硝普鈉控制性降壓對(duì)豬腦局部血流和氧合的影響

左都坤,李 陽(yáng),彭滔滔,劉華為,楊貴英，段振馨，李 洪

400037 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第二附屬醫(yī)院麻醉科

我國(guó)臨床用血的需求量以每年10%～15%的速度增長(zhǎng)，但人口獻(xiàn)血率僅為0.84%，臨床用血量的增加超過人群獻(xiàn)血量的增加，導(dǎo)致用血緊張。而控制性降壓作為圍術(shù)期血液保護(hù)措施中的常見方法之一，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于顱腦腫瘤、脊柱外科、髖關(guān)節(jié)等較易出血手術(shù)以及鼻內(nèi)鏡、關(guān)節(jié)鏡等術(shù)野要求較高的手術(shù)以減少出血、改善手術(shù)視野。然而，術(shù)中低血壓麻醉可能導(dǎo)致腦低灌注和隨后的腦缺血性損傷，如蘇醒延遲、腦卒中、術(shù)后譫妄和術(shù)后認(rèn)知功能障礙。而腦卒中是一種嚴(yán)重的并發(fā)癥，其在非心血管手術(shù)患者的發(fā)生率為0.1%～0.8%，且其風(fēng)險(xiǎn)與低血壓以及低血壓持續(xù)時(shí)間相關(guān)，可導(dǎo)致手術(shù)后死亡率增加8倍。因此術(shù)中有效監(jiān)測(cè)防止腦缺血缺氧對(duì)患者預(yù)后至關(guān)重要。

硝普鈉作為控制性降壓最常見的藥物之一，起效快、時(shí)效短(半衰期約3～4 min)，對(duì)動(dòng)靜脈平滑肌均有直接擴(kuò)張作用，不影響心肌收縮，以往文獻(xiàn)報(bào)道，使用硝普鈉行控制性降壓可以增加腦血流量或保持其不變，但這些研究主要是通過經(jīng)顱多普勒超聲進(jìn)行評(píng)估的，其通過測(cè)量大腦中動(dòng)脈血流速度來反應(yīng)腦血流量且需要假定血管直徑不變，但研究表明，單純使用腦血流速度評(píng)估腦血流量是不準(zhǔn)確的，因?yàn)榇竽X中動(dòng)脈也具有血管舒縮活性，血管直徑對(duì)腦血流量也會(huì)產(chǎn)生很大的作用且其反應(yīng)的是大腦大動(dòng)脈的灌注而無法反應(yīng)微循環(huán)灌注情況。而氧立見(oxygen to see,O2C)作為反應(yīng)微循環(huán)灌注和氧合的監(jiān)測(cè)儀器已用于各種人體手術(shù),如外周動(dòng)脈閉塞性疾病、胃腸道、心肌和移植手術(shù)，且該項(xiàng)技術(shù)在檢測(cè)腦外科術(shù)中局部腦血流(regional cerebral blood flow,rCBF)、局部腦組織氧飽和度(regional cerebral oxygen saturation，rSO)和血紅蛋白濃度(regional cerebral haemoglobin，rHb)已得到有效驗(yàn)證。與傳統(tǒng)僅能監(jiān)測(cè)腦血流量或腦氧合的大腦監(jiān)測(cè)儀器如經(jīng)顱多普勒超聲、近紅外光譜腦氧監(jiān)測(cè)相比，其監(jiān)測(cè)更精確更全面。由于豬生理功能與人較為相似，為控制性降壓模型提供了良好的選擇。本研究擬在硝普鈉降壓下采用O2C儀器監(jiān)測(cè)不同降壓幅度下豬大腦rCBF與rSO的變化情況。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

健康雌性長(zhǎng)白豬6頭，4～6月齡，體重23.5±0.6 (22～25) kg，由陸軍軍醫(yī)大學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心提供。所有實(shí)驗(yàn)豬在單獨(dú)的通風(fēng)籠內(nèi)飼養(yǎng)，在籠內(nèi)適應(yīng)一周；在麻醉前禁食12 h,禁飲4 h。該實(shí)驗(yàn)方案通過了陸軍軍醫(yī)大學(xué)倫理委員會(huì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理(AMUWEC20212142)審核。

