復(fù)方丹參滴丸對老年頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶的影響

林 芃

復(fù)方丹參滴丸對老年頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶的影響

林 芃

（廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530022）

目的：分析復(fù)方丹參滴丸對老年頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶的影響。方法：選擇廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病學(xué)門診接診的63例老年頸動脈粥樣硬化患者作為研究主體，接診過程中，以隨機數(shù)字表法對患者進行分組，28例分到對照組，35例分到研究組，對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，研究組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上增加復(fù)方丹參滴丸治療，對比兩組患者治療前后的可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（SVCAM-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（SLCAM-1）等細(xì)胞黏附分子水平、血小板最大聚集率（PAGM）、基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9）等金屬蛋白酶水平、治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率及治療總有效率。結(jié)果：治療前，兩組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平對比均無顯著差異（＞0.05），治療6個月后，研究組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平均顯著低于對照組，研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，兩組對比具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，兩組間對比無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05）。結(jié)論：復(fù)方丹參滴丸治療老年頸動脈粥樣硬化的效果顯著，不僅能有效改善細(xì)胞黏附分子、金屬蛋白酶水平及血小板最大聚集率，還能提升其治療效果，且產(chǎn)生的毒副作用較少，因此，其是一種安全高效的治療方案，值得臨床應(yīng)用和推廣。

復(fù)方丹參滴丸；老年；頸動脈粥樣硬化；金屬蛋白酶；細(xì)胞黏附分子

引言

頸動脈粥樣硬化是動脈硬化中最常見且重要的類型，多發(fā)于頸總動脈分叉處，好發(fā)于45歲以上的中老年人群，不僅可引發(fā)患者出現(xiàn)記憶力減退、視物模糊、言語障礙、突發(fā)的意識喪失、偏癱、昏迷等癥狀，隨著病情持續(xù)進展，還易誘發(fā)患者出現(xiàn)腦動脈硬化腦出血、缺血性腦卒中、冠狀動脈硬化性心臟病等并發(fā)癥，嚴(yán)重時還易導(dǎo)致其死亡，如相關(guān)研究指出，頸動脈粥樣硬化為老年人主要病死原因之一，為降低患者的病死率，就需要盡早采取有效方案對其進行治療[1]。對老年頸動脈粥樣硬化，西醫(yī)臨床多采用他丁類藥物、阿司匹林腸溶片結(jié)合飲食控制、適當(dāng)鍛煉來治療，雖有一定的效果，仍整體療效有待提升。有研究指出，在他丁類藥物治的基礎(chǔ)上增加復(fù)方丹參滴丸治療，可提升患者治療效果，如曹端華等[2]研究中指出，對頸動脈粥樣硬化患者采用復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合阿托伐他汀治療，不僅能穩(wěn)定血脂、血管內(nèi)皮功能、斑塊參數(shù)和改善血漿正五聚蛋白3水平，且相較于單用阿托伐他汀治療組，還能提升患者治療療效。盡管已有不少研究證實了復(fù)方丹參滴丸治療頸動脈粥樣硬化的效果良好，但是于復(fù)方丹參滴丸對頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶影響的報道并不多見，而金屬蛋白酶水平的高低與頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)[3]?；诖?，本文分析了復(fù)方丹參滴丸對老年頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶的影響，以期能明確復(fù)方丹參滴丸通過影響老年頸動脈粥樣硬化患者金屬蛋白酶水平而使其頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定的作用機理，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病學(xué)門診接診的63例老年頸動脈粥樣硬化患者作為本次研究主體，接診過時間為2019年3月至2020年3月，以隨機數(shù)字表法對患者進行分組，28例分到對照組，35例分到研究組，對照組男女患者比例為20∶8，年齡分布：60歲～83歲，平均年齡（71.26±10.15）歲，病程分布：1～22年，平均病程（9.37±1.14）年；研究組男女患者比例為25∶10，年齡分布：61歲～82歲，平均年齡（71.29±10.02）歲，病程分布：1～23年，平均病程（9.42±1.09）年，上述一般資料對比，兩組間差異均不顯著（＞0.05），后續(xù)對比有意義。醫(yī)院倫理委員會已批準(zhǔn)本研究立項。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合頸動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即：頸動脈彩色多普勒超聲檢查顯示頸動脈內(nèi)膜中層厚度≥1.3 mm，內(nèi)膜出現(xiàn)不同程度的增厚，頸動脈不穩(wěn)定性斑塊或斑塊伴斑塊狹窄＜70%，臨床癥狀表現(xiàn)為記憶力減退、視物模糊、言語障礙、突發(fā)的意識喪失等，符合以上三項即可確診；（2）年齡≥60歲者；（3）自愿加入本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在阿司匹林、阿托伐他汀、復(fù)方丹參滴丸等藥物過敏史者；（2）合并存在肝腎等重要臟器功能障礙者。

