透明質(zhì)酸鈉凝膠聯(lián)合地屈孕酮在生育需求宮腔黏連患者中的應(yīng)用

陳梅 李銀環(huán)

（夏邑縣第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 商丘 476400）

宮腔粘連（Intrauterine adhesions，IUA）是由子宮內(nèi)膜損傷、纖維化導(dǎo)致宮腔部分或全部閉塞的一種疾病，患者可出現(xiàn)月經(jīng)異常、周期性腹痛、不孕、反復(fù)流產(chǎn)或早產(chǎn)，嚴(yán)重影響女性生理及心理健康。目前關(guān)于IUA確切發(fā)病機(jī)制并不十分清楚，可能與子宮內(nèi)膜感染、損傷、雌激素水平低下、神經(jīng)反射、子宮先天畸形和遺傳有關(guān)[1,2]。臨床對(duì)于有生育需求的女性多采用宮腔鏡下粘連分離手術(shù)及術(shù)后在宮腔置入一次性雙腔氣囊導(dǎo)尿管（Foley）治療，但臨床指出，使用宮腔鏡手術(shù)分離IUA復(fù)發(fā)率仍較高[3]。因此，如何更有效降低術(shù)后IUA復(fù)發(fā)率是目前臨床關(guān)注的主要問題。透明質(zhì)酸鈉（Hyaluronic acid，HA）可抑制炎性細(xì)胞活性，促進(jìn)血漿纖維蛋白溶解酶聚集，從而有效防止受損組織發(fā)生粘連，常在術(shù)后涂抹于患者子宮內(nèi)膜預(yù)防IUA的發(fā)生。但研究表明，HA在宮腔停留時(shí)間短，遠(yuǎn)期效果不理想[4]。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜對(duì)性激素有較高依賴性，芬嗎通是雌-孕激素復(fù)合制劑，可有效修復(fù)子宮內(nèi)膜，防止新的粘連形成[5]。本研究旨在探討芬嗎通在IUA治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年6月至2020年6月期間我院收治的126例伴生育需求IUA患者，按治療方式分為研究組和參照組，各63例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理批號(hào)：202201）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)宮腔鏡檢查均確診為中、重度IUA；育齡期女性；有再生育要求；知情本研究并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過敏者；陰道畸形者；患有陰道炎、盆腔炎等嚴(yán)重婦科疾病者；合并惡性腫瘤者；精神異常者；患血液傳染性疾病者；排卵功能異常者；合并心肝腎重要臟器功能異常者；術(shù)前使用激素類藥物者。參照組年齡21～46歲，平均年齡38.26±3.24歲；病程3 m～24 m，平均病程13.88±3.25 m；粘連程度：中度35例、重度28例。研究組年齡22～47歲，平均年齡37.89±3.46歲；病程2 m～24 m，平均病程14.24±3.38 m粘連程度：中度33例、重度30例。兩組年齡、粘連程度等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)IUA分離手術(shù)。患者術(shù)前口服米索前列醇（規(guī)格：0.2 mg，武漢九瓏人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20073696）0.4 mg進(jìn)行軟化宮頸，宮頸軟化后，患者在全麻狀態(tài)下，用4號(hào)擴(kuò)宮棒擴(kuò)宮至10.5號(hào)，使宮腔鏡從陰道順利進(jìn)入宮腔內(nèi)，之后在宮腔鏡直視下，有針對(duì)地分離或切除宮腔粘連。

參照組術(shù)后即刻在宮腔內(nèi)涂抹HA凝膠（華熙福瑞達(dá)生物醫(yī)藥有限公司，國(guó)械注準(zhǔn)：20163222351）及放置14FR Foley尿管水囊治療，根據(jù)患者耐受程度調(diào)整注入尿管水囊3~5 mL水。宮腔放置球囊3～5d后，再放入節(jié)育環(huán)以預(yù)防宮腔粘連，節(jié)育環(huán)放置3 m即可取出。