1.2 麻醉與管理

實(shí)驗(yàn)前用鹽酸賽拉嗪注射液(2～3 mg/kg)(批號(hào)070031777,敦化市圣達(dá)動(dòng)物藥品有限公司)肌注鎮(zhèn)靜并吸入七氟醚(批號(hào)：9Y071，Maruishi Pharmaceutical Co. ltd,日本)麻醉誘導(dǎo)，行心電監(jiān)護(hù)以及外周氧飽和度(peripheral capillary oxygen saturation,SpO)監(jiān)測(cè)(深圳理邦，elite V8)。隨后插入氣管導(dǎo)管(如圖1A)并連接呼吸機(jī)，調(diào)整呼吸參數(shù)(潮氣量8～10 mg/kg，通氣頻率16～20次/min，F(xiàn)iO調(diào)整為25%～30%)，呼吸回路與氣管導(dǎo)管之間連接氣體采樣管監(jiān)測(cè)呼氣末氣體濃度(深圳邁瑞WATOEX-65麻醉機(jī))。通過超聲(華聲Naviu 深圳市沃霖電子有限公司)引導(dǎo)下行股動(dòng)靜脈穿刺置管用于連續(xù)監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓以及中心靜脈壓指導(dǎo)補(bǔ)液和用藥(如圖1B)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中使用加溫毯并監(jiān)測(cè)體溫保持豬體溫在38～39 ℃。術(shù)中全憑吸入麻醉藥七氟醚維持麻醉(1～1.5 MAC)，輔以適量的肌肉松弛劑苯磺酸順阿曲庫(kù)銨(批號(hào)H20203700，南京健友生化制藥股份有限公司)，整個(gè)實(shí)驗(yàn)由同一名臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的麻醉醫(yī)師實(shí)施麻醉以確保足夠的麻醉深度。準(zhǔn)備完畢后將實(shí)驗(yàn)豬取俯臥位固定于試驗(yàn)架上。

A:豬人工氣道建立;B:超聲引導(dǎo)下血管穿刺

1.3 大腦微循環(huán)和腦氧合測(cè)量方法

本研究采用O2C儀器(德國(guó)MedizinTechnik)對(duì)腦微循環(huán)和氧合進(jìn)行評(píng)估，其可以向組織發(fā)射830 nm的連續(xù)激光和500～800 nm的白光，在組織表面通過探針中的光纖采集信號(hào)來測(cè)量rCBF、rSO和rHb。與近紅外光譜相比，O2C光譜不能穿透顱骨，必須與相應(yīng)部位的腦組織近距離接觸才能反應(yīng)腦組織微循環(huán)的情況，因此本研究需要鑿開顱骨至硬腦膜，并放入探針(探測(cè)深度約1.5 mm)才能準(zhǔn)確反應(yīng)腦組織微循環(huán)狀況(如圖2)。為了消除環(huán)境光的干擾，實(shí)驗(yàn)在暗室中進(jìn)行。

圖2 探針固定

1.4 數(shù)據(jù)采集

在七氟醚全麻維持下，固定探針并進(jìn)行校準(zhǔn)，隨后記錄血壓平穩(wěn)后的rCBF、rSO、rHb、平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure,MAP)、心率(heart rate,HR)、SpO作為基礎(chǔ)值，然后通過股靜脈持續(xù)泵入硝普鈉進(jìn)行控制性降壓，從高到低依次降壓，記錄3個(gè)降壓幅度(較基礎(chǔ)MAP下降20% 、30%、50%，分別對(duì)應(yīng)輕、中、重度降壓)下每一個(gè)降壓幅度血壓穩(wěn)定后5、10、15 min相關(guān)指標(biāo)以及藥物泵注速度，然后記錄停藥后5、10、15 min的相關(guān)指標(biāo)、血壓恢復(fù)時(shí)間以及整個(gè)降壓過程中腦缺氧事件的發(fā)生情況(rSO較基線值下降20%或絕對(duì)值降低至50%)。降壓過程中MAP保持在目標(biāo)血壓的±5 mmHg范圍內(nèi)。流程如圖3。

