合成了3,5,3',4'-四羥基7，8 位吡喃型槲皮素衍生物8，經(jīng)測試該化合物對肺癌A549細胞半數(shù)抑制濃度IC為0.022 μmol/L，是一個具有顯著地抗肺癌活性的新藥，值得進一步用于臨床研究。衍生物9（槲皮素鋅配合物）、10（槲皮素銅配合物）、11（槲皮素鎳配合物）對A549 細胞也顯示了不同抗增殖作用，衍生物10 能促進A549 cells 凋亡。衍生物1 到11 結(jié)構(gòu)詳見圖4。

圖4 抗肺癌槲皮素衍生物Fig.4 Structure of anti-lung cancer quercetin derivatives

分析比較這些具有抗肺癌的槲皮素衍生物的結(jié)構(gòu)、半數(shù)有效濃度（ED）和半數(shù)抑制濃度（IC），結(jié)果顯示槲皮素衍生物抗肺癌作用強弱與取代基的位置和取代基碳原子數(shù)多少及7、8 位是否成環(huán)有關(guān)。一般為7 位取代>4'位取代>其他取代位置>無取代槲皮素；在7 位取代基團中，抗肺癌活性強弱順序為：7 位取代與8 位成環(huán)（六元環(huán)>五元環(huán)）>異戊烯基取代>烯丙基>甲基；另外槲皮素銅配合物除對體外肺癌細胞具有抑制作用外，對人體肺癌細胞還具有誘導(dǎo)其凋亡作用。

2 槲皮素及衍生物體外抗肺癌活性研究

肺癌是原發(fā)于氣管、支氣管和肺的惡性腫瘤。分為小細胞癌和大細胞癌兩種類型。具有死亡率較高、易發(fā)生耐藥等特點。通過研究發(fā)現(xiàn)槲皮素及其衍生物對肺癌細胞具有抑制增長和加速凋亡等作用，其作用機制如下。

2.1 誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡

2.1.1 影響基因、蛋白表達，促進細胞凋亡 基因蛋白是調(diào)控腫瘤細胞生長、凋亡很重要的因素之一，通常促凋亡基因蛋白可加速腫瘤細胞凋亡，抑制其增殖，抗凋亡基因蛋白可抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤增殖。因此可以根據(jù)血液中基因蛋白表達的變化，可推測腫瘤細胞的凋亡情況。

劉偉研究表明奧希替尼和槲皮素聯(lián)合用藥，與單一用藥、空白對照組相比，聯(lián)合用藥后，血液中的抗凋亡p-Akt 及Bcl-2 蛋白明顯減少，促凋亡Bax 蛋白顯著增加，肺癌H1975 細胞凋亡作用加速。表明其抗癌作用機制為抑制抗凋亡基因蛋白p-Akt。蘇珊等研究結(jié)果顯示槲皮素可濃度依賴性的加速人非小肺癌細胞H446 凋亡，其作用機制為抑制抗凋亡蛋白BCL-2 產(chǎn)生。袁玫等研究表明槲皮素可明顯升高促凋亡基因蛋白Caspase-3 濃度、增強多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）活性，抑制抗凋亡蛋白NF-B 的表達，誘導(dǎo)細胞凋亡。

劉濤等研究發(fā)現(xiàn)隨著槲皮素可濃度依賴性的增加促凋亡蛋白P53 和Bax，減少Bcl-2 蛋白，促進肺癌細胞凋亡。其抗腫瘤作用機制以調(diào)控血液中Bax、p53 和Bcl-2 等蛋白有關(guān)。Wang 等研究結(jié)果顯示，槲皮素可濃度依賴性的作用于腫瘤細胞，使細胞中miR-16-5p 蛋白減少、WEE1 蛋白增加，從而使非小細胞肺癌（NSCLC）的抗輻射能力增強。Chuang等研究顯示，槲皮素與曲古菌素A（TSA）聯(lián)合應(yīng)用，血液中的p300 蛋白增加，加速H1299 細胞凋亡。徐曉等研究結(jié)果顯示，槲皮素可通過抑制Survivin 蛋白生成，有效抑制人肺癌細胞株A-549 細胞增值，加速細胞凋亡和壞死。其作用通過抑制蛋白Survivin 的產(chǎn)生。