研究組在參照組基礎(chǔ)上，術(shù)后加服芬嗎通（規(guī)格：雌二醇:雌二醇:地屈孕酮=2mg:2mg:10mg，Abbott B.V.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20150345）治療，28 d為1個(gè)療程。前14 d，每天口服1片磚紅色片（含雌二醇2 mg），后14 d，每天口服1片黃色片（含雌二醇2 mg，地屈孕酮10 mg）。避開月經(jīng)期，使用3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

根據(jù)美國(guó)生育協(xié)會(huì)（American Fertility Society，AFS）評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及分類：（1）IUA范圍：＜1/3記1分，1/3～2/3記2分，＞2/3記4分。（2）類型：薄膜樣記1分，薄膜與致密之間記2分，致密粘連記4分。（3）月經(jīng)情況：正常記0分，月經(jīng)微量記2分，閉經(jīng)記4分。I級(jí)（輕度）評(píng)分：1～4分；Ⅱ級(jí)（中度）評(píng)分：5～8分；Ⅲ級(jí)（重度）評(píng)分：9～12分。臨床治愈：與術(shù)前相比，IUA評(píng)分降低≥6分，臨床癥狀完全消失；好轉(zhuǎn)：與術(shù)前相比，IUA評(píng)分降低≥4分，臨床癥狀顯著改善；無(wú)效：與術(shù)前相比，IUA評(píng)分降低＜4分，臨床癥狀無(wú)顯著改善或加重?？傆行?（臨床治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 凝血功能

分別于治療前、治療3 m后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，應(yīng)用Sysmex-1500型全自動(dòng)凝血功能檢測(cè)儀檢測(cè)兩組部分活化凝血酶原時(shí)間（Activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶原時(shí)間（Prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（Fibrinogen，F(xiàn)IB）、凝血酶時(shí)間（Thrombin time，TT）。

1.3.3 血清細(xì)胞因子

分別于治療前、治療3 m后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，3000 rpm離心10 min，取上清，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素-18（Interleukin18，IL-18）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。

1.3.4 臨床癥狀改善情況

比較兩組術(shù)后陰道流血時(shí)間；術(shù)后6 w，電話隨訪兩組月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間，若未來(lái)月經(jīng)，及時(shí)通知患者復(fù)診；再隨訪 6 m，比較兩組再次妊娠率及IUA復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)使用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組治療總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較（例（%），n=63）

2.2 凝血功能

與治療前相比，兩組APTT、PT、FIB、TT水平無(wú)明顯差異（P＞0.05）。治療3 m后，研究組APTT、PT、FIB、TT水平與參照組無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組凝血功能比較（±SD，n=63）

表2 兩組凝血功能比較（±SD，n=63）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與參照組相比，*P＜0.05。

組別 APTT(s) PT(s) FIB(g·L-1) TT(s)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后參照組 37.03±3.86 36.57±3.47 13.47±1.21 13.06±1.17 3.04±0.79 2.93±0.82 16.95±1.74 17.08±1.46研究組 36.85±3.54 36.09±3.62 13.14±1.15 12.84±1.25 2.95±0.85 2.86±0.78 16.68±1.62 17.16±1.59

2.3 血清細(xì)胞因子水平

治療3 m后，兩組患者VEGF、TNF-α、IL-18水平均明顯降低，（P＜0.05），且研究組明顯低于參照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較（±SD，n=63）

表3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較（±SD，n=63）

注：與治療前相比，#P＜0.05；與參照組相比，*P＜0.05。

組別 VEGF(ng·L-1) TNF-α(μg·L-1) IL-18(pg·mL-1)治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后 治療前 治療3 m后參照組 133.15±22.48 116.48±20.85# 9.26±3.16 6.96±2.52# 7.14±2.63 5.86±1.62#研究組 128.49±25.26 102.65±21.53#* 9.57±3.28 5.73±2.46#* 7.53±2.75 4.38±1.47#*

2.4 臨床癥狀改善情況

術(shù)后，研究組陰道流血時(shí)間、月經(jīng)恢復(fù)時(shí)間明顯短于對(duì)照組（P＜0.05）；隨訪6 m發(fā)現(xiàn)，兩組均無(wú)脫落情況，研究組再次妊娠率明顯高于對(duì)照組，IUA復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組臨床癥狀改善情況比較

