子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤26例臨床病理分析

汪向明,黃 曦,顧 倩,劉銀華,梅晶晶,李 碩

(1.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 弋磯山醫(yī)院 a.病理科；b.婦產(chǎn)科,安徽 蕪湖 241001;2.皖南醫(yī)學(xué)院 病理解剖學(xué)教研室，安徽 蕪湖 241002)

子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(endometrial stromal sarcoma，ESS)是間葉源性惡性腫瘤，瘤細(xì)胞來自子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，其發(fā)生率較低，約占子宮肉瘤的7%～25%，占婦科生殖道惡性腫瘤的0.2%～1%[1]。2020年第5版WHO女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類中，將子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤(endometrial stromal tumours，ESTs)分為4組：子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)(endometrial stromal nodule，ESN)、低級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(low-grade endometrial stromal sarcoma，LG-ESS)、高級別子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤(high-grade endometrial stromal sarcoma，HG-ESS)和未分化子宮肉瘤(undifferentiated uterine sarcoma，UUS)[2]。本文回顧性分析我院26例ESS的臨床病理特征、診斷、鑒別診斷及預(yù)后，進(jìn)一步加深對本病的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2008年2月～2021年10月在弋磯山醫(yī)院手術(shù)治療的26例ESS(LG-ESS 18例、HG-ESS 8例)。臨床病理資料均從醫(yī)院電子病歷資料庫中獲得。病理切片均經(jīng)2位高年資病理醫(yī)師閱片確診。電話隨訪截止時間為2021年11月16日。

1.2 方法

1.2.1 HE制片觀察 所有ESS組織標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，切片厚4 μm，蘇木素伊紅(HE)染色，顯微鏡下觀察。

1.2.2 免疫組化方法 免疫組化染色采用Envision兩步法。應(yīng)用的抗體包括AE1/AE3、CD10、h-caldesmon、Desmin、SMA、Ki-67。免疫組化染色步驟按說明書進(jìn)行操作，用PBS代替一抗為陰性對照，以已知陽性片為陽性對照。

1.2.3 試劑 鼠抗人單克隆抗體AE1/AE3、鼠抗人單克隆抗體CD10、鼠抗人單克隆抗體Desmin、鼠抗人單克隆抗體SMA、鼠抗人單克隆抗體Ki-67、二步法鼠抗人免疫組化試劑盒(北京中杉生物技術(shù)開發(fā)公司)。

1.2.4 結(jié)果判定 AE1/AE3、Desmin、h-caldesmon和SMA表達(dá)：以細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為陽性表達(dá)。CD10表達(dá)：以細(xì)胞膜出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為陽性表達(dá)。Ki-67表達(dá)：以細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色細(xì)顆粒為陽性表達(dá)。

2 結(jié)果

2.1 ESS患者年齡分布與臨床分期情況 26例ESS患者中絕經(jīng)8例，未絕經(jīng)18例，年齡(50.81±11.51)歲。按FIGO(2014)臨床分期，26例ESS病例中Ⅰ期17例，Ⅱ期3例，Ⅲ期4例，Ⅳ期2例。見表1。

表1 ESS患者年齡分布及臨床分期情況

2.2 ESS患者臨床表現(xiàn) 18例LG-ESS中異常陰道出血4例，月經(jīng)紊亂5例，盆腔包塊6例，腹痛1例，痛經(jīng)伴月經(jīng)量增多2例；8例HG-ESS中異常陰道出血5例，盆腔包塊2例，腹痛1例。26例ESS患者中25例行彩超檢查，22例患者提示子宮壁有實性較低或較高回聲，2例內(nèi)膜增厚，1例子宮不規(guī)則增大，1例患者因腹痛行腸鏡檢查提示結(jié)腸癌可能。

2.3 治療方案 26例ESS患者均在我院行手術(shù)治療。手術(shù)治療的主要方式為全子宮+雙附件切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后行化療13例，其中1例為化療加靶向治療，2例為化療加服用中藥輔助治療；化療方案主要是吡柔比星+異環(huán)磷酰胺聯(lián)合用藥，化療療程3～6個療程。

2.4 隨訪情況 門診定期隨訪，個別轉(zhuǎn)當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療者進(jìn)行電話隨訪，隨訪時間20 d～159個月。18例LG-ESS中2例失訪，8例HG-ESS中1例失訪。

2.5 患者的生存情況分析 23例ESS患者術(shù)后1、3、5年的總體生存率分別為95.7%、91.3%、91.3%。Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期ESS患者術(shù)后1、3、5年的總體生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=0.341，P=0.559)。LG-ESS患者Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期術(shù)后1、3、5年的總體生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=1.992，P=0.158)，而HG-ESS患者Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期術(shù)后1、3、5年的總體生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log Rankχ2=4.654，P=0.031)。見表2。