張雋等研究結(jié)果顯示，與對照組比較，槲皮素可抑制VEGF、MMP-2 蛋白，使其生成減少，使AI 生成增加，從而抑制腫瘤細胞增重，其作用機制為抑制VEGF 和MMP-2 蛋白有關(guān)。王恩霞研究表明，槲皮素衍生物7-0-香葉基槲皮素可濃度依賴性的抑制肺癌細胞A549 和NCI-H1975 的細胞，使血液中抗凋亡蛋白Bax、cleaved-PARP、p62 減少，促凋亡蛋白pro-caspase3、Bcl-2、LC3-II 和Beclinl 明顯增加，從而加速細胞皺縮凋亡。王玉波等研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素（QUE）在高氧條件下或濃度為10 μg/mL時，血液中P-gp 及survivin 蛋白含量減少，可增強順鉑抗肺癌A549 細胞的作用,表明其作用機制為抑制抗基因蛋白P-gp 和survivin 有關(guān)。

趙存玲等研究槲皮素結(jié)果顯示，隨著槲皮素濃度增加，可作用于肺癌H3122 細胞，使抗凋亡蛋白EGF、HGF、Fibronactin、Vimentin 分泌減少，促凋亡蛋白E-cadherin mRNA、ZO-1 蛋白含量增加，從而使腫瘤細胞增殖減慢，加速其凋亡。姜益等研究結(jié)果顯示，槲皮素可通過促進E-cadherin 蛋白生成增加，抑制N-cadherin、Vimentin 蛋白，使其生成減少，從而抑制TGF-誘導(dǎo)的人肺癌A549 細胞增殖，延緩腫瘤細胞增長。Li 等研究表明，濃度為200 μg/mL 槲皮素，可影響腫瘤凋亡基因，和，/-的比例，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。

2.1.2 影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，加速細胞凋亡 腫瘤細胞生長、分化、凋亡是一個動態(tài)平衡過程，是一個在各種因子參與下發(fā)生信號傳導(dǎo)有序變化的過程，藥物可通過影響傳導(dǎo)的各種因子，阻斷或加速信號傳導(dǎo)，從而影響腫瘤細胞增殖或凋亡，達到抗腫瘤的作用。

王靜等研究顯示，槲皮素可通過Stat3/Mcl-1 途徑介導(dǎo)，使Stat3 蛋白的活化能力降低，凋亡相關(guān)蛋白Mcl-1 減少，從而加速腫瘤細胞凋亡。Zhuang分析研究發(fā)現(xiàn)，鶴蟾片（HCT）中的槲皮素可通過調(diào)控MAPK 和PI3K-Akt 途徑，誘導(dǎo)肺癌細胞凋亡。研究表明Src（致癌基因）與非小細胞肺癌（NSCLC）的形成密切相關(guān)。Dong 等研究發(fā)現(xiàn)槲皮素在體內(nèi)外對Src 均有抑制作用，使其生成減少，阻止Fn14/NF-B 信號傳導(dǎo)，從而腫瘤細胞增值速度減慢。文蘭香等研究表明，槲皮素用藥48 h 后，隨著濃度的增加，血液中促凋亡蛋白LC3Ⅱ/LC3Ⅰ、beclin-1、p-AMPK/AMPK 增加，抗凋亡蛋白p-mTOR/mTOR、p-S6K/S6K 蛋白降低，對A549 細胞增殖抑制作用增強。其作用機制為誘導(dǎo)肺癌A549 細胞經(jīng)過AMPK/mTOR 通路產(chǎn)生自噬作用。李華洋等研究表明，隨著槲皮素劑量的增加，可通過阻滯STAT3 信號通路，使A549 細胞的運動速度、與正常細胞的親和力降低，從而增強抑制A549 細胞的作用，還可顯著降低血液中STAT3 和p-STAT3 蛋白。黃震洲等研究表明槲皮素可通過阻滯EGFRRas-Raf-MEK/ERK1/2 信號通路，減緩細胞周期發(fā)展，從而加速細胞凋亡。Wu 等研究表明槲皮素等五種化合物可下調(diào)TLR4/NF-B 信號通路，阻止鎳對癌細胞促進作用，抑制Ni 誘導(dǎo)A549 腫瘤細胞因子IL-1、IL-6、TNF-和IL-10 的分泌，減少TLR4和Myd88 的mRNA 和蛋白水平，加速腫瘤細胞凋亡。

