補鐵劑及多肽鐵復(fù)合物的研究進(jìn)展

鐘麗雯，魯迎瑞，張衛(wèi)兵，郭兆斌，張金亮，文鵬程,*

（1.甘肅農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅 蘭州 730070；2.武威高原生物制品有限責(zé)任公司，甘肅 武威 733000）

鐵元素是人體必需的微量元素之一[1]，正常成年人體內(nèi)鐵含量高達(dá)0.004%[2]，存在于多個組織器官中，主要參與人體氧的運輸和貯存以及一些生理生化反應(yīng)等[3]。機體內(nèi)缺鐵時，紅細(xì)胞生成減少導(dǎo)致缺鐵性貧血，是貧血中最常見的一種[4]。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球有20%左右的人群患有缺鐵性貧血，特別在兒童及孕婦等主要貧血人群中發(fā)病率高于50%[5]，因此治療和預(yù)防顯得尤為重要。缺鐵性貧血的治療主要分為病因治療及補鐵治療，其中補鐵治療又分為口服補鐵及靜脈注射補鐵，目前大多以口服補鐵劑為主，靜脈注射補鐵雖然效果好但其安全性尚有待確證[6]。隨著營養(yǎng)與健康需求的變化和安全意識的增強，人們致力于補鐵效果好、吸收好、副作用小、安全性更高的口服補鐵劑的研發(fā)。

本文針對缺鐵性貧血的治療，闡述補鐵劑的發(fā)展歷程，同時重點介紹多肽鐵復(fù)合物，討論以牦牛乳酪蛋白為原料制作的蛋白琥珀酸鐵的原料來源、結(jié)構(gòu)、機理、制備、消化吸收機制等的研究進(jìn)展及其目前在食品領(lǐng)域的應(yīng)用，并對多肽鐵復(fù)合物和蛋白琥珀酸鐵的發(fā)展前景進(jìn)行展望，以期為補鐵劑的研究與發(fā)展提供理論依據(jù)。

1 補鐵劑的發(fā)展歷程

1.1 第1代補鐵劑

自首次用硫酸亞鐵治療“萎黃病”以來，多年來經(jīng)過科研工作者的研究開發(fā)[7]，出現(xiàn)了以硫酸亞鐵為代表的第1代無機亞鐵鹽類補鐵劑。該類補鐵劑雖然鐵含量較高，價格便宜，但性質(zhì)不穩(wěn)定，具有很大的鐵銹味，生物利用度差[8]。賴四海等[9]的臨床實驗表明，患者服用1～2 周后，血紅蛋白回升效果較好，但硫酸亞鐵釋放出的亞鐵離子對胃腸道刺激明顯，引起惡心、嘔吐等不良反應(yīng)。據(jù)研究顯示，硫酸亞鐵與黏蛋白配合使用，可有效緩解鐵離子在胃腸道的釋放速率，從而降低不良反應(yīng)[10-11]，進(jìn)一步說明硫酸亞鐵刺激作用明顯，不適用于消化道有炎癥或疾病的人群，使用范圍受限。

1.2 第2代補鐵劑

20世紀(jì)中期，出現(xiàn)了以乳酸亞鐵為代表的第2代小分子有機酸鹽類補鐵劑。此類補鐵劑優(yōu)勢在于剌激作用減小，有機酸酸根通過離子作用和配位作用與鐵離子結(jié)合，形成能在胃內(nèi)酸性環(huán)境中緩慢釋放鐵離子的螯合物，有效防止了高濃度鐵離子對人體消化道的刺激，降低了胃腸道損傷[12]。安森亮[13]比較無機鹽類和有機酸鹽類的補鐵療效，表明有機酸鹽類效果好，生物利用率高，吸收好，不良反應(yīng)率更低，但它同第1代補鐵劑仍屬于亞鐵鹽類，性質(zhì)不穩(wěn)定，不易貯存，且易產(chǎn)生揮發(fā)性氣體。這2 代補鐵劑均是以離子形式吸收，易受到其他成分的干擾，而且游離的亞鐵離子會產(chǎn)生內(nèi)源性自由基，造成細(xì)胞膜損傷[14]。