表2 23例ESS患者生存情況分析[n(%)]

2.6 ESS患者的淋巴轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)情況分析 26例ESS病例中12例行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，均未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；1例術(shù)后2年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)而死亡，1例術(shù)后19個月腫瘤復(fù)發(fā)。1、2、3年內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)率分別為4.3%(1/23)、13.0%(3/23)、13.0%(3/23)。

2.7 病理檢查 26例ESS患者中腫瘤位于子宮內(nèi)21例，另5例ESS患者腫瘤同時位于宮腔內(nèi)及子宮外。腫瘤直徑0.5～24.0 cm，切面灰白色到黃褐色，魚肉狀，質(zhì)地柔軟、細(xì)膩，部分患者腫瘤出現(xiàn)出血、壞死。光鏡檢查顯示，LG-ESS瘤細(xì)胞呈短梭形，圍繞小動脈呈“漩渦狀”排列(圖1A)，胞質(zhì)稀少，細(xì)胞輕度異型性，核分裂像0～4個/10HPF，瘤細(xì)胞向肌層呈“舌狀”浸潤生長方式(圖1B)；其中2例LG-ESS伴有平滑肌分化。HG-ESS瘤細(xì)胞呈高級別圓形細(xì)胞和短梭形細(xì)胞以不同比例混雜組成，瘤細(xì)胞異型性明顯，染色質(zhì)空泡狀或顆粒狀，可見核仁，核分裂像10～30個/10HPF(圖1C、D)，其中1例HG-ESS伴有平滑肌分化。免疫表型顯示，LG-ESS與HG-ESS組AE1/AE3、CD10、h-caldesmon、Des、ER陽性表達(dá)率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，LG-ESS組織PR陽性表達(dá)率高于HG-ESS組織，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)(表3)；LG-ESS患者中Ki-67陽性表達(dá)率低于HG-ESS患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.846，P<0.001)。LG-ESS組織和HG-ESS組織CD10表達(dá)見圖1E、F，LG-ESS組織h-caldesmon表達(dá)見圖1G。

A.LG-ESS腫瘤細(xì)胞呈均勻的橢圓形或短梭形，瘤細(xì)胞類似于增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞，瘤細(xì)胞圍繞小動脈呈“漩渦狀”排列(×40);B.LG-ESS腫瘤細(xì)胞呈“舌狀”浸潤子宮肌層(×100);C.HG-ESS腫瘤細(xì)胞在肌層呈浸潤性生長方式(HE,×100);D.HG-ESS腫瘤細(xì)胞異型性明顯，染色質(zhì)空泡狀或顆粒狀，可見核仁，核分裂像易見(HE,×400);E.LG-ESS腫瘤細(xì)胞CD陽性(Envision兩步法,×400);F.HG-ESS腫瘤細(xì)胞CD陽性(Envision兩步法,×400);G.LG-ESS腫瘤細(xì)胞h-caldesmon陰性,平滑肌細(xì)胞h-caldesmon陽性,并顯示瘤細(xì)胞在平滑肌組織中呈浸潤性生長方式(Envision兩步法,×400)。

表3 LG-ESS組織和HG-ESS組織免疫組化陽性表達(dá)情況表[n(%)]

3 討論

ESS是比較少見的子宮間質(zhì)腫瘤，主要發(fā)生于絕經(jīng)期后婦女，青少年少見，發(fā)病年齡40～55歲[3]，臨床表現(xiàn)主要為子宮增大、腹痛、月經(jīng)紊亂或不規(guī)則陰道流血。因缺乏特異的影像學(xué)和臨床表現(xiàn)，常被誤診為良性實體腫瘤如平滑肌瘤，通常是在手術(shù)后病理診斷[4]。本組26例ESS患者年齡(50.28±11.28)歲，其中HG-ESS患者年齡較LG-ESS患者年齡大，與文獻(xiàn)報道的發(fā)病年齡較一致。

ESS是來自子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的惡性腫瘤[5]。LG-ESS瘤細(xì)胞呈均勻的橢圓形或短梭形，瘤細(xì)胞類似于增生期子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞[6]，細(xì)胞異型性不明顯；瘤細(xì)胞圍繞小動脈呈“漩渦狀”排列，并呈“舌狀”浸潤到肌層生長方式。瘤細(xì)胞可發(fā)生纖維化，并向平滑肌、性索、上皮性腺管、上皮樣分化[7-8]。HG-ESS瘤組織呈浸潤性、膨脹性生長方式，瘤組織內(nèi)常見壞死，淋巴管血管常見瘤栓；瘤細(xì)胞呈高級別圓形細(xì)胞和短梭形細(xì)胞以不同比例混雜組成，瘤細(xì)胞異型性明顯，染色質(zhì)空泡狀或顆粒狀，核仁明顯，核分裂像20～30個/10HPF[9]。