1.2 方法

對照組采用常規(guī)西醫(yī)治療，指導(dǎo)患者睡前服用20 mg阿托伐他汀鈣，每天1次，藥物產(chǎn)自石藥集團歐意藥業(yè)有限公司（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司），飯后服用100 mg阿司匹林腸溶片，每天1次，藥物產(chǎn)自山西太原藥業(yè)有限公司（國藥準(zhǔn)字H 14021955）。

研究組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上增加復(fù)方丹參滴丸治療，常規(guī)西醫(yī)治療方法同對照組，另外，指導(dǎo)患者口服10粒復(fù)方丹參滴丸，每天3次，藥物產(chǎn)自天津天士力制藥股份有限公司（國藥準(zhǔn)字Z 10950111）。

兩組觀察治療時間均為6個月，6個月后評估兩組患者各項治療指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）觀察和對比兩組患者治療前后的SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下2 mL外周血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定。

（2）觀察和對比兩組患者治療前后的PAGM：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下2 mL外周血，采用比濁法測定。

（3）觀察和對比兩組患者治療前后的MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平：采集患者空腹?fàn)顟B(tài)下2 mL肘靜脈血，用轉(zhuǎn)速為1500 r/min的離心機離心20分鐘，留取血清標(biāo)本置于-60℃以下低溫保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定各項金屬蛋白酶水平。

（4）觀察和對比兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

（5）觀察和對比兩組患者治療總有效率：療效判定標(biāo)準(zhǔn)為：治療后，患者頸動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量及斑塊面積減少率≥50%；有效：治療后，患者頸動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量及斑塊面積減少率為30%～50%；無效：治療后，患者頸動脈粥樣硬化斑塊數(shù)量及斑塊面積減少率＜30%，以顯效與有效例數(shù)之和占總例數(shù)百分百計算總有效率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所得數(shù)據(jù)納入到SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料、計數(shù)資料分別用（±s）、（%）表示，用、2進行檢驗，研究組和對照組對比差異顯著，有統(tǒng)計學(xué)意義用＜0.05表示。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的細(xì)胞黏附分子及PAGM水平對比

治療前，兩組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子及PAGM水平對比均無顯著差異（＞0.05），治療后，研究組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子及PAGM水平均顯著低于對照組，兩組對比具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表1。

表1 兩組患者治療前后的細(xì)胞黏附分子及PAGM水平對比（±s，分）

2.2 兩組患者治療前后的金屬蛋白酶水平對比

治療前，兩組患者MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平對比均無顯著差異（＞0.05），治療后，研究組患者MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平均顯著低于對照組，兩組對比具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后的金屬蛋白酶水平對比（±s，ng/mL）

2.3 兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率對比

治療期間，研究組2例患者發(fā)生乏力反應(yīng)，對照組1例患者發(fā)生乏力反應(yīng)、1例患者發(fā)生肌痛反應(yīng)、1例患者發(fā)生牙齦出血反應(yīng)，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為5.71%，對照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.71%，研究組相對更低，但對比無統(tǒng)計學(xué)意義（2=0.016，＞0.05）

2.4 兩組患者治療總有效率對比

研究組療效評估結(jié)果為：30例顯效、4例有效、1例無效；對照組療效評估結(jié)果為：12例顯效、10例有效、6例無效，研究組治療總有效率為97.14%，對照組治療總有效率為78.57%，研究組明顯更高，對比具有統(tǒng)計學(xué)意義（2=9.194，＜0.05）。