1.3 第3代補鐵劑

20世紀(jì)末以來，出現(xiàn)了血紅素鐵、多糖鐵、富鐵酵母、多肽鐵復(fù)合物等大分子復(fù)合物補鐵劑[15]，有效彌補了第1、2代補鐵劑的缺點。血紅素鐵不受植酸根等因素影響，直接以卟啉鐵的形式被腸道吸收，因而生物利用度比一般鐵劑高，但補鐵周期長，起效緩慢[16]。多糖鐵復(fù)合物性質(zhì)穩(wěn)定，可利用多糖表面的羰基、羥基等給電子基團作為配基與鐵離子絡(luò)合，不含游離鐵，可被人體以分子形式整體吸收[17]。富鐵酵母是用硫酸亞鐵或富馬酸亞鐵培養(yǎng)的特定釀酒酵母菌，使鐵離子結(jié)合在細(xì)胞的有機組分內(nèi)[18]，其存在狀態(tài)與人體內(nèi)接近，生物利用度高[19]。因此，一種理想的補鐵劑需要具備安全性好、補鐵效果好、性質(zhì)穩(wěn)定、對腸道副作用小等特性。

1.4 新型補鐵劑

最新研究發(fā)現(xiàn)，一類納米材料口服補鐵劑可基本符合人們對補鐵劑的需求，其特殊之處在于納米顆?？杀徽w吸收，最終通過溶酶體或核內(nèi)體將鐵釋放出來，有效減少了非轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合鐵[20-21]。Wang Tongtong等[22]采用酶解和固定化金屬親和層析技術(shù)從南極磷蝦中分離出鐵結(jié)合肽，鐵離子與南極磷蝦肽（Antarctic krill peptides，AKP）的羧基結(jié)合形成納米級球形粒子的AKP-鐵配合物，通過模擬胃腸道消化后，與硫酸亞鐵類補鐵劑相比表現(xiàn)出顯著的鐵轉(zhuǎn)運活性，具有改善鐵吸收的能力。Helman等[23]研究一種新型納米補鐵劑氫氧化鐵己二酸酒石酸鹽（iron hydroxide adipate tartrate，IHAT）的安全性和有效性，該化合物由5 個直徑10 nm的氫氧化鐵水分散粒子組成，用己二酸和酒石酸進(jìn)行化學(xué)修飾，模擬了膳食非血紅素鐵和鐵蛋白核心的自然消化產(chǎn)物。結(jié)果表明，IHAT和硫酸亞鐵對妊娠小鼠補鐵有同等效果，且均未見氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平改變，但最終在喂養(yǎng)硫酸亞鐵小鼠的胎盤中氧化應(yīng)激物血紅素加氧酶1水平顯著升高。該實驗證明，IHAT是一種有效的亞硫酸鹽類口服補鐵劑的代替品，并且在治療人類妊娠缺鐵方面具有很大的潛力，但目前研究以小鼠為生物模型，缺乏臨床實驗數(shù)據(jù)，其安全性尚不明確，另外其消化吸收機制是否與膳食鐵蛋白的吸收機制相似，還有待研究[24]。

目前階段，多肽鐵復(fù)合物由于具有生物利用度好、吸附性強、穩(wěn)定性好、安全性高等優(yōu)點，且其消化吸收機制、功能特性以及安全性研究較新型補鐵劑全面，成為了除新型補鐵劑之外的另一研究熱點。

2 多肽鐵復(fù)合物

自Newey等[25]提出肽可在腸道被整體吸收的理論后，更多人發(fā)現(xiàn)了生物利用率更高的多肽鐵復(fù)合物，其為從一系列食源性動植物中提取的肽與鐵離子通過配位作用結(jié)合形成的產(chǎn)物，而肽結(jié)合鐵的能力取決于其含有的特定氨基酸。多項研究表明，His的咪唑基團以及Asp、Glu的羧基有助于鐵的結(jié)合和吸收[26]，且不損害小腸黏膜，生物利用率高，多肽鐵復(fù)合物是十分理想的補鐵劑[27]。

