2型糖尿病患者幽門螺旋桿菌感染狀況與糖尿病腎病的相關(guān)性研究

王思宏，黃崇兵，倪孝兵，張衛(wèi)星，宋全超，何春玲

(1.宣城市人民醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 宣城 242000;2皖南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，安徽 蕪湖 241001)

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)常見的微循環(huán)并發(fā)癥之一，目前患病率逐年升高，是糖尿病主要死因之一[1]。DN機制至今未明，可能與遺傳、細胞因子過度表達、炎性介質(zhì)、內(nèi)環(huán)境紊亂等多種因素相關(guān)[2]。近年來隨著DN的發(fā)病機制研究深入,認為DN是一種慢性炎癥性疾病。幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori，Hp)可導致急慢性免疫介導的炎癥反應，破壞血管內(nèi)皮細胞，導致脂代謝紊亂、高凝狀態(tài)，從而增加心腦血管意外事件的風險。國內(nèi)外多項研究表明[3]，Hp感染參與了DN的進程。本研究通過回顧性分析T2DM患者Hp感染與DN的相關(guān)資料，探討Hp感染與DN的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年8月～2020年5月在宣城市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者506例。納入標準：①T2DM參照1999年WHO糖尿病專家委員會推薦的診斷標準；②DN參照中國T2DM防治指南(2017年版)的診斷標準[4]。排除標準：①T2DM并發(fā)各種急性并發(fā)癥；②有其他慢性腎臟疾病的患者；③肝功能中度損害者；④并發(fā)嚴重心腦肺疾病患者；⑤有自身免疫疾病患者；⑥在應用制酸劑、抗生素等影響Hp監(jiān)測的藥物患者；⑦住院期間有尿路感染者、女性經(jīng)期中、婦科炎癥(均影響尿蛋白的檢測)。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 測量患者身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass indes，BMI)，測量清晨收縮壓(systolic blood pressure，SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)。收集患者性別、年齡、空腹血糖(fasting plasmaglucose，F(xiàn)PG)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、C反應蛋白(c-reactive protein，CRP)、空腹C肽(fasting C peptide，F(xiàn)C-P)、胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿酸(uric acid，UA)、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatine ratio，UACR)。

1.2.2 檢測方法 臨床生化指標測定均在我院檢驗科應用貝克曼AU5421全自動生化儀完成。HbA1c采用上?；葜蠱Q2000糖化血紅蛋白檢測儀，F(xiàn)C-P采用化學發(fā)光免疫分析儀(羅氏E602)。Hp采用碳14呼氣試驗法，患者禁食4 h以上，吞服碳14尿素膠囊1粒，靜坐20 min。向呼氣卡吹氣5～10 min，直到指示片的顏色由藍變白。將卡插入碳14檢測儀，儀器自動進行放射劑量檢測,讀取dpm值確認有無Hp感染或者胃鏡檢查行快速尿素酶試驗確認有無Hp感染。UACR為患者入院控制血糖1周后留取的晨尿，經(jīng)意大利Palio300型尿液定量生化分析儀檢驗分析后的數(shù)據(jù)。

1.2.3 DN診斷及分組 依據(jù)中國T2DM防治指南(2017年版)[4]DN分期UACR數(shù)值，研究分為3組，即正常組(UACR<30 mg/g)263例、早期糖尿病腎病組(DN1組，30 mg/g≤UACR<300 mg/g)141例、臨床蛋白尿組(DN2組，UACR≥300 mg/g)102例。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 3組患者性別、BMI、HbA1c和CRP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DN1和DN2組患者Scr均高于正常組(P<0.05)。DN2組患者BUN、FPG、UA、HOMA-IR、SBP、DBP均高于正常組(P<0.05)，見表1。

2.2 3組患者Hp感染情況比較 DN1、DN2組患者Hp感染率(39.7%、40.2%)均高于正常組(24.7%)(P<0.05)，見表2。

表2 3組患者Hp感染率比較[n(%)]

2.3 DN影響因素的多因素Logistic回歸分析 以有無DN為因變量，Hp是否感染為自變量，校正Scr、BUN、FPG、UA、HOMA-IR、SBP、DBP因素進行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，Hp感染為陽性(OR=2.246，95%CI：1.506～3.351)是T2DM患者發(fā)生DN風險的危險因素(P<0.05)，見表3。

