非重型肺源性急性呼吸窘迫綜合征患者的預(yù)后影響因素分析

孫偉，王晶

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院京西院區(qū)呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100043

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)本質(zhì)上為炎癥反應(yīng)引起的肺損傷，主要表現(xiàn)為肺血管通透性增加、通氣肺組織減少及肺實(shí)質(zhì)重量增加[1-3]。盡管ARDS的病理生理機(jī)制及治療研究取得了一些進(jìn)展，如肺保護(hù)性通氣策略、俯臥位通氣等[4]，但其病死率仍居高不下[5]。大型流行病學(xué)調(diào)查顯示，輕、中、重型ARDS的病死率均較高，分別為34.9%、40.3%、46.1%[6]。因此，對(duì)影響ARDS患者預(yù)后的因素進(jìn)行研究顯的尤為重要，如何快速準(zhǔn)確地利用臨床上較為容易獲取的數(shù)據(jù)評(píng)估預(yù)后成為新的研究方向。有研究發(fā)現(xiàn)，血清Clara細(xì)胞分泌蛋白16(Clara cells 16，CC16)和可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end products，sRAGE)對(duì)ARDS的診斷及預(yù)后評(píng)估具有一定價(jià)值[7]，但其在臨床上不易獲得且檢測價(jià)格昂貴。既往研究發(fā)現(xiàn)，影響ARDS病死率的因素包括氧合指數(shù)、有創(chuàng)機(jī)械通氣時(shí)的平臺(tái)壓[8]、影像學(xué)改變[9]、高血糖[10]等。影響預(yù)后的因素不盡相同，也許與引起ARDS的潛在因素不同有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，肺源性與肺外源性ARDS的病理生理機(jī)制有明顯區(qū)別，二者在體內(nèi)炎癥反應(yīng)[11]、肺組織病理學(xué)及呼吸力學(xué)特點(diǎn)等方面都存在異質(zhì)性[12]。此外，不同嚴(yán)重程度的ARDS患者對(duì)同一治療手段的反應(yīng)亦不同[13]。本研究分析非重型肺源性ARDS患者預(yù)后的影響因素，以期為臨床醫(yī)師提供一種準(zhǔn)確、簡單、易行的預(yù)后判斷方法。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究。收集2017年1月－2021年6月北京朝陽醫(yī)院京西院區(qū)收治的非重型肺源性ARDS患者123例，其中男82例，女41例；輕型ARDS 68例，中型ARDS 55例；ARDS的原因均為肺部感染。根據(jù)30 d生存情況分為死亡組(n=45)與存活組(n=78)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)出院診斷包括肺炎、Ⅰ型呼吸衰竭(氧合指數(shù)100～300 mmHg)；(3)入院24 h內(nèi)檢查胸部CT；(4)符合ARDS診斷標(biāo)準(zhǔn)(發(fā)病時(shí)間≤1周；胸部影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺滲出影；肺滲出影不能用液體負(fù)荷過重或左心衰竭解釋)；(5)病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)ARDS并非由肺部原發(fā)病引起；(2)合并嚴(yán)重的間質(zhì)性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張等基礎(chǔ)肺疾病；(3)合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎疾病或器官衰竭、惡性腫瘤。本研究通過北京朝陽醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(2021-科-460)。

1.2 治療方法 患者入院后均接受胸部CT檢查，根據(jù)病情給予抗感染、適當(dāng)?shù)难醑煷胧?包括氧療、高流量吸氧、無創(chuàng)呼吸機(jī)，根據(jù)患者情況選用)以及其他對(duì)癥治療(如復(fù)蘇抗休克、糾正臟器功能不全、營養(yǎng)支持、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等綜合治療)。入院24 h檢測血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原、纖維蛋白原、白蛋白、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)及動(dòng)脈血?dú)獾?，并?jì)算外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)和氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)。