多肽鐵復(fù)合物較第1、2代補鐵劑性質(zhì)穩(wěn)定，副作用?。惠^新型納米補鐵劑安全性較好，補鐵效果研究全面，而其相較于同期出現(xiàn)的補鐵劑，原料來源豐富，除具有其他補鐵劑的特性外，有些還具備抗氧化、清除自由基等功能。樓鈺航[28]提取牛骨中多肽，研究發(fā)現(xiàn)氨基酸殘基中Cys、Tyr、Met及Trp抗氧化作用較為突出，其結(jié)構(gòu)中的巰基、吲哚基、酚羥基和巰甲基可作為電子的供體清除自由基。Palika等[29]通過層析和純化蛋清中的多肽，建立Caco-2細(xì)胞單層模型，發(fā)現(xiàn)多肽與鐵螯合后腸道對鐵元素的吸收率大大提升，比無機鐵鹽類高約2 倍，且對腸道副作用極低[30]。紀(jì)曉雯[31]對牛乳酪蛋白進(jìn)行酶解、分離純化后得到具有特定結(jié)構(gòu)的酪蛋白磷酸肽，并研究了其氨基酸序列、螯合位點和生物利用度，指出酪蛋白磷酸肽螯合能力是酪蛋白的3 倍，推測羧基是螯合鐵離子的主要基團且鐵蛋白生成量顯著高于氯化亞鐵、葡萄糖酸亞鐵等。早在1987年，意大利藥廠研制出一種酪蛋白鐵絡(luò)合物（蛋白琥珀酸鐵）[32]，它不同于酪蛋白磷酸肽，是酪蛋白經(jīng)?；笈c鐵離子絡(luò)合而得，對腸道無刺激作用，適用范圍廣泛，得到了很高的認(rèn)可。Cancelo-Hidalgo等[33]通過文獻(xiàn)檢索統(tǒng)計了111 項研究中不同口服補鐵劑的不良反應(yīng)，結(jié)果顯示，蛋白琥珀酸鐵的不良反應(yīng)顯著低于其他制劑，因此蛋白琥珀酸鐵作為一類多肽復(fù)合物更具安全性和應(yīng)用前景。

2.1 蛋白琥珀酸鐵

蛋白琥珀酸鐵是一種有機鐵化合物，是酪蛋白經(jīng)丁二酸酐?；笈c三氯化鐵絡(luò)合制得的產(chǎn)物，在溶液中鐵不游離，呈絡(luò)合狀態(tài)[34]。

2.1.1 原料來源

牦牛主要分布在青海、甘肅等地，以天然放牧為主，自然、純凈的環(huán)境造就了牦牛乳中基本氨基酸含量、維生素、微量元素等均較普通牛乳高，被廣泛稱為“天然濃縮乳”[35]。其中，酪蛋白是主要蛋白成分，占牦牛乳總蛋白含量的80%，具有溶解性、乳化性、熱及酸穩(wěn)定性等功能特性，通常經(jīng)過酸沉淀法得到，應(yīng)用較為廣泛。目前，對牦牛乳的開發(fā)利用還處于研究階段，多數(shù)采用傳統(tǒng)的加工方式生產(chǎn)曲拉、酸乳、干酪等，商業(yè)化程度不高，因此，對牦牛乳的開發(fā)利用具有重要意義[36]。

蛋白琥珀酸鐵采用牦牛乳酪蛋白為主要原料，將其作為一種生物活性肽進(jìn)行加工和應(yīng)用，提高了酪蛋白的利用率，得到了生物利用度好、營養(yǎng)價值高的補鐵劑。

2.1.2 理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)

蛋白琥珀酸鐵為紅棕色粉末，無刺激性氣味，分子質(zhì)量為5 000 kDa，在250～300 ℃時灼燒粉末會炭化變黑，其在堿性條件下可溶解，在酸性條件下析出，在水、0.1 mol/L鹽酸、乙醇、丙酮、氯仿中不溶[37]。

蛋白琥珀酸鐵結(jié)構(gòu)如圖1～2所示[38]，其中鐵離子通過配位作用與?；稽c結(jié)合，絡(luò)合在酪蛋白分子結(jié)構(gòu)中。

圖1 堿性條件下蛋白琥珀酸鐵結(jié)構(gòu)Fig. 1 Structure of protein iron succinate under alkaline conditions

圖2 酸性條件下蛋白琥珀酸鐵結(jié)構(gòu)Fig. 2 Structure of protein iron succinate under acidic conditions