LG-ESS瘤細(xì)胞表達(dá)CD10、ER、PR、IFITM1，可以局灶表達(dá)cyclin D1。向平滑肌分化的，可以表達(dá)Desmin、h-caldesmon；向性索分化的，可以表達(dá)α-inhibin、calretinin、WT-1、CD99、melan-A[10]。HG-ESS瘤細(xì)胞表達(dá)CD10、ER、PR、cyclin D1。伴有ZC3H7B-BCOR基因融合的HG-ESS，50%的病例表達(dá)BCOR。LG-ESS存在JAZF1-SUZ12、JAZF1- PHF1等基因融合[3,11]。HG-ESS有ZC3H7B-BCOR、BCOR ITD、EPC1-BCOR等融合基因。

本病需與以下疾病相鑒別。①子宮內(nèi)膜間質(zhì)結(jié)節(jié)。細(xì)胞形態(tài)學(xué)類似于LG-ESS瘤細(xì)胞，瘤組織與周圍組織境界清楚，罕見腫瘤組織呈局灶性不規(guī)則突起，但是數(shù)量<3個，其深度≤3mm。②富于細(xì)胞性平滑肌瘤。瘤細(xì)胞數(shù)量明顯增多，核異型性不明顯。瘤細(xì)胞desmin和h-caldesmon陽性。③平滑肌肉瘤。瘤組織與周圍組織境界不清，呈浸潤性生長方式，其內(nèi)可見凝固性壞死；瘤細(xì)胞呈梭形，異型性明顯。瘤細(xì)胞表達(dá)desmin、h-Caldesmon，CD10陰性或弱陽性。④血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤(PEComa)。瘤細(xì)胞呈上皮樣形態(tài)，細(xì)胞核圓形至卵圓形，核仁小而明顯，病理性核分裂像罕見。瘤細(xì)胞圍繞血管呈放射樣排列。瘤細(xì)胞表達(dá)HMB-45、Melan-A、MiTF、SMA，不表達(dá)Desmin、h-caldesmon、CD10。⑤類似卵巢性索腫瘤的子宮腫瘤。腫瘤邊界清楚，瘤細(xì)胞排列呈索狀、巢狀、島狀、小梁或小管狀，細(xì)胞質(zhì)稀少或豐富，細(xì)胞核呈卵圓形，瘤細(xì)胞異型性不明顯。瘤細(xì)胞表達(dá)CK、WT-1、CD56、CD99。

目前，ESS的治療手段主要包括外科手術(shù)、化療、放療和激素治療。手術(shù)主要是全子宮+雙側(cè)附件±盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，一般術(shù)中留取盆腹腔沖洗液行病理細(xì)胞學(xué)檢查，用來評估病情及判斷預(yù)后，有一定的作用。對于淋巴結(jié)清掃的作用尚不明確，有學(xué)者認(rèn)為ESS患者，若出現(xiàn)臨床可疑的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、子宮外腹腔盆腔轉(zhuǎn)移灶及腫瘤進(jìn)展較迅速的患者應(yīng)行淋巴結(jié)切除術(shù)；對于晚期及HG-ESS患者預(yù)后差，術(shù)后生存期短，行淋巴結(jié)清掃術(shù)意義不大。Zhang等[9]在40例HG-ESS患者研究中，15例患者進(jìn)行了淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中3例患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。16例患者接受了大網(wǎng)膜切除術(shù)，有4例患者發(fā)生了大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移，經(jīng)分析，淋巴結(jié)或大網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移與預(yù)后沒有相關(guān)性(P>0.05)，淋巴結(jié)清掃和/或大網(wǎng)膜切除并不能改善預(yù)后。本組26例ESS病例，其中行盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)12例，均沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。雖然手術(shù)是ESS治療的重要手段，但ESS有早期血行轉(zhuǎn)移的可能，手術(shù)后行化療可以減少腫瘤復(fù)發(fā)和降低腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，所以多主張手術(shù)+化療。

本組23例ESS病例，術(shù)后1、3、5年的總體生存率分別為95.7%、91.3%、91.3%，其中HG-ESS患者Ⅰ+Ⅱ期與Ⅲ+Ⅳ期術(shù)后1、3、5年的總體生存率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明HG-ESS患者分期越晚，預(yù)后越差?？傊?，HG-ESS預(yù)后不好，一般發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)是進(jìn)展期(Ⅲ期或Ⅳ期)[12]，5年生存率相關(guān)只有33%，而LG-ESS腫瘤生長緩慢，預(yù)后良好，5年生存率可以達(dá)到91%[6,13]。