2.2 抑制酶的活性，加速細胞凋亡

生物酶是腫瘤細胞發(fā)生增殖、浸襲和轉(zhuǎn)移的重要物質(zhì)。MMPs（基質(zhì)金屬蛋白酶）是一種促進細胞增殖、遷移和分化，并在血管生成、組織修復(fù)中發(fā)揮重要作用的蛋白質(zhì)水解酶，它在血液中表達升高，意示著腫瘤細胞的增值和轉(zhuǎn)移。Kong 等研究顯示，血清中MMP-9 含量增高，是臨床診斷為肺癌的重要指標(biāo)之一。趙欣等研究表明槲皮素可濃度依賴性的與基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）活性中心結(jié)合，使其活性降低，促腫瘤細胞穿過人工基底膜的能力降低，從而阻止肺癌A549 細胞分化生長、轉(zhuǎn)移。

2.3 阻滯細胞周期

腫瘤細胞的增殖過程主要包括四個期，根據(jù)各期腫瘤細胞數(shù)量的變化，可判定細胞的增殖情況。王恩霞發(fā)現(xiàn)化合物7 可將A549 和NCI-H1975 兩種肺癌細胞阻滯在G0/G1 期，且作用強于槲皮素。徐曉等研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可阻滯A-549 細胞增殖，使其停滯在G/M 期。張雋等也發(fā)現(xiàn)槲皮素可將肺癌A549 細胞阻止在G0/G1 期。劉濤等和徐曉等研究表明可阻滯H446 細胞，使其延緩至G2/M期。表明槲皮素及其衍生物可通過抑制各種肺癌細胞增殖周期，阻止細胞分裂，達到抗腫瘤作用。

2.4 其他作用

郭中原等、賈景景等研究發(fā)現(xiàn)槲皮素衍生物1、2、4、5 對腫瘤細胞A549 等具有較顯著的抗增殖活性作用。Albrecht 等研究結(jié)果顯示，口服槲皮素可延緩肺腺癌出現(xiàn)，增加正常細胞重量，其機制值得進一步研究。槲皮素與傳統(tǒng)抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用，可逆轉(zhuǎn)腫瘤耐藥性發(fā)生，增強抗腫瘤藥治療效果。Zhan 等體外研究表明，槲皮素可增加肺癌A549 細胞對抗癌藥順鉑（DDP）和長春新堿（VCR）的敏感性，降低腫瘤細胞對兩個藥物的耐藥性，從而增強抗腫瘤作用。Wang 等研究表明槲皮素（QUE）可降低肺癌A549 細胞對天然抗腫瘤藥物紫杉醇的耐藥性，提高紫杉醇抗腫瘤的效果。應(yīng)該來說，槲皮素與臨床常用抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用，可延緩藥物耐藥性發(fā)生，減輕藥物不良反應(yīng)，為肺癌患者帶來福音，值得期待。

3 展望

槲皮素是一個天然易得的原料，在抗肺癌方面值得進一步研究，但目前槲皮素及衍生物抗肺癌的研究主要停留在體外，體內(nèi)臨床研究相對較少；在抗肺癌新制劑方面，槲皮素新制劑研究較多，槲皮素衍生物制劑研究較少，在已經(jīng)研究的各種槲皮素新制劑之間，缺少各種新制劑對載藥量、釋藥速度、生物利用度等的對比研究。

本文總結(jié)的11 個抗肺癌槲皮素衍生物，在抗肺癌方面，體外研究表明均強于槲皮素。其中化合物5、7、8、10 值得進一步研究，尤其是化合物8，7、8 位成吡喃環(huán)，半數(shù)抑制濃度顯示，抗肺癌活性特別強，是一個特別理想的，可作為新藥用于臨床抗肺癌開發(fā)研究。另外通過對6、7 位結(jié)構(gòu)修飾，引入雜環(huán)，值得進一步研究。

目前槲皮素及槲皮素衍生物研究表明，主要對肺癌系A(chǔ)549、H1975、H446、H3122、H1299、NCIH1975 和PC9/GR 具有細胞毒活性。與傳統(tǒng)抗癌藥聯(lián)合應(yīng)用，可增強肺癌細胞對藥物的敏感性，效果顯著，是未來開展臨床研究的熱點，以期獲得抗肺癌的新制劑，用于臨床肺癌患者治療。