瑞芬太尼靜脈自控模式在不同產(chǎn)程分娩鎮(zhèn)痛的效果觀察

蔡 孟，俞 瑾，陳洪艷 雷曉峰

400117 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是臨床上廣泛應(yīng)用的一種安全、有效的鎮(zhèn)痛方式,但其存在絕對和相對的禁忌證，如脊柱畸形、凝血功能障礙、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、孕產(chǎn)婦不能配合或者拒絕行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛等[1]。對于合并上述禁忌證的產(chǎn)婦，近年來，靜脈分娩鎮(zhèn)痛被認(rèn)為是椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的有效替代方案，哌替啶和芬太尼是常見的靜脈分娩鎮(zhèn)痛藥物，但這些藥物可能引起產(chǎn)婦惡心、過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)[2]。 鹽酸瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動劑，起效快，消除快，不易蓄積，并且透過胎盤屏障后在胎兒體內(nèi)被迅速重新分配和消除，這些獨(dú)特的藥代動力學(xué)特性決定了瑞芬太尼比較適合用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛[3]。亦有研究證實(shí)瑞芬太尼相較于其他阿片類藥物可控性更強(qiáng)，靜脈分娩鎮(zhèn)痛效果更好[4-7]。然而瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛在臨床上開展較少，主要原因是既往研究缺乏高質(zhì)量的證據(jù)及對產(chǎn)婦和新生兒潛在呼吸抑制的擔(dān)憂[8]。因此，本研究將根據(jù)產(chǎn)婦在產(chǎn)程潛伏期和活躍期的不同產(chǎn)痛程度，適當(dāng)調(diào)整瑞芬太尼PCIA模式，旨在探討該方案的有效性、安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)倫理審查委員會批準(zhǔn)(倫理號：2021-028)，經(jīng)中國臨床試驗(yàn)中心注冊(ChiCTR2100050247)，產(chǎn)婦簽署書面知情同意書。選擇2021年1月至2022年2月于重慶市婦幼保健院產(chǎn)房順產(chǎn)的產(chǎn)婦60例，年齡18～40歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級，孕周37～42周，宮頸口擴(kuò)張>2指，頭先露。

納入標(biāo)準(zhǔn)：存在椎管內(nèi)穿刺禁忌證，如脊柱畸形、凝血功能障礙、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、孕產(chǎn)婦不能配合或者拒絕行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何原因的胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水糞染、胎盤異常、宮內(nèi)生長遲緩、懷疑胎兒體重低于2000克；②已知對阿片類藥物過敏或超敏、懷疑阿片類藥物濫用成癮者、在研究前或研究中接受其他鎮(zhèn)痛藥。依據(jù)產(chǎn)婦自愿要求靜脈分娩鎮(zhèn)痛原則將產(chǎn)婦分為靜脈分娩鎮(zhèn)痛組(R組)和無鎮(zhèn)痛組(C組)，每組各30例。