2.1.3 反應(yīng)機理

酪蛋白是一種復(fù)合蛋白，由4 種不同的結(jié)構(gòu)（αs1-酪蛋白、αs2-酪蛋白、β-酪蛋白、κ-酪蛋白）組成[39]，因為其分子中各基團之間依靠氫鍵和其他次價鍵連接，且有大量親水基團和疏水基團以及電離化基團的存在[40]，所以酪蛋白分子的柔順性和滑動性比較差[41]，導(dǎo)致酪蛋白功能性質(zhì)較差。因此，常用蛋白質(zhì)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾來改善，最具代表性的為?；揎?，是指?；噭ㄈ珑晁狒?、琥珀酸）與蛋白質(zhì)分子的親核基團（如氨基或羥基）反應(yīng)，在蛋白質(zhì)分子中導(dǎo)入新功能基團的過程（圖3）[42]。

圖3 酪蛋白?；磻?yīng)機制Fig. 3 Mechanism of casein acylation reaction

楊敏等[43-44]研究牦牛乳酪蛋白?；揎椙昂罂臻g結(jié)構(gòu)及其理化性質(zhì)的改變，結(jié)果表明，酪蛋白經(jīng)?；揎椇笥坞x氨基轉(zhuǎn)化為丁二酰胺基，其所帶負(fù)電荷增加了氨基酸側(cè)鏈之間靜電斥力，促使α-螺旋結(jié)構(gòu)形成，從而改變了牦牛乳酪蛋白的二級結(jié)構(gòu)，主要以β-轉(zhuǎn)角、β-折疊和無規(guī)卷曲結(jié)構(gòu)為主，并且發(fā)現(xiàn)經(jīng)過酰化修飾后的酪蛋白溶解度增大，穩(wěn)定性增強，色澤變白。據(jù)研究[45]，不同的空間和構(gòu)象約束會影響琥珀?；^程中游離氨基的可用性，由于牦牛乳和荷斯坦牛乳酪蛋白中氨基的數(shù)量和反應(yīng)性質(zhì)不同，所以牦牛乳酪蛋白的琥珀?；潭雀哂诤伤固古Ｈ槔业鞍住Ｔ谛揎椷^程中，琥珀酰化促進(jìn)蛋白質(zhì)展開，減少蛋白質(zhì)聚集，增加四級結(jié)構(gòu)亞基的解離，使等電點降低到較低值，中極性基團數(shù)量增加，影響了酪蛋白的構(gòu)象，并暴露了之前埋藏的氨基，增加了?；鞍椎慕Y(jié)合位點[46]，而Shilpashree等[47]也證明了琥珀?；蟮睦业鞍阻F結(jié)合能力顯著增強且穩(wěn)定性較高。周陶鴻[48]研究表明，鐵離子存在狀態(tài)受很多因素影響，當(dāng)溶液pH＜2時，隨著pH值升高，F(xiàn)e2+氧化為氫氧化鐵后，其氧化性急劇增強。Fe2+自氧化速率與氫氧根濃度平方成正比，即堿性越強，氧化速率越快。當(dāng)pH＞6時，F(xiàn)e2+被迅速氧化成Fe3+而沉淀，因此在蛋白琥珀酸鐵補鐵劑中，為保證鐵離子的穩(wěn)定性和吸收率，選擇3 價鐵與酰化蛋白絡(luò)合。Shilpashree等[49]對琥珀?；罄业鞍纂x子結(jié)合能力增強的原因進(jìn)行了闡述，在酰化過程中，羧基會增加?；鞍椎碾娯?fù)性，隨著pH值的變化，其沉淀和增溶能力會隨之改變，羧基提供了大量能與鐵形成配位鍵的結(jié)合位點。Cremonesi等[50]的研究也證實了這一點，羧基在琥珀酰化過程中增加了蛋白質(zhì)分子的凈負(fù)電荷和單一酪蛋白膠束單體間的靜電斥力，從而使蛋白質(zhì)在pH值大于6.5的水中溶解度增大。該研究還表明，除了酪蛋白的天然結(jié)合位點外，蛋白質(zhì)分子中增加的凈負(fù)電荷也參與了鐵結(jié)合過程，并與氨基和羧基通過共價鍵形成穩(wěn)定的五元環(huán)、六元環(huán)螯合物。

2.1.4 制備工藝

蛋白琥珀酸鐵是以酪蛋白為主要原料，經(jīng)過?；⒔j(luò)合反應(yīng)等一系列工序制成，工藝流程如圖4所示。

圖4 蛋白琥珀酸鐵制備工藝流程Fig. 4 Flow chart for the preparation process of iron protein succinate