圖3 實(shí)驗(yàn)流程圖

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

本研究采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以表示，各降壓幅度下的rCBF、rSO、HR、SpO等指標(biāo)與自身基線進(jìn)行配對(duì)

t

檢驗(yàn)以分析各降壓幅度下的變化情況，若不滿足正態(tài)分布，則使用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)。兩變量間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析,若不滿足正態(tài)分布，則使用Spearman相關(guān)性分析。并采用多元線性回歸分析不同因素對(duì)rSO的影響，以

P

<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同低血壓所需硝普鈉維持劑量

硝普鈉誘導(dǎo)20%、30%、50%的降壓幅度時(shí)，需持續(xù)輸注的平均速率分別為2.2±0.7 μg·kg·min、5.2±1.3 μg·kg·min、10.7±2.9 μg·kg·min。

A: rSO2與rCBF變化百分比的相關(guān)性；B: MAP與rCBF變化百分比的相關(guān)性

2.2 rCBF與rSO2、MAP的相關(guān)性分析

整個(gè)降壓過程中rCBF與rSO的相關(guān)性較好(

r

=0.843)，且MAP與rCBF的相關(guān)性也較好(

r

=0.793)，圖4。

2.3 不同因素與rSO2的線性回歸分析

本次分析納入了rCBF、MAP、降壓時(shí)間、心率、rHb等變量，經(jīng)逐步回歸分析，僅MAP、rHb和rCBF 3個(gè)因素有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即rSO與MAP、rHb和rCBF呈線性相關(guān)(

R

=0.853，

P

<0.05)(表1)，且與rSO的線性相關(guān)程度依次為rHb>MAP>rCBF。

表1 不同因素與rSO的多元線性回歸分析

未標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)指標(biāo)P值B標(biāo)準(zhǔn)誤差Betat值(常量)0.0270.018 1.5060.138rHb2.0440.2070.6709.8770.000MAP0.1370.0540.2092.5180.015rCBF0.1700.0840.1682.0230.048

a. 因變量：rSO； b. 回歸模型 Y=0.027+2.044X+0.137X+0.170X(Y表示rSO，X、X、X分別為rHb、MAP、rCBF); c.=0.853

2.4 不同血壓下rCBF與rSO2的變化以及腦缺氧發(fā)生情況

與基線值相比，在降壓20%時(shí)，rCBF和rSO明顯增加(

P

<0.05)，平均分別增加約7.4%和2.5%，圖5；降壓30%時(shí)，rCBF相較于基線值下降不顯著(約0.9%)(

P

>0.05)，而rSO較基線值下降5.8%(

P

<0.05)；降壓50%時(shí)，rCBF和rSO較基線值分別下降約7.6%(

P

<0.05)和12.1%(

P

<0.05)。在整個(gè)降壓過程中未出現(xiàn)腦缺氧事件。

a: P<0.05,與基線值相比

2.5 不同血壓下HR、SpO2變化

在降壓幅度為20%時(shí)，與基線值相比，SpO差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)(表2)；在降壓30%、50%時(shí)，SpO相較于基線值下降(

P

<0.05)。而HR除了在降壓50%的10 min、15 min差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余降壓幅度HR較基線值下降(

P

<0.05)。

表2 不同血壓下HR、SpO隨時(shí)間變化

變量時(shí)間/minMAP/mmhgHRSpO2基線值73.9±7.581.0±14.599.0±0.8降壓20%557.2±7.1a80.3±14.8a99.1±1.01057.6±6.3a80.1±14.6a99.0±1.11557.6±7.0a80.0±14.7a99.1±1.0降壓30%548.4±5.6a79.1±14.6a98.0±1.7a1048.9±5.8a78.8±14.2a98.0±1.7a1549.2±6.1a78.8±14.2a98.0±1.7a降壓50%539.5±2.9a79.8±17.0a98.4±1.4a1039.6±3.4a80.0±16.998.4±1.3a1539.8±3.8a80.3±17.698.6±1.4a

a: <0.05，與各自基線值相比

2.6 停藥后rCBF與rSO2、HR、SpO2變化

停藥后rCBF與rSO不同時(shí)間相較于基線值均增加(

P

<0.05)(如圖6)。停藥后至血壓恢復(fù)時(shí)的SpO較基線值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)(表3)；停藥后不同時(shí)間HR較基線值輕微下降(