1.2 靜脈分娩鎮(zhèn)痛方法

分娩鎮(zhèn)痛開始前常規(guī)開放靜脈通道，輸注復(fù)方電解質(zhì)液，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，常規(guī)監(jiān)測血壓(BP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、血氧飽和度(SpO2)并持續(xù)進(jìn)行電子胎心監(jiān)護(hù)。R組產(chǎn)婦經(jīng)靜脈連接電子鎮(zhèn)痛泵(ZZB-Ⅲ, 江蘇愛朋醫(yī)療科技, 中國)泵注瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥液配置：瑞芬太尼1 mg+生理鹽水(總量100 mL)。產(chǎn)程潛伏期：鎮(zhèn)痛泵背景劑量0.03 μg/(kg·min)，單次按壓劑量0.3 μg/kg，鎖定時間2 min；產(chǎn)程活躍期：鎮(zhèn)痛泵背景劑量0.05 μg/(kg·min)，單次按壓劑量0.4 μg/kg，鎖定時間2 min。囑咐產(chǎn)婦在子宮收縮開始時按壓鎮(zhèn)痛泵按鈕，并且在第二產(chǎn)程停止使用該設(shè)備。潛伏期定義為宮頸口擴(kuò)張0～6 cm，而活躍期為宮頸口擴(kuò)張6 cm至完全擴(kuò)張[9]。R組均接受一對一的助產(chǎn)士監(jiān)護(hù)，同時產(chǎn)房備有氧氣面罩、喉鏡、氣管插管包等搶救設(shè)備。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 產(chǎn)婦相關(guān)指標(biāo) 鎮(zhèn)痛后每30 min記錄產(chǎn)婦數(shù)字評定量表(numerical rating scale, NRS)疼痛評分、Ramsay鎮(zhèn)靜評分直至第一產(chǎn)程結(jié)束。產(chǎn)婦分娩后2 h內(nèi)完成鎮(zhèn)痛滿意度問卷調(diào)查。NRS疼痛評分標(biāo)準(zhǔn)[10]：無疼痛(0)、輕度疼痛(1～3)、中度疼痛(4～6)、重度疼痛(7～10)。Ramsay評分標(biāo)準(zhǔn)[11]：1分，煩躁不安；2分，安靜合作；3分，輕度嗜睡但可喚醒；4分，睡眠狀態(tài)、能喚醒；5分，呼喚反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)、呼喚不醒。產(chǎn)婦滿意度量表：0分，對本次生產(chǎn)過程感到沮喪，生理心理雙重疲勞；10分，對本次生產(chǎn)過程感覺較好，生理心理都很輕松。

1.3.2 胎兒及新生兒相關(guān)指標(biāo) 鎮(zhèn)痛期間持續(xù)監(jiān)測胎心，記錄：①是否發(fā)生胎兒窘迫、胎兒復(fù)蘇、納洛酮拮抗等情況；②新生兒娩出后1、5、10 min的Apgar評分和臍動脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。Apgar評分<8分定義為窒息[12]。胎兒窘迫包括胎心心動過速、基線FHR變異性、無基線變異性的心動過緩、胎兒刺激后無誘導(dǎo)加速、周期性或發(fā)作性減速[13]。

1.3.3 產(chǎn)婦不良反應(yīng) 記錄產(chǎn)婦低血壓、呼吸抑制、竇緩、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等發(fā)生情況。低血壓定義為無創(chuàng)平均動脈壓降低20%。呼吸抑制定義為吸氧時SpO2<95%或呼吸頻率小于12次/min。竇緩定義為心率低于60次/min。

1.3.4 血漿前列腺素 E2(PGE2)含量測定 R組產(chǎn)婦于鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 h各抽取未輸液側(cè)肘靜脈血3 mL，用EDTA抗凝管收集后立即4 ℃、2 000 r/min離心10 min，取上清液于EP管中-80 ℃保存。采用武漢華美生物工程有限公司提供的PGE2酶聯(lián)免疫吸附分析試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒步驟采用ELISA法測定血漿中的PGE2濃度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦一般資料

兩組產(chǎn)婦年齡、體重、身高、體重指數(shù)、孕周、第一產(chǎn)程持續(xù)時間、經(jīng)產(chǎn)婦率、多次妊娠率、催引產(chǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較(n=30)

2.2 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、滿意度評分比較

與C組比較，R組潛伏期、活躍期NRS平均疼痛評分和最低疼痛評分均顯著降低(P<0.05)。R組鎮(zhèn)靜評分、滿意度評分高于C組(P<0.05，表2)。

表2 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、滿意度評分比較

2.3 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率比較

與C組比較，R組發(fā)生困倦11例(36.7%)、頭暈13例(43.3%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組產(chǎn)婦不良事件比較[n=30，例(%)]

2.4 R組產(chǎn)婦血漿PGE2濃度比較

R組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 h血漿中PGE2濃度分別為(2.66±1.55)、(2.39±0.84)pg/mL，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.307)。

2.5 兩組胎兒及新生兒情況比較

兩組均無發(fā)生胎兒窘迫、新生兒均無呼吸抑制或需要納洛酮。兩組新生兒臍動脈血?dú)夥治黾癆pgar評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組胎兒及新生兒不良事件比較[n=30，例(%)]