為達(dá)到更好的效果，在此基礎(chǔ)上可以對原料或加工過程作不同程度的改進(jìn)。研究表明，酪蛋白本身含有一些苦味氨基酸和寡肽，可以通過水解、添加氨肽酶或羧肽酶用等電點沉淀法去除，可有效提高酪蛋白利用率，控制鐵的絡(luò)合量和釋放量[51]。于長青等[52]利用響應(yīng)面分析法得到微膠囊補鐵劑的最佳制備工藝參數(shù)，而蛋白琥珀酸鐵或多肽鐵復(fù)合物是否能利用同樣的技術(shù)手段，將其做成微膠囊[53]，以提高其利用率和貯藏性能還有待研究。

2.1.5 消化吸收機制

鐵的存在形式?jīng)Q定其生物利用率，如血紅素鐵、有機鐵、2 價鐵等更易被吸收，但由于2 價鐵在腸道內(nèi)容易發(fā)生氧化還原循環(huán)產(chǎn)生活性氧[54]，對胃腸道刺激作用顯著，導(dǎo)致2 價鐵消化吸收率降低。3 價鐵離子氧化還原反應(yīng)速率較慢，但是在腸道pH值條件下不溶，發(fā)生水解反應(yīng)生成聚氧-氫氧化物沉淀被析出[55]。因而使得鐵離子穿過細(xì)胞膜，就需要一種特定的載體分子將它包被，形成一種有機的脂溶性表面，不易被破壞[56]。廉雯蕾[57]指出，人體十二指腸和空腸上段是鐵被吸收的主要場所，而3 價鐵離子需要經(jīng)腸黏膜被十二指腸細(xì)胞色素b還原后[58]，經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收，再由基底側(cè)細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)[59]，在此過程中鐵離子必須與相關(guān)的內(nèi)源性或外源性配位體結(jié)合成一種螯合物，經(jīng)過易化擴散后才能被機體消化、吸收與利用[60]，如圖5所示。

圖5 蛋白琥珀酸鐵在胃腸道內(nèi)消化吸收示意圖Fig. 5 Schematic diagram of digestion and absorption of iron protein succinate in the gastrointestinal tract

蛋白琥珀酸鐵將3 價鐵離子絡(luò)合在酪蛋白分子結(jié)構(gòu)中形成螯合物，其特有的結(jié)構(gòu)使其在胃內(nèi)不被胃蛋白酶酶解，同時其中的鐵離子被蛋白膜包裹，有效保護(hù)了胃黏膜；因其保持了酪蛋白對pH值敏感的特性，使其具有了腸靶向性[61]，當(dāng)進(jìn)入腸道后蛋白膜才能被胰蛋白酶水解，鐵離子被釋放，有利于機體的生理吸收，但不會形成吸收高峰，呈現(xiàn)一種平穩(wěn)的吸收趨勢，逐步在人體的各個部位達(dá)到吸收與貯存的最佳動態(tài)平衡狀態(tài)[62]，因此腸胃的耐受性較強，利用價值較高。

2.1.6 應(yīng)用

鑒于蛋白琥珀酸鐵的消化吸收特性，現(xiàn)如今被廣泛應(yīng)用于孕婦妊娠期貧血和小兒缺鐵性貧血的治療。曹三群等[63]探討蛋白琥珀酸鐵在妊娠期缺鐵性貧血患者中的應(yīng)用效果，通過對比發(fā)現(xiàn)，蛋白琥珀酸鐵口服液治療的總有效率為95.08%，顯著高于其他組，不良反應(yīng)顯著低于其他組，治療妊娠期缺鐵性貧血具有顯著的臨床應(yīng)用價值。漆騰飛[64]研究蛋白琥珀酸鐵口服溶液治療小兒缺鐵性貧血的臨床療效及其安全性，臨床結(jié)果顯示，蛋白琥珀酸鐵的總療效高于其他組，可有效改善患兒貧血癥狀，不良反應(yīng)發(fā)生率低，并可及時補充體內(nèi)鐵含量，且安全性較高。

2.2 其他

利用蛋白酶水解劑或微生物方法將蛋白質(zhì)分解成小片段，有效提高了其功能和產(chǎn)生生物活性肽的能力，在適宜條件下，產(chǎn)生具有一定功能的水解蛋白和肽[65]。原料通常來源于動物和植物，包括一些副產(chǎn)品，如乳清、魚皮、魚骨、動物血液、谷物麩皮等，增加了產(chǎn)品利用價值，減少浪費。

