老年抑郁癥陰虛肝郁證與“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”的關(guān)系研究

郭明冬 黃 悅 吳宇飛 安玉鳳 李躍華

(1 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京，100091；2 北京市東城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)管理中心，北京，100010)

老年抑郁癥是以快感缺失為主要臨床表現(xiàn)的一類老年期常見(jiàn)精神障礙性疾病。隨著我國(guó)社會(huì)老齡化的發(fā)展，老年抑郁癥的發(fā)病率不斷升高，2014年的一項(xiàng)調(diào)查顯示，我國(guó)60歲及以上老年人群抑郁癥狀檢出率為32.55%，我國(guó)老年人抑郁癥的發(fā)病率已高達(dá)22.6%，老年抑郁癥已逐漸成為目前社會(huì)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1-2]。陰虛肝郁證是老年抑郁癥的主要證候之一，明確其證候?qū)嵸|(zhì)對(duì)指導(dǎo)臨床防治具有重要意義。本研究嘗試揭示老年抑郁癥陰虛肝郁證與“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月至2012年12月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年病科門(mén)診、住院及部分社區(qū)的老年抑郁癥陰虛肝郁型患者64例作為觀察組，另選取健康老年人50例作為對(duì)照組[3]。健康老年人經(jīng)詢問(wèn)病史、體檢及抑郁量表檢測(cè)等排除抑郁癥或非抑郁癥精神疾病史等。2組人群在年齡、性別及受教育程度等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)過(guò)中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)(倫理審批號(hào)：2021XLA011-2)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 老年抑郁癥符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)評(píng)分(24項(xiàng))≥20分[5]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)精神病專業(yè)委員會(huì)昆明會(huì)議制定的“躁郁證的中西醫(yī)結(jié)合辨證分型標(biāo)準(zhǔn)”并結(jié)合其他相關(guān)文獻(xiàn)及經(jīng)驗(yàn)擬定抑郁癥陰虛肝郁證的診斷標(biāo)準(zhǔn)。陰虛肝郁證：情緒抑郁(2周以上)，胸脅乳房隱痛，善太息，胸悶心悸，失眠多夢(mèng)，健忘遲鈍，口苦口干，心煩多汗，頭暈?zāi)垦?，肢體顫抖，腰膝酸軟，性欲減退或遺精，小便淋漓不盡或失禁，舌紅津少，脈弦細(xì)數(shù)等。其中情緒抑郁為必備主癥，其他癥狀中具有4項(xiàng)即可。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)老年抑郁癥陰虛肝郁型患者納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且年齡≥60歲≤85歲的原發(fā)性抑郁癥患者，并簽署知情同意書(shū)；2)健康老年人納入標(biāo)準(zhǔn)：符合“中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)對(duì)健康老年人標(biāo)準(zhǔn)的建議”定義的健康老年人，年齡60～85歲，對(duì)本研究知情同意，自愿參加[3]。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)伴有嚴(yán)重的心、肝、腎、腦、血液、內(nèi)分泌、甲狀腺等疾病者；2)繼發(fā)性抑郁發(fā)作者；3)入組前1個(gè)月內(nèi)有服用抗抑郁藥物史者；4)存在藥物等依賴者；5)年齡小于60歲或大于85歲者；6)HAMD24項(xiàng)評(píng)分≥35分者及有明顯自殺傾向者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1)剔除：不應(yīng)入組但已入組的受試者，包括誤納、誤診等予以剔除。2)脫落：已入組但檢測(cè)結(jié)果缺失的患者或健康老人。

1.6 觀察指標(biāo) 1)采用酶聯(lián)免疫技術(shù)測(cè)定2組研究對(duì)象外周血神經(jīng)遞質(zhì)含量：去甲腎上腺素(Norepinephrine，NE)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、多巴胺(Dopamine，DA)。按試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。2)采用放射免疫法測(cè)定2組研究對(duì)象外周血內(nèi)分泌及免疫細(xì)胞因子相關(guān)指標(biāo)：皮質(zhì)醇(Cortisol，CS)、促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocorticotrophic Hormone，ACTH)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone，CRH)；腫瘤壞死因子-α(Tumor Necrosis Factor Alpha，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1 Beta，IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)。按試劑盒說(shuō)明書(shū)檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 2組研究對(duì)象外周血單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 觀察組5-HT水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組NE水平低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組DA水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組研究對(duì)象外周血單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.2 2組研究對(duì)象外周血相關(guān)內(nèi)分泌激素水平比較 觀察組ACTH水平與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組CRH水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組CS水平明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組研究對(duì)象內(nèi)分泌激素比較

2.3 2組研究對(duì)象外周血相關(guān)免疫細(xì)胞因子水平比較 觀察組IL-1β水平比對(duì)照組略高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組IL-6、TNF-α水平比對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組研究對(duì)象相關(guān)免疫細(xì)胞因子水平比較

