疏肝化纖湯治療乙肝相關(guān)肝纖維化肝郁脾虛證的療效觀察

李斌華 謝青 閆雪華 陳小勇

蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046

肝細(xì)胞長期、反復(fù)的炎癥壞死導(dǎo)致了肝纖維化的發(fā)生。自從肝纖維化被證實(shí)具有可逆轉(zhuǎn)性，眾多學(xué)者從諸多方面，例如形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、基因水平等方面對(duì)肝纖維化做了全方位的研究。此外，從中醫(yī)角度來看肝纖維化屬于“脅痛”“積聚”“肝著”等中醫(yī)病證。肝病日久，一方面脾虛失運(yùn)，津液不化，導(dǎo)致脾氣虛弱；一方面血瘀不行、氣機(jī)不暢，水谷精微無以運(yùn)化，失于疏泄，最終導(dǎo)致陰血不生難養(yǎng)人體而五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。

病因治療是肝纖維化治療的關(guān)鍵。越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過病因治療可以減少肝纖維化病變組織的范圍，從而抑制甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化[1-3］。從中醫(yī)角度來看，肝纖維化屬于“脅痛”“積聚”“肝著”等中醫(yī)病證。肝病日久，一方面氣機(jī)不暢、血瘀不行，一方面脾虛失運(yùn)，津液不化，導(dǎo)致脾氣虛弱、水谷精微無以運(yùn)化，最終失于疏泄、陰血不生，難養(yǎng)人體而致五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。疏肝化纖湯是我科經(jīng)驗(yàn)方劑，基于對(duì)肝纖維化的病因、病機(jī)、病程發(fā)展的認(rèn)識(shí)，針對(duì)肝郁脾虛之證，提出了“疏肝、健脾、活血、化纖”的治療方法。本研究基于無創(chuàng)肝纖維化檢測技術(shù)來評(píng)判疏肝化纖湯對(duì)肝郁脾虛型肝纖維化的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年11月至2020年11月在我院肝病科、消化科就診的乙肝相關(guān)肝纖維化、中醫(yī)辨證為肝郁脾虛型的患者70例，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，各35例。其中觀察組女性9例，男性21例，年齡25~70歲，平均（34±18）歲；對(duì)照組女性11例，男性24例，年齡23~68歲，平均（35±19）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015版《中國慢乙肝防治指南》[4］、2013版《瞬時(shí)彈性成像診斷肝纖維化專家意見》[5］及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照年《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南》肝郁脾虛證[6］。②患者需規(guī)范連續(xù)使用核苷酸類藥物2年，且連續(xù)3個(gè)月復(fù)查HBV-DNA＜100IU/ml；③9.7KPa＜FibroScan值＜17.4KPa，CAP＜238 dB/m；④入組時(shí)ALT＜50U/L、膽紅素＜29.5U/L；⑤既往未行抗纖維化治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①失代償期肝硬化；②合并其他病毒感染，如人類免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）等；③合并有其他肝臟疾病，如自身免疫性肝病、原發(fā)性肝癌、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等；④合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肺部疾病、腎臟疾??；⑤6個(gè)月內(nèi)使用過干擾素、免疫抑制劑及致肝臟毒性藥物等；⑥妊娠及哺現(xiàn)期婦女。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組：給予保肝、對(duì)癥及核苷酸類似物抗病毒等基礎(chǔ)治療，療程12周。

1.3.2 觀察組。在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合口服自擬疏肝化纖湯（柴胡15g、郁金15g、丹參10g、醋鱉甲15g、黃芪15g、當(dāng)歸15g、白術(shù)15g、豬苓10g），早晚飯后30 min各服用150m L，療程12周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組患者肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、肝臟硬度值、中醫(yī)肝郁脾虛癥候及不良反應(yīng)。采用全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼AU680全自動(dòng)生化分析儀，抽取患者晨起空腹靜脈血5ml）檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBil）水平；采用Fibrotouch C型檢測儀（中國無錫海斯凱爾公司）檢測肝臟硬度值（LSM）。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀（深圳新產(chǎn)業(yè)Maglumi4000pius全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀，抽取患者晨起空腹靜脈血5mL）通過放射免疫測定法檢測血清透明質(zhì)酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層黏蛋白（LN）等指標(biāo)。中醫(yī)證候積分的主要觀察指標(biāo)為倦怠乏力、脅肋脹痛、噯氣不適、納呆食少等自覺癥狀，評(píng)分按照無、輕、中、重四個(gè)分級(jí)分別計(jì)為0、2、4、6分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟硬度比較與治療前比較，兩組治療后肝臟硬度均改善（P<0.05）；治療后，兩組患者HBV-DNA、肝功（ALB、ALT、TBIL）差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟硬度比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標(biāo)及肝臟硬度比較（±s）

注：同組治療前后比較，★P<0.05

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后n 35 34 35 35 HBV-DNA（Kpa）＜100＜100＜100＜100肝臟硬度（μmol/L）13.6±3.7 9.2±2.4★12.3±3.1 11.3±2.1★總膽紅素（U/L）24.6±3.7 27.2±2.2 26.2±3.1 25.2±1.1 ALT 34.1±13.2 35.1±12.8 32.5±12.8 36.5±10.2白蛋白（g/L）45.1±4.4 42.1±3.7 43.9±4.2 39.9±2.2