P

<0.05)。血壓恢復(fù)基線時(shí)間為(5.8±1.3)min。

a: P<0.05,與基線值相比

表3 停藥后HR、SpO變化

變量時(shí)間/minMAP/mmhgHRSpO2基線值73.9±7.581.0±14.599±0.8停藥后579.9±10.9a79.4±14.4a99.3±0.71083.2±11.3a79.6±14.6a99±1.41584.7±11.8a79.2±14.5a99±1.4血壓恢復(fù)76.0±10.0a79.7±15.0a99.3±0.7

a: <0.05，與基線值相比

3 討論

控制性降壓過程中，不合理的降壓可能會(huì)導(dǎo)致腦灌注不足，引發(fā)腦缺血缺氧，而傳統(tǒng)上根據(jù)MAP來反映腦灌注并不準(zhǔn)確，因?yàn)樵谝欢ǚ秶鷥?nèi)降壓，大腦自主調(diào)節(jié)(cerebral autoregulation，CA)可以維持腦血流的相對(duì)穩(wěn)定，且有研究表明血壓本身并不是一個(gè)可靠的組織灌注指標(biāo)，即使MAP降低，腦組織并不一定會(huì)缺血缺氧。本研究結(jié)果顯示，血壓可能并不是反應(yīng)腦灌注的可靠指標(biāo)，因?yàn)樵谳p度降壓時(shí)rCBF和rSO與MAP呈負(fù)相關(guān)，即隨著血壓的下降，rCBF和rSO反而增加；中度降壓時(shí)rCBF下降無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義但rSO明顯下降；重度降壓時(shí)，rCBF和rSO與MAP變化較一致，均下降。在整個(gè)降壓過程中，即使是重度降壓也未出現(xiàn)腦缺氧事件。此外，我們觀察到硝普鈉降壓過程中HR先下降后上升但變化幅度較小無臨床意義，而SpO在中度降壓時(shí)才開始下降，下降幅度較小且未出現(xiàn)缺氧。停藥后MAP、SpO迅速恢復(fù)基線附近，而rCBF和rSO增加。

目前評(píng)估腦灌注主要有經(jīng)顱多普勒超聲、激光多普勒血流測(cè)量、正電子發(fā)射斷層掃描、功能磁共振成像等現(xiàn)代技術(shù)以及基于近紅外光譜的rSO測(cè)量。OLESEN等采用經(jīng)顱多普勒超聲評(píng)估大腦中動(dòng)脈血流平均速度，結(jié)果表明MAP下降20%～30%，CBF保持不變，這與本研究中降壓30%結(jié)果較為一致，但本研究中所使用的技術(shù)反映的是大腦微循環(huán)的血流量，與經(jīng)顱多普勒超聲反應(yīng)大腦大動(dòng)脈血流量有所不同。一項(xiàng)前瞻性觀察性隊(duì)列研究采用經(jīng)顱多普勒超聲評(píng)估血流量，其建議為減少腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)術(shù)中MAP應(yīng)不低于60 mmhg(較基礎(chǔ)降低約40%)，這與本研究的MAP降至50%也較安全有所不同。此外，SCHUMANN-BARD P等在狒狒上進(jìn)行控制性降壓(MAP較基線值降低50%)，通過正電子發(fā)射斷層掃描評(píng)估局部腦血流量，結(jié)果表明硝普鈉導(dǎo)致rCBF增加，這與本研究降壓20%時(shí)的結(jié)果一致，而降壓50%時(shí)，rCBF明顯下降。有文獻(xiàn)報(bào)道，MAP和rSO之間存在中度的互相關(guān)，MAP降低至55～60 mmHg(相當(dāng)于較基線MAP降低29%～42%),手術(shù)中腦氧合下降不顯著，而本研究也顯示MAP與rSO中度相關(guān)，但在降壓30%，rSO便開始下降，但下降幅度較小(約5.8%)，且尚未達(dá)到腦缺氧標(biāo)準(zhǔn)。