1.3 臨床觀察指標(biāo) 收集患者的基線資料(包括年齡、性別、入院時(shí)APACHE Ⅱ評(píng)分等)，合并癥(包括深靜脈血栓、腎衰竭、休克、肝功能異常等)，基礎(chǔ)疾病(包括入院前是否使用糖皮質(zhì)激素、高血壓、2型糖尿病、呼吸系統(tǒng)疾病、心臟基礎(chǔ)疾病、惡性腫瘤等)，以及入院時(shí)生命體征(包括心率、血壓、體溫及脈搏等)。記錄病程中是否出現(xiàn)深靜脈血栓、腎功能不全及休克等情況。

1.4 觀察時(shí)間 觀察時(shí)間為30 d，主要終點(diǎn)事件為死亡。若患者在第30天時(shí)仍未出院，則在醫(yī)院觀察生存狀態(tài)；若患者在第30天已經(jīng)出院，則電話聯(lián)系患者或家屬確定其生存狀態(tài)。

1.5 ARDS患者生存狀態(tài)的影響因素分析 使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用log-rank檢驗(yàn)評(píng)估生存曲線的差異。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析影響患者生存狀態(tài)的危險(xiǎn)因素。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)及有臨床意義的指標(biāo)納入多因素Cox生存分析。

1.6 影響因素對(duì)ARDS患者預(yù)后的預(yù)測效能分析 采用ROC曲線評(píng)估上述影響因素對(duì)ARDS患者預(yù)后的預(yù)測效能，計(jì)算ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)及臨界值，以AUC>0.5為具有診斷價(jià)值。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，GraphPad Prism 7軟件繪圖。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料及臨床指標(biāo)比較 觀察30 d，死亡45例，存活78例，病死率為36.6%。兩組性別、年齡，吸煙、入院前長期使用糖皮質(zhì)激素比例，心率、平均血壓、pH、HCO3-、PaO2/FiO2、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、降鈣素原、BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。在合并癥方面，死亡組患者出現(xiàn)腎功能不全、深靜脈血栓及休克的比例高于存活組(P＜0.05)。與存活組比較，死亡組患者入院時(shí)體溫較高(P=0.045)、呼吸頻率較快(P=0.004)。在臨床指標(biāo)方面，死亡組患者APACHE Ⅱ評(píng)分、NLR及纖維蛋白原、CRP水平均高于存活組(P＜0.05)，動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血小板計(jì)數(shù)及白蛋白水平均低于存活組(P＜0.05)(表1)。

表1 非重型肺源性ARDS患者基線資料及臨床指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of baseline characteristics and clinical indicators of patients with non-severe pulmonary ARDS

(續(xù) 表)

2.2 非重型肺源性ARDS患者生存狀態(tài)的影響因素分析 Kaplan-Meier生存分析顯示，腎功能不全、深靜脈血栓及休克是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表2)。

表2 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的Kaplan-Meier生存分析Tab.2 Kaplan-Meier survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

單因素Cox生存分析顯示，心率、體溫、呼吸頻率、PaCO2、NLR、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、CRP、白蛋白及APACHE Ⅱ評(píng)分是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表3)。多因素Cox生存分析顯示，高APACHE Ⅱ評(píng)分(HR=1.094，95%CI 1.009～1.120，P=0.031)、高NLR (HR=1.087，95%CI 1.012～1.167，P=0.021)及病程中出現(xiàn)休克(HR=3.135，95%CI 1.315～6.964，P=0.010)是非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(圖1)。

圖1 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的多因素Cox生存分析Fig.1 Multivariate Cox survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

表3 非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的單因素Cox生存分析Tab.3 Univariate Cox survival analysis of 30-day mortality in patients with non-severe pulmonary ARDS

2.3 A PACH E Ⅱ評(píng)分、NLR對(duì)非重型肺源性ARDS預(yù)后的預(yù)測效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，APACHE Ⅱ評(píng)分、NLR預(yù)測非重型肺源性ARDS患者30 d死亡的截?cái)嘀捣謩e為16.5分、8.13，曲線下面積(AUC)分別為0.803(95%CI 0.727～0.879，P＜0.001)和0.772(95%CI 0.688～0.856，P＜0.001) (圖2、表4)。

表4 APCHE Ⅱ評(píng)分、NLR對(duì)非重型肺源性ARDS患者預(yù)后的預(yù)測效能Tab.4 Predictive efficacy of APACHE Ⅱ score and NLR on non-severe pulmonary ARDS patients