3 討論

頸動脈粥樣硬化指的是頸動脈內(nèi)膜逐漸形成硬化的斑塊，導(dǎo)致這一硬化斑塊形成的原因有多種，常見致病因素有以下三個方面。

（1）高血壓、高脂血癥、糖尿病，若機體長期處于高血壓狀態(tài)，高壓血流會沖擊動脈壁而損傷動脈內(nèi)膜，導(dǎo)致動脈壁沉積大量血脂，沉積的血脂不僅會形成脂肪斑塊，還會導(dǎo)致動脈硬化狹窄。高脂血癥會導(dǎo)致血脂沉積在血管內(nèi)壁形成斑塊。糖尿病會導(dǎo)致血液中運送脂肪的蛋白質(zhì)發(fā)生變性，脂肪和蛋白質(zhì)均不易輸出體外，易沉積在血管內(nèi)壁形成脂肪斑塊。

（2）香煙中的一氧化碳、尼古丁等會損傷動脈內(nèi)壁，并導(dǎo)致膽固醇難以通過受損的動脈內(nèi)壁，從而易引起血小板堆積形成脂肪斑塊。

（3）缺乏運動鍛煉，會導(dǎo)致機體膽固醇過剩沉積在血管內(nèi)壁形成斑塊。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，頸動脈粥樣硬化在青少年時期發(fā)生較少，多見于中老年人群。該疾病不僅可導(dǎo)致患者頸動脈供血異常，若斑塊形成附壁血栓或斑塊破裂脫落堵塞血管，還會增加患者缺血性腦卒中、心肌梗死、冠心病等腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險，從而會對其生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅，早期采取有效方案對患者進行治療，是控制其病情進展和降低其死亡率的關(guān)鍵[4]。

西醫(yī)臨床多采用他丁類藥物、阿司匹林腸溶片結(jié)合飲食控制、適當(dāng)鍛煉對頸動脈粥樣硬化患者治療，西醫(yī)認(rèn)為頸動脈粥樣硬化主要是因血脂沉積動脈血管內(nèi)壁形成脂肪斑塊所致，他丁類藥物是目前臨床應(yīng)用最廣泛的降脂類藥物，也是美國心臟學(xué)會和美國心臟病學(xué)會確認(rèn)為動脈粥樣硬化疾病二級預(yù)防的重要藥物，在改善頸動脈粥樣硬化患者血管內(nèi)皮功能和穩(wěn)定斑塊方面均有重要的作用，但是，也有不少研究指出，單用他丁類藥物為主的西藥方案難以從根本上改善頸動脈粥樣硬化患者的病情。近年來，中西醫(yī)結(jié)合廣泛應(yīng)用在臨床治療，彌補了單用西藥治療效果不足的缺陷，基于此，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合中藥復(fù)方丹參滴丸對頸動脈粥樣硬化患者治療，增加該藥物治療的作用機理為：中醫(yī)將頸動脈粥樣硬化歸屬為“眩暈”“中風(fēng)”等范疇，認(rèn)為肝腎不足導(dǎo)致血運失常、氣血不暢、血脈阻塞等是引發(fā)頸動脈粥樣硬化發(fā)病的主要病機，治療的關(guān)鍵在于活血化瘀。復(fù)方丹參滴丸是由丹參、三七、冰片三味中藥配制而成的中成藥，其中，丹參具有活血化瘀、防血栓等功效，三七具有止血補血、抗血栓、增強免疫等功效，因此，復(fù)方丹參滴丸具有養(yǎng)血活血、祛瘀止痛等功效。且現(xiàn)代藥理學(xué)證實，丹參的主要成份為丹參多酚酸鹽，其是一種水溶性酚類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集等多種作用，還能有效調(diào)節(jié)血脂代謝和內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而能有效保護血管[5]。三七的主要提取成分為三七皂甙、三七素、三七多糖、黃酮等，這些物質(zhì)具有抗炎、抗凝血、抗血小板聚集、抑制脂質(zhì)沉積等作用，加入冰片則能促進丹參、三七的主要成分進入體內(nèi)，因此，從現(xiàn)代藥學(xué)角度來看，復(fù)方丹參滴丸能有效預(yù)防和治療頸動脈粥樣硬化。