3 討論

目前，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛以其起效快，鎮(zhèn)痛效果確切，安全且可下床活動等優(yōu)點(diǎn)廣泛用于臨床。WEIBEL等[14]系統(tǒng)回顧了10項(xiàng)關(guān)于瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛與硬膜外鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)，認(rèn)為硬膜外鎮(zhèn)痛相較于瑞芬太尼能夠提供更加滿意的鎮(zhèn)痛效果，但是二者在產(chǎn)婦發(fā)生呼吸抑制、過度鎮(zhèn)靜、轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)、新生兒 Apgar 評分等方面無明顯差異。因此，當(dāng)產(chǎn)婦具有硬膜外分娩鎮(zhèn)痛禁忌證時，瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛就是一個良好的替代方案。因此，本研究旨在探討在產(chǎn)程的不同階段，與產(chǎn)痛程度比較匹配的靜脈鎮(zhèn)痛模式和劑量，而不是既往研究中的固定劑量鎮(zhèn)痛模式，從而在保證母嬰安全的前提下，盡可能實(shí)現(xiàn)分娩鎮(zhèn)痛效果最佳。

分娩痛是一種獨(dú)特的間歇性生理性疼痛，隨著產(chǎn)程進(jìn)展，疼痛的頻率和強(qiáng)度逐漸增加。臨產(chǎn)開始時，宮縮持續(xù)約30 s,間隔5～6 min；當(dāng)進(jìn)入第1產(chǎn)程活躍期后， 宮縮持續(xù)時間可逐漸長達(dá)1 min，間隔時間可縮短至1～2 min，宮腔壓力可增加至>100 mmHg[15]。與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼在40～60 s即可達(dá)到峰值，其藥物峰效應(yīng)可能與子宮收縮峰重合，從而及時緩解宮縮痛。DEVABHAKTHUNI[16]認(rèn)為大部分的研究表明瑞芬太尼不同的單次劑量都可以緩解分娩痛，固定劑量的瑞芬太尼有時達(dá)到了或者超過了產(chǎn)婦對疼痛的需求，增加了不良反應(yīng)。SHEN等[17]比較了瑞芬太尼PCA與持續(xù)輸注對產(chǎn)婦和新生兒的影響，結(jié)果表明，與持續(xù)輸注相比，瑞芬太尼PCA能提供更好的疼痛緩解。因此，本研究選擇了瑞芬太尼連續(xù)背景輸注，以提供恒定的基線鎮(zhèn)痛，在子宮開始收縮時產(chǎn)婦按壓鎮(zhèn)痛泵按鈕進(jìn)行自控鎮(zhèn)痛。

既往研究中，瑞芬太尼單純背景輸注模式用于分娩鎮(zhèn)痛的劑量范圍是0.2～1 μg/(kg·min)，然而這些研究存在鎮(zhèn)痛不全、產(chǎn)婦缺氧、過度鎮(zhèn)靜 、皮膚瘙癢等副反應(yīng)[18-20]。王淼等[21]通過DIXON序貫法研究得出瑞芬太尼持續(xù)輸注劑量0.05 μg/(kg·min)較為合適。TVEIT等[18]把瑞芬太尼單次按壓劑量從0.15 μg/kg逐漸增加至0.7 μg/kg時，產(chǎn)婦得到充分的鎮(zhèn)痛，但是偶爾會出現(xiàn)呼吸抑制。參照既往研究，本研究單次負(fù)荷劑量未超過0.4 μg/kg，持續(xù)背景輸注劑量未超過0.05 μg/(kg·min)；參照產(chǎn)科鎮(zhèn)痛管理指南推薦[3]，單次按壓間隔時間設(shè)定為2 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)R組產(chǎn)婦在產(chǎn)程潛伏期平均分娩痛下降至3分左右；進(jìn)入活躍期后，由于宮縮強(qiáng)度及頻率的增加，產(chǎn)婦的平均分娩痛增加至5.7分左右，達(dá)到中等程度的鎮(zhèn)痛效果，考慮到瑞芬太尼用于分娩鎮(zhèn)痛的安全劑量為:單次按壓0.25～0.5 μg/kg、背景輸注0.025～0.05 μg/(kg·min)[22]，因此本研究未再加大劑量。R組在活躍期雖然鎮(zhèn)痛效果變差，但是滿意度仍高于無鎮(zhèn)痛組，與朱愛兵等[23]研究結(jié)果相似，表明安全且明顯降低分娩痛就已經(jīng)達(dá)到了產(chǎn)婦的期望值。