在輕度降壓時(shí)，rCBF和rSO增加。rCBF的增加除了與使用硝普鈉引起心輸出量的增加有關(guān)外，還可能與硝普鈉釋放的NO的直接擴(kuò)血管作用有關(guān)。雖然CO對(duì)rCBF的影響較大，但是本研究中的PaCO維持在35～45 mmHg的正常范圍內(nèi)，同時(shí)所使用的麻醉藥七氟醚并不影響CO反應(yīng)性，對(duì)rCBF和rSO也沒有明顯的影響，且七氟醚的MAC維持在0.3和1.5之間不影響健康個(gè)體的腦血管反應(yīng)性,本研究便控制在1～1.5 MAC之間。此外，硝普鈉誘導(dǎo)的低血壓可以降低大腦CO反應(yīng)性，這些因素均最大限度的減少了對(duì)rCBF和rSO的影響。但第一次降壓實(shí)驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)rCBF增加而rSO反而下降的情況，這可能與硝普鈉擴(kuò)張肺血管導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓下降使肺組織灌注減少而降低動(dòng)脈氧合等有關(guān)，此外，還可能與輸液過多導(dǎo)致的血液稀釋有關(guān)，而中度降壓時(shí)rCBF下降不明顯而rSO明顯下降，可能也與上述原因有關(guān)。在中度降壓時(shí)，rCBF下降不顯著呈現(xiàn)出CA，但整個(gè)控制性降壓過程中，除了降壓30%時(shí)可能存在CA外，其他降壓幅度下均未觀察到經(jīng)典的CA，這可能與硝普鈉削弱CA有關(guān)，但有文獻(xiàn)報(bào)道硝普鈉本身并不影響CA。有研究顯示CA主要涉及大腦中動(dòng)脈以及頸內(nèi)動(dòng)脈等大血管，但本研究表明微血管可能也參與CA，這與以往的研究結(jié)果不同。重度降壓時(shí)，rCBF與rSO均下降，這可能是因?yàn)橄跗这c對(duì)腦血管的擴(kuò)張作用不足以抵消腦灌注的減少所致。rSO通?？山邮芊秶?5%～80%，但對(duì)于腦缺氧并沒有明確的界定，通常認(rèn)為是rSO較基線值下降20%或絕對(duì)值降低至50%，但CETIN等建議將rSO低于基線值15%～20%時(shí)作為預(yù)測(cè)腦缺血的最佳閾值，本研究中，即使降壓50%，rSO降低也不到15%，這說明使用硝普鈉降壓是較安全的。但一項(xiàng)大型回顧性隊(duì)列研究表明MA

P

<60 mmHg(約較基線MAP降低約42%)超過20分鐘與急性缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)，本研究為防止重度低血壓(降壓50%)以及低血壓持續(xù)時(shí)間對(duì)腦組織帶來的損傷而影響特定低血壓下對(duì)腦微循環(huán)和氧合測(cè)量的干擾，我們?cè)谌齻€(gè)降壓幅度下均選擇在20 min內(nèi)的三個(gè)時(shí)間點(diǎn)(5、10、15 min)采集腦微循環(huán)和氧合數(shù)據(jù)。因此，術(shù)中應(yīng)用重度降壓時(shí)應(yīng)嚴(yán)格控制使用時(shí)間以免造成腦組織損傷。

但本研究中存在著一定的缺陷，PaCO控制的范圍較大，因?yàn)榧词故荂O的微小變化也會(huì)對(duì)CBF產(chǎn)生很大的影響。有研究表明，七氟醚麻醉下，rCBF隨著CO升高而升高，且有研究顯示PaCO從35 mmHg變化至45 mmHg(即10 mmHg)使rCBF增加了30%至45%。此外，該研究的控制性降壓是在全憑吸入麻醉的情況下進(jìn)行的，與臨床上常用的全憑靜脈和靜吸復(fù)合麻醉有所不同，未能探索在此類情況下控制性降壓對(duì)腦微循環(huán)的影響。

術(shù)中使用硝普鈉進(jìn)行控制性降壓時(shí)，即使降壓50%時(shí)，rSO下降幅度仍維持在15%以內(nèi)，不易導(dǎo)致術(shù)中腦組織缺血缺氧，對(duì)維持大腦灌注和氧合具有一定的作用。但降壓20%時(shí)，rCBF增加，可能不利于顱內(nèi)壓增高的患者。