本研究中，分別采用常規(guī)西醫(yī)聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸（研究組）及常規(guī)西醫(yī)治療（對照組）對兩組老年頸動脈粥樣硬化患者治療，結(jié)果顯示，治療前，兩組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平對比均無顯著差異（＞0.05），治療6個月后，研究組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平、PAGM、MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平均顯著低于對照組，研究組患者治療總有效率顯著高于對照組，兩組對比具有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；研究組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對照組，兩組間對比無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05），說明復(fù)方丹參滴丸治療老年頸動脈粥樣硬化的效果確切。

在上述指標(biāo)中，可溶性血管細(xì)胞黏附分子1（SVCAM-1）、可溶性細(xì)胞間黏附分子（SLCAM-1）等細(xì)胞黏附分子是血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附分子，這些細(xì)胞黏附分子水平的高低與內(nèi)皮功能損傷呈正相關(guān)，血小板最大聚集率（PAGM）是反映血小板黏附特性的指標(biāo)，與血小板之間相互黏附的特性呈正相關(guān)，治療后，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上增加復(fù)方丹參滴丸治療組患者SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子及PAGM水平顯著低于常規(guī)西醫(yī)治療的原因為復(fù)方丹參滴丸具有抗炎、抗氧化、抗血小板聚集、抗血栓素等作用，從而能顯著降低其PAGM水平。當(dāng)患者血小板的聚集功能顯著改善后，就會降低細(xì)胞黏附分子的表達，從而會進一步降低SVCAM-1、SLCAM-1等細(xì)胞黏附分子水平?；|(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP9）等金屬蛋白酶均是可降解細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白酶，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶中明膠酶，這些金屬蛋白酶均可作用于動脈粥樣硬化斑塊纖維帽和基底，減少動脈粥樣硬化斑塊細(xì)胞外基質(zhì)成分，從而會降低動脈粥樣硬化斑塊細(xì)胞外基質(zhì)表層抗力和使斑塊纖維帽變薄，而斑塊纖維帽變薄又會減少斑塊細(xì)胞外基質(zhì)成分，導(dǎo)致斑塊細(xì)胞外基質(zhì)表層抗力減弱，從而會減弱斑塊的穩(wěn)定性，進而會增加斑塊破裂發(fā)生風(fēng)險，一旦斑塊破裂，不僅會引發(fā)動脈血管栓塞，還會誘發(fā)致殘、致死心腦血管事件鏈發(fā)生，因此，在頸動脈粥樣硬化治療中采取有效治療手段促進患者硬化斑塊穩(wěn)定十分重要。既往臨床多認(rèn)為炎性反應(yīng)貫穿頸動脈粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展及破裂的全過程，因為炎癥因子可對血管內(nèi)皮產(chǎn)生直接作用，增加血管壁厚度，降低血管壁彈性，從而易導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定及斑塊破裂。復(fù)方丹參滴丸具有顯著的抗炎功效，已有大量研究指出，其能減輕患者機體炎癥因子水平，如羅華等[6]研究指出，對老年頸動脈粥樣硬化患者采用復(fù)方丹參滴丸治療，能有效改善其腫瘤壞死因子-α、超敏C反應(yīng)蛋白、單核細(xì)胞趨化蛋白-1等炎癥因子水平，關(guān)于復(fù)方丹參滴丸對MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平影響的報道不多見，而從上述動脈粥樣硬化斑塊破裂過程可以看出，動脈粥樣硬化斑塊破裂與人體MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平密切相關(guān)。因此，若能證實復(fù)方丹參滴丸能有效降低老年頸動脈粥樣硬化患者MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平，亦能說明其能達到穩(wěn)定患者硬化斑塊，減少由于斑塊破裂導(dǎo)致心腦血管事件作用。本次研究結(jié)果顯示，治療后，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上增加復(fù)方丹參滴丸治療組患者MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平顯著低于常規(guī)西醫(yī)治療組，說明復(fù)方丹參滴丸具有穩(wěn)定斑塊的作用，復(fù)方丹參滴丸能夠降低MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平的作用機理為：復(fù)方丹參滴丸的化學(xué)成分主要包括丹參酮類化合物和酚酸類化合物兩大類。其中，丹參酮類化合物又包含了丹參酮、隱丹參酮、異丹參酮、羥基丹參酮等，丹參酮能夠降低血清中ET、TXA2，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能，進而起到抑制MMP2、MMP9的作用，其他三種丹參酮類化合物則能改善微循環(huán)，促進血管擴張，還能有效激活纖溶原酶，促進纖維蛋白的裂解，從而能降低MMP2、MMP9水平。酚酸類化合物為水溶性化合物，具有增進纖維蛋白原的降解、擴張微血管、增大冠脈血流量、提高冠狀動脈血管組織的攝氧能力等多種功能。另外，有研究指出，復(fù)方丹參滴丸還能有效抑制TIMP1、TIMP2的表達，從而抑制血管損傷后的內(nèi)膜增生，進而能有效改善MMP2、MMP9等金屬蛋白酶水平。