瑞芬太尼不良反應(yīng)的發(fā)生率和鎮(zhèn)痛方案有很大關(guān)系。研究認(rèn)為高劑量的脈沖和較短的鎖定時間間隔可以達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果，但是會導(dǎo)致更多的竇緩、呼吸抑制等不良反應(yīng)[24]。本研究中的瑞芬太尼劑量已接近安全劑量的高限，但單次按壓劑量是以6 mL/min勻速給予，并非脈沖輸注，間隔時間2 min。因此，本研究的R組孕產(chǎn)婦在輕至中度疼痛的情況下，無呼吸抑制、缺氧、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不適，其中43%左右的產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后逐漸感覺頭暈，繼而開始嗜睡，但可喚醒，Ramsay鎮(zhèn)靜評分接近2分，安靜且合作。宮縮間歇期呼吸頻率輕度下降，但是沒有1例產(chǎn)婦發(fā)生SpO2<95%，與STOCKI等[25]研究一致，這可能與持續(xù)低流量吸氧有關(guān)。R組產(chǎn)婦有4例發(fā)生竇緩，考慮是活躍期時加大瑞芬太尼給藥劑量后血藥濃度峰值突然增加所致，這與BALKI等[6]研究一致，但是這4例竇緩持續(xù)時間均未超過30 s，且心率未低于50次/min，心率降低過程是短暫的，而且很容易通過調(diào)低劑量及外界刺激來糾正，考慮與采用恒速泵，而非脈沖泵有關(guān)。必須指出的是，進(jìn)行瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛時應(yīng)密切監(jiān)測，提供一對一監(jiān)護(hù)，并且實(shí)時監(jiān)測血氧飽和度以及常規(guī)吸氧。

瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛另一個潛在的問題是新生兒抑制。但是許多研究都指出瑞芬太尼在被迅速消除之前可以在胎兒體內(nèi)迅速代謝和重新分配，因此不會因?yàn)樗幬锏睦鄯e導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)重大的不良反應(yīng)[26]。本研究為確保胎兒娩出前，藥物已完全代謝，以免對新生兒造成不良影響，因此在第二產(chǎn)程停止用藥，結(jié)果提示兩組胎兒及新生兒Apgar評分、臍帶血?dú)夥治鰺o明顯異常，R組無發(fā)生新生兒復(fù)蘇、納洛酮拮抗的情況。

PGE2是前列素家族中致痛作用較強(qiáng)的疼痛因子，具有引起痛覺過敏、增加組胺和緩激肽等致痛因子的釋放、引發(fā)炎癥反應(yīng)的作用[27]。本研究中R組鎮(zhèn)痛后血漿PGE2濃度低于鎮(zhèn)痛前PGE2濃度，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

本研究的局限性包括:①依據(jù)產(chǎn)婦自愿原則進(jìn)行分組，沒有做到完全隨機(jī)，結(jié)果可能存在偏倚。②產(chǎn)婦疼痛強(qiáng)度自我評估存在一定的個體客觀差異。

綜上所述，在保證產(chǎn)婦及胎兒、新生兒無嚴(yán)重不良事件發(fā)生的前提下，潛伏期采用瑞芬太尼0.3 μg/kg單次負(fù)荷+0.03 μg/(kg·min)持續(xù)背景輸注的鎮(zhèn)痛模式，能讓產(chǎn)婦達(dá)到輕度分娩痛；活躍期采用瑞芬太尼0.4 μg/kg單次負(fù)荷+0.05 μg/(kg·min)持續(xù)背景輸注的鎮(zhèn)痛模式，能讓產(chǎn)婦達(dá)到中度分娩痛，兩種鎮(zhèn)痛模式的單次負(fù)荷間隔時間均為2 min，且恒速給予。因此，在安全劑量范圍內(nèi)應(yīng)用瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛，產(chǎn)程中嚴(yán)密監(jiān)測呼吸和循環(huán)功能，可作為椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的替代方法。