3 討論

IUA在臨床上比較常見，多是由子宮內(nèi)膜炎癥或人工流產(chǎn)手術(shù)引起粘連，導(dǎo)致宮腔內(nèi)膜不能按時(shí)剝落。隨著宮腔手術(shù)的增加，IUA發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[6]。IUA發(fā)生初期常常表現(xiàn)為女性月經(jīng)量減少、腹痛等，若不及時(shí)進(jìn)行診治，將會(huì)發(fā)展為重度粘連，可能導(dǎo)致女性閉經(jīng)或不孕，嚴(yán)重影響患者身心健康及家庭關(guān)系。

近年來(lái)，宮腔鏡下粘連分離手術(shù)得到廣泛認(rèn)可，但術(shù)后易發(fā)生再次粘連，預(yù)后療效不理想[7]。目前，臨床研究重點(diǎn)是如何降低粘連復(fù)發(fā)率、恢復(fù)子宮內(nèi)膜功能。HA是具有潤(rùn)滑效果，能減輕創(chuàng)傷愈合過程中的摩擦，從而減少毛細(xì)血管出血、外滲，減少粘連性血塊形成，促進(jìn)創(chuàng)傷修復(fù)[8]。但HA發(fā)揮作用時(shí)效短，宮腔一旦再次粘連，則無(wú)法發(fā)揮作用。本研究發(fā)現(xiàn)，研究組治療總有效率高于對(duì)照組，術(shù)后恢復(fù)情況優(yōu)于對(duì)照組；隨訪 6 m發(fā)現(xiàn)，研究組再次妊娠率較參照組提高，IUA復(fù)發(fā)率較參照組降低。提示HA聯(lián)合芬嗎通及Foley水囊治療IUA，預(yù)防子宮再粘連效果更顯著，可加快子宮內(nèi)膜修復(fù)。說(shuō)明芬嗎通在預(yù)防IUA方面也起正向作用，與雌激素、孕激素關(guān)系密切[9]。雌激素可調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)分泌，使子宮內(nèi)膜腺體和間質(zhì)增生，促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)。孕激素可在雌激素作用基礎(chǔ)上發(fā)揮抑制子宮平滑肌興奮的作用，使增殖期的子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期，為受精卵著床做好準(zhǔn)備，提高患者懷孕幾率[10]。有研究表明，9mg·d-1雌激素在治療宮腔黏連效果良好，但對(duì)凝血功能影響的報(bào)道相對(duì)較少[11]。本研究結(jié)果顯示，治療前組內(nèi)與及治療3 m后組間，兩組APTT、PT、FIB、TT水平比較，均無(wú)顯著差異，可能與服藥劑量少、樣本數(shù)少及隨訪時(shí)間短均有關(guān)。

大量臨床研究結(jié)果顯示，IUA發(fā)病過程中，患者免疫功能存在異常，IL-18、TNF-α水平顯著升高，從而導(dǎo)致VEGF高水平表達(dá)，促使子宮內(nèi)膜粘連[12,13]。TNF-α主要由巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞產(chǎn)生，可殺傷靶細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，參與局部炎癥反應(yīng)。IL-18作為促炎因子，其水平可反映機(jī)體炎癥嚴(yán)重程度。HA具有抗炎舒敏作用，雌激素可恢復(fù)患者免疫功能，修復(fù)子宮內(nèi)膜損傷[14]。本研究結(jié)果顯示，治療3 m后，研究組VEGF、TNF-α、IL-18水平較對(duì)照組均降低，提示HA聯(lián)合芬嗎通及Foley水囊治療IUA，可有效減輕機(jī)體炎性反應(yīng)，促使IUA恢復(fù)。

綜上所述，HA、Foley水囊聯(lián)合芬嗎通治療IUA效果優(yōu)于HA聯(lián)合Foley水囊，能促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，且不影響患者凝血功能，值得學(xué)習(xí)推廣。