表3 DN影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

DN發(fā)病機制至今尚未明確，國內(nèi)外大量研究表明[5]，其與遺傳、環(huán)境、血流動力學、高血糖、胰島素抵抗、高血壓、高血脂、炎癥反應等多種因素有關(guān)，它們共同作用導致腎小球高濾過，腎小球系膜擴張、硬化，腎小管間質(zhì)纖維化。本研究提示Hp感染為陽性是T2DM患者發(fā)生DN風險的危險因素。DN患者尿蛋白排泄增加的原因較多，但是內(nèi)皮細胞功能障礙是主要原因之一[6]。有研究表明，Hp感染與內(nèi)皮功能障礙和血管系統(tǒng)損傷有關(guān)，T2DM患者的細胞及體液免疫能力受到損害，與沒有T2DM的患者相比，T2DM的患者Hp入侵血管壁并定植胃黏膜的概率更高[7-8]。

國外一項前瞻性研究分析提示，在調(diào)整患者年齡、性別、吸煙狀況、糖尿病控制情況等因素后，患者的清晨最高SBP與DN呈正相關(guān)[9-10]。我們在T2DM治療過程中，除了積極控制血糖，改善胰島素抵抗，根治Hp感染外，還要兼顧血壓控制。本研究表明Hp感染在DN的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。很多病原體感染均可引起內(nèi)皮細胞損傷，如肝炎病毒、支原體、衣原體、巨細胞病毒、EB病毒等。DN的發(fā)病與先天免疫系統(tǒng)的激活和慢性亞炎癥反應有關(guān)。研究表明Hp感染后可以激活自身免疫系統(tǒng)，同時顯著增加白介素-6、白介素-8、白介素-10及腫瘤壞死因子α的釋放，隨后在長期炎癥中會形成大量免疫復合物[11]。因此，T2DM患者的多個器官和組織都將受到影響，感染者腎臟會被炎性細胞因子、炎性細胞和免疫復合物所攻擊破壞[12]。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，T2DM未感染Hp者發(fā)生微量蛋白尿的風險為T2DM合并Hp感染者的0.2倍[13]。本研究提示T2DM未感染Hp者發(fā)生微量蛋白尿的風險為T2DM合并Hp感染者的0.25倍，與既往研究結(jié)果類似。同時Hp感染與T2DM患者DN進展關(guān)聯(lián)性最強，這提示Hp感染與T2DM患者早期腎病密切相關(guān)，起著誘導、加重的作用。體內(nèi)炎性細胞因子水平升高可能導致胰島素受體底物上的絲氨酸殘基磷酸化，從而阻止其與胰島素受體的相互作用，進而抑制胰島素的作用。Hp分泌的脂多糖與Toll樣受體的激活有關(guān)，其可導致能量累積、脂肪蓄積和激活自身免疫系統(tǒng)，加重患者的胰島素抵抗[14-15]。另有研究表明，Hp感染導致的十二指腸疾病可致胃排空延遲[16]，可能會導致糖尿病患者的血糖控制不良，影響糖尿病患者治療[17]。同時，T2DM患者的胃排空延遲和葡萄糖調(diào)節(jié)功能障礙引起上消化道細菌如Hp的過度生長。

本研究結(jié)果顯示T2DM患者Hp與DN的發(fā)生有關(guān)。根治Hp感染可能有助于預防及減緩T2DM患者發(fā)生DN的進度，故在臨床上應該關(guān)注T2DM患者的Hp感染情況。建議T2DM患者每年監(jiān)測1～2次Hp感染情況，Hp陽性者積極抗Hp治療，以延緩DN進展。T2DM慢性并發(fā)癥種類很多，DN是其中的一種，其形成、發(fā)生、發(fā)展還受到糖尿病的病程、血糖控制情況等多種因素的影響。

Hp感染與DN的確切關(guān)系和詳細機制目前尚無法確定。還需收集更多臨床資料、生物學標志物等進行進一步觀察和分析，需更多的臨床研究來證實。