4 結(jié)束語

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸治療老年頸動脈粥樣硬化的效果顯著，不僅能有效改善細(xì)胞黏附分子、金屬蛋白酶水平及血小板最大聚集率，還能提升其治療效果，且產(chǎn)生的毒副作用較少，因此，其是一種安全高效的治療方案，值得臨床應(yīng)用和推廣。

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Effect of Compound Danshen Dripping Pills on Metalloproteinases in Elderly Patients with Carotid Atherosclerosis

Objective: To analyze the effect of compound Danshen dripping pills on metalloproteinases in elderly patients with carotid atherosclerosis. Methods: 63 elderly patients with carotid atherosclerosis admitted to the geriatric outpatient department of the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University were selected as the research subjects. During the admission process, the patients were divided into groups by random number table method, 28 cases were assigned to the control group, and 35 cases were assigned to the control group. The control group was treated with conventional western medicine, and the study group was treated with compound Danshen dripping pills on the basis of conventional western medicine. The levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (SVCAM-1), soluble intercellular adhesion molecule (SLCAM-1) and other cell adhesion molecules, the levels of platelet maximum aggregation rate (PAGM), matrix metalloproteinase-2 (MMP2), matrix metalloproteinase-9 (MMP9) and other metalloproteinases, the incidence of adverse reactions and the total effective rate were compared between the two groups before and after treatment. Results: Before treatment, there was no significant difference in the levels of cell adhesion molecules such as SVCAM-1, SLCAM-1, and metalloproteinases such as pagm, MMP2, and MMP9 between the two groups (>0.05). After 6 months of treatment, the levels of cell adhesion molecules such as SVCAM-1, SLCAM-1, and metalloproteinases such as pagm, MMP2, and MMP9 in the study group were significantly lower than those in the control group. The total effective rate of the study group was significantly higher than that in the control group. The comparison between the two groups was statistically significant (＜0.05); The incidence of adverse reactions in the study group was slightly lower than that in the control group, and there was no significant difference between the two groups (>0.05). Conclusion: The effect of compound Danshen dripping pills in the treatment of carotid atherosclerosis in the elderly is significant. It can not only effectively improve the level of cell adhesion molecules, metalloproteinases and the maximum aggregation rate of platelets, but also improve its therapeutic effect, and produce less toxic and side effects. Therefore, it is a safe and efficient treatment scheme, which is worthy of clinical application and promotion.

compound Danshen dripping pills; senility; carotid atherosclerosis; metalloproteinases; cell adhesion molecule

R285; R543

A

1008-1151(2022)08-0064-04

2022-06-20

廣西壯族自治區(qū)中醫(yī)藥管理局項目（G22c2020182）。

林芃（1963－），廣西南寧人，廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院副主任醫(yī)師，研究方向為老年內(nèi)科學(xué)。