酪蛋白是牛乳中的主要蛋白質(zhì)，其初級結(jié)構(gòu)中的絲氨酸殘基簇易被磷酸化。經(jīng)胰蛋白酶或糜蛋白酶處理的酪蛋白會釋放酪蛋白磷酸肽（casein phosphopeptides，CPPs），CPPs結(jié)合鈣、鐵和鋅的能力較強[66]。因此，CPPs在這些礦物質(zhì)的吸收和生物利用度方面發(fā)揮著重要作用，而CPPs不同的螯合能力主要取決于它們是否由αs1-、αs2-或β-酪蛋白亞基釋放。研究[67]發(fā)現(xiàn)，抑制腸道磷酸酶可顯著增加β-CPPs-鐵的攝取和吸收，但對αs1-CPPs-鐵沒有影響，這種差異可能與肽的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

魚的許多副產(chǎn)物（魚皮、魚骨、魚鱗等）的水解蛋白表現(xiàn)出金屬螯合能力，其中明膠和膠原蛋白是衍生螯合肽的常見來源。研究[68]表明，從養(yǎng)殖巨型鯰魚的皮膚中提取的明膠胰蛋白酶水解物螯合鐵能力（9.93 mmol乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）/g蛋白）優(yōu)于未消化的明膠（5.43 mmol EDTA/g蛋白），并且其在0.5 mg/mL質(zhì)量濃度下鐵螯合率高達(dá)90%。與乳CPPs一樣，魚皮和魚骨水解蛋白中的許多肽都含有磷酸鹽殘基，這可以解釋其良好的螯合能力。

谷物是人類營養(yǎng)中重要的能量來源，其本身和加工過程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物可被用于產(chǎn)生功能蛋白和生物活性肽。據(jù)研究，由堿性蛋白酶和風(fēng)味蛋白酶組合處理的米糠蛋白質(zhì)的鐵螯合能力高達(dá)83%[69]，大豆蛋白經(jīng)中性蛋白酶處理后，具有0.1～0.7 mg EDTA當(dāng)量/g的鐵螯合活性，其中分子質(zhì)量大于10 kDa的部分具有更強的鐵螯合活性[70]。一些其他具有鐵螯合特性的食源性物質(zhì)和處理所使用的酶及其多肽序列見表1。

表1 具有鐵螯合特性的食源性物質(zhì)Table 1 Food-derived substances with iron-chelating properties

3 結(jié) 語

隨著補鐵劑的研究深入開展，大多新型補鐵劑表現(xiàn)出良好的生物利用率和順應(yīng)性，但目前都還處于研究實驗階段，沒有達(dá)到生產(chǎn)規(guī)模。我國對高質(zhì)量、低副作用補鐵劑的使用主要依賴進(jìn)口，因此價格比較昂貴。為了使生物利用度好、穩(wěn)定性好、價格低的補鐵劑得到普及，對補鐵劑進(jìn)行了大量研究。其中，鑒于補鐵劑中添加多肽物質(zhì)對人體健康的重要性，應(yīng)該探索更多不同蛋白質(zhì)來源的多肽物質(zhì)。此外，多肽鐵復(fù)合物的構(gòu)效關(guān)系尚不明確，如肽鏈上結(jié)合位點的定位、立體化學(xué)結(jié)構(gòu)和動態(tài)過程等還有待進(jìn)一步研究，復(fù)合物構(gòu)成形式的多樣性也有待探索。蛋白琥珀酸鐵因其補鐵效果顯著、副作用小、消化吸收好等特點，具有良好的發(fā)展前景并且被廣泛研究，目前蛋白琥珀酸鐵的理化性質(zhì)、反應(yīng)機理等有較為明確的報道，相關(guān)制備工藝有具體的專利報道[79]，但在小試、中試或小批量試生產(chǎn)中還需進(jìn)一步研究。另外，蛋白琥珀酸鐵在體內(nèi)外對鐵的吸收和轉(zhuǎn)運機制對生物利用度和穩(wěn)定性有重要意義，有必要對其進(jìn)行更深層次的研究，為我國蛋白琥珀酸鐵投入市場以及其他新型補鐵劑提供科學(xué)依據(jù)和參考。