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較 治療后，觀察組與對(duì)照組肝纖維化四項(xiàng)數(shù)值均較治療前下降，且觀察組HA、LA、PCⅢ優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)比較（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，★P<0.05；組間治療后比較，☆P<0.05

組別觀察組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后n 35 34 35 35 HA（ng/mL）213.6±45.3 137.0±21.4★☆209.3±35.3 199.1±32.5★L(fēng)N（g/L）160.0±51.4 115.8±32★☆155.9±52.1 136.9±30.2★PCⅢ（mg/mL） Ⅳ-C（g/L）261.1±33.2 70.1±12.4 167.3±12.9★☆ 58.4±10.3 269.6±29.1 72.1±11.4 241.6±11.3★ 54.8±9.7

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療后，兩組患者在脅肋脹痛、乏力、納差、噯氣等方面均得到改善，且觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

注：組內(nèi)治療前后比較，▲P<0.05；組間治療后比較，△P<0.05

項(xiàng)目 觀察組（n=34） 對(duì)照組（n=35）治療前 治療后 治療前 治療后脅肋脹痛 4.18±1.03 1.11±1.02▲ 4.10±1.03 2.33±0.73▲△倦怠乏力 1.50±0.55 0.20±0.47▲ 1.50±0.69 0.65±0.58▲△納呆食少 1.38±0.89 0.56±0.60▲ 1.30±0.76 0.90±0.64▲△噯氣不適 3.57±1.27 1.46±1.09▲ 3.67±1.58 1.69±1.09▲△

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未出現(xiàn)不良事件。

3 討論

肝纖維化是肝臟對(duì)慢性損傷的病理性修復(fù)反應(yīng)，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關(guān)鍵步驟。臨床上引起肝纖維化的常見原因有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積等。肝臟在受到長期受到病毒、酒精、藥物等多種因素的損害，形成大量瘢痕組織導(dǎo)致肝纖維化的形成。隨著病情的進(jìn)展，肝臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)的改變，肝功能受損出現(xiàn)肝硬化及各種并發(fā)癥。肝纖維化形成過程中，肝臟細(xì)胞外基質(zhì)成分、數(shù)量發(fā)生顯著改變，表現(xiàn)在間隙膠原（Ⅰ和Ⅲ型）取代了正常內(nèi)皮下狄氏間隙基質(zhì)中的低密度Ⅳ型膠原。

肝纖維化經(jīng)治療在組織學(xué)上是可逆的，目前治療重點(diǎn)基于纖維化形成及溶解途徑，包括治療原發(fā)病直接減低肝星狀細(xì)胞活化水平，中和增殖性、成纖維性，或誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞的凋亡。此外中醫(yī)藥治療肝纖維化也發(fā)揮著越來越重要的作用。本研究結(jié)果顯示，在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合口服自擬疏肝化纖湯治療后肝纖維化四項(xiàng)指標(biāo)均較治療前下降，提示在中醫(yī)藥治療及干預(yù)下可有效阻止病情進(jìn)展。

肝纖維化肝郁脾虛證屬肝纖維化早期。肝病日久，一方面氣機(jī)不暢、血瘀不行，一方面脾虛失運(yùn)，津液不化，脾氣虛弱，水谷精微無以運(yùn)化，失于疏泄，陰血不生，難養(yǎng)人體而五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。邪氣入侵，肝病日久致使肝氣虛弱、肝氣郁滯，容易出現(xiàn)脾運(yùn)不健、氣機(jī)阻滯，進(jìn)而影響肝的疏泄，導(dǎo)致肝郁脾虛，氣行不暢，則血停為癖，病久入絡(luò)。故肝纖維化早期應(yīng)注重肝臟本身生理功能，合理的調(diào)整機(jī)體的陰陽動(dòng)靜，失衡傾向，體現(xiàn)“以人為本”“治病求本”的治療原則，以實(shí)踐中醫(yī)“治未病”的思想。對(duì)于乙肝相關(guān)肝纖維化患者應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，靈活辨證用藥，抑制并阻止肝纖維化的進(jìn)展。

疏肝化纖湯為現(xiàn)代組方，組方中包含了柴胡、郁金、丹參、鱉甲、黃芪、當(dāng)歸、白術(shù)、豬苓、甘草等多種中藥，方中柴胡疏、郁金肝理氣、丹參和鱉甲，活血化瘀，軟肝散結(jié)；黃芪益氣疏導(dǎo)氣機(jī)運(yùn)行，當(dāng)歸補(bǔ)血、活血。白術(shù)、豬苓健脾利濕，炙甘草調(diào)諸藥之功效。共奏調(diào)疏肝理氣健脾活血之功。本研究結(jié)果顯示，疏肝化纖湯能顯著改善乙肝相關(guān)肝纖維化肝郁脾虛證患者的肝纖維化四項(xiàng)水平及肝臟硬度值，可有效抑制、阻止肝纖維化的進(jìn)展，相對(duì)單純保肝、抗病毒治療的患者臨床療效更佳，預(yù)后更為穩(wěn)定，值得臨床推廣應(yīng)用。