3 討論

中醫(yī)無(wú)抑郁癥病名，抑郁癥相當(dāng)于中醫(yī)“郁證”“臟躁”“百合病”等范疇?！傲簟敝?，氣郁為先，氣之調(diào)暢，其司在肝，正如《醫(yī)碥》云：“郁則不舒，皆肝木之病矣。”故肝郁又為諸郁之首，情志傷肝多首先表現(xiàn)為肝郁證。研究證實(shí)抑郁癥的核心病機(jī)為肝郁[6]。抑郁癥雖常以肝郁證為起始證候，但日久常見(jiàn)陰虛肝郁，心腎不交證。特別是老年抑郁癥患者素體陰虛、肝郁日久化火傷陰或抑郁日久傷神耗液，均易出現(xiàn)陰虛肝郁，心腎不交。陰虛易致火旺或陽(yáng)亢，陰虛肝郁證患者在臨床中常伴見(jiàn)火旺或陽(yáng)亢等下虛上實(shí)的癥狀。故治療上在疏肝解郁的同時(shí)，還應(yīng)當(dāng)兼以平肝潛陽(yáng)，滋陰降火，交通心腎。因此，我們臨床中常以欣悅方(由百合、巴戟天、柴胡、貫葉金絲桃、川芎等組成)滋陰調(diào)肝治療老年抑郁癥陰虛肝郁型患者，取得了較好的臨床效果。臨床中也有不少醫(yī)家對(duì)抑郁癥陰虛肝郁證進(jìn)行了研究觀察，如理萍等[7]觀察到臨床中有不少肝郁陰虛型抑郁癥患者采用中藥甘麥大棗湯合四逆散聯(lián)合西酞普蘭進(jìn)行治療，取得了很好的療效。其他如湯禮賓和章志福[8]采用中藥滋水清肝飲治療圍絕經(jīng)期抑郁癥，李紅等[9]采用解郁方養(yǎng)陰解郁活血治療2型糖尿病抑郁癥，均顯示出較好療效。

神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌之間借助于神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素等聯(lián)結(jié)成網(wǎng)絡(luò)，它們之間相互作用、相互影響，維持著人體全身生理功能的正常發(fā)揮，這個(gè)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)無(wú)論哪個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常都有可能產(chǎn)生抑郁癥。老年人在衰老的過(guò)程中，免疫功能逐漸下降，免疫激活導(dǎo)致的細(xì)胞因子分泌增多，體內(nèi)調(diào)節(jié)應(yīng)激、睡眠等內(nèi)分泌功能失調(diào)，調(diào)節(jié)情緒的中樞神經(jīng)遞質(zhì)也會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫的失調(diào)，成為老年抑郁癥形成的重要基礎(chǔ)。腦內(nèi)5-HT、DA、NE等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)是調(diào)節(jié)情緒的關(guān)鍵物質(zhì)，其遞質(zhì)釋放水平與某些心理障礙類疾病有著密切的關(guān)系，不少抗抑郁藥物就是針對(duì)這一治療靶點(diǎn)設(shè)計(jì)的[10-11]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-pituitary Adrenal Axis，HPA軸)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)非常重要的組成部分，參與調(diào)節(jié)食欲、睡眠及對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)等，它的失調(diào)是抑郁癥發(fā)病的重要原因之一。抑郁癥病患者HPA軸亢進(jìn)，對(duì)皮質(zhì)醇的釋出失去了控制，CS、CRH、ACTH升高[12]。抑郁癥患者治療緩解后多伴隨著HPA軸功能的恢復(fù)[13]。而免疫激活導(dǎo)致的細(xì)胞因子分泌增多可能與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。IL-1β、IL-6和TNF-α等細(xì)胞因子可通過(guò)直接或間接作用于大腦，激活HPA軸，影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放等途徑導(dǎo)致抑郁癥的發(fā)生[14-15]。IL-1β、TNF-α還可以直接影響小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放活性氧、一氧化氮等引起神經(jīng)元的損傷，進(jìn)而誘發(fā)抑郁癥[16]。不僅如此，神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子和內(nèi)分泌激素又通過(guò)互相影響與作用促進(jìn)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展，如5-HT、DA、NE等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)下丘腦-垂體的內(nèi)分泌系統(tǒng)起著中樞性調(diào)節(jié)作用。Hanley等[17]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT能在室旁核的作用介導(dǎo)了CRH的釋放，進(jìn)而作用于HPA軸。而免疫炎癥反應(yīng)通過(guò)影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成、再攝取以及釋放等過(guò)程，導(dǎo)致了抑郁癥的發(fā)生[18]。研究表明，IL-6可導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺軸過(guò)度活動(dòng)及5-HT的障礙，從而導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生乏力、食欲降低、抑郁以及自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)的癥狀等[19]。抑郁癥的“細(xì)胞因子假說(shuō)”強(qiáng)調(diào)抑郁癥是一種心理神經(jīng)免疫紊亂性障礙[20]。

本研究結(jié)果顯示，與健康老年人比較，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT明顯降低(P<0.05)，DA則明顯升高(P<0.05)，NE也有下降趨勢(shì)；2組HPA軸相關(guān)激素水平有明顯差異，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者CS明顯升高，CRH明顯降低，與健康老年人比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；老年抑郁癥陰虛肝郁證患者免疫細(xì)胞因子升高，其中IL-6、TNF-α較健康老年人升高明顯(P<0.05)。以上結(jié)果表明，老年抑郁癥陰虛肝郁證患者“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”功能失調(diào)明顯，提示老年抑郁癥陰虛肝郁證可能與“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”的失調(diào)密切相關(guān)，臨床通過(guò)滋陰調(diào)肝法調(diào)節(jié)“神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫”功能可能更有利于患者的康復(fù)。