圖2 APCHE Ⅱ評(píng)分、NLR預(yù)測非重型肺源性ARDS患者預(yù)后的ROC曲線分析Fig.2 ROC curve analysis of APACHE Ⅱ score and NLR in predicting prognosis of non-severe pulmonary ARDS patients

3 討 論

ARDS病死率高、治療手段有限，且輕、中型ARDS可進(jìn)展為重型，致使病死率進(jìn)一步增高。因此，準(zhǔn)確簡便地評(píng)估病情、找到與預(yù)后相關(guān)的因素，并給予相應(yīng)的治療措施是降低ARDS病死率、改善預(yù)后的關(guān)鍵。本研究以非重型肺源性ARDS患者為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)休克、NLR>8.13、APACHE Ⅱ評(píng)分>16.5分是其30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于初始NLR高、APACHE Ⅱ評(píng)分高，且病程中出現(xiàn)休克的患者，應(yīng)給予充分的重視及積極的救治以降低病死率。

作為一個(gè)炎癥指標(biāo)，NLR已被證實(shí)與多種疾病的預(yù)后相關(guān)[14-16]。Wang等[17]發(fā)現(xiàn)，NLR＞14是ARDS患者死亡的獨(dú)立影響因素，較本研究中NLR臨界值高，分析原因可能是其研究納入的ARDS患者不單是肺源性的，還包括肺外因素引起的ARDS。另外，該研究納入患者的氧合指數(shù)為126 mmHg，明顯低于本研究的數(shù)值(存活組氧合指數(shù)為214 mmHg、死亡組為199 mmHg)，提示NLR越高，ARDS患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)越重，氧合指數(shù)可能越低。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，高NLR是ARDS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。中性粒細(xì)胞與感染密切相關(guān)，任何部位的感染都可誘發(fā)骨髓釋放大量中性粒細(xì)胞[19]，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)越高提示感染程度越重、病死率可能越高。此外，中性粒細(xì)胞是ARDS病程中首先被募集到炎癥部位的白細(xì)胞[20]，被募集后通過釋放氧自由基、多種蛋白酶及形成細(xì)胞外網(wǎng)的方式執(zhí)行抗菌功能，但不可控的中性粒細(xì)胞過度活化會(huì)對(duì)局部組織造成嚴(yán)重?fù)p傷[21]，如肺毛細(xì)血管的通透性增加等，從而加重缺氧。本研究死亡組缺氧程度較存活組嚴(yán)重[氧合指數(shù)(199±66) mmHgvs.(214±58) mmHg]，雖然無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但也提示死亡患者的組織損傷較存活者嚴(yán)重。

APACHE Ⅱ評(píng)分被廣泛用于重癥患者的評(píng)估。國內(nèi)的ARDS相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分在存活組與死亡組ARDS患者間差異明顯[22]。既往研究發(fā)現(xiàn)，腹腔手術(shù)后繼發(fā)ARDS與未發(fā)生ARDS的患者APACHE Ⅱ評(píng)分差異明顯，且是預(yù)測ARDS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[23]。此外，一項(xiàng)納入207例ARDS(包括肺源性和肺外源性ARDS)患者的研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分也是影響ARDS患者生存狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。本研究發(fā)現(xiàn)，APACHE Ⅱ評(píng)分是影響非重型肺源性ARDS患者生存狀態(tài)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺源性和肺外源性ARDS均以肺上皮細(xì)胞及肺血管內(nèi)皮細(xì)胞受損為主要特征，這些上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞受損可導(dǎo)致肺毛細(xì)血管通透性增加，使肺局部產(chǎn)生的炎性因子更多地進(jìn)入到循環(huán)血中，從而引起全身不良反應(yīng)[25]，進(jìn)而引起APACHE Ⅱ評(píng)分升高。

國外大型研究發(fā)現(xiàn)，ARDS可大致分為高炎癥反應(yīng)和低炎癥反應(yīng)，高炎癥反應(yīng)患者出現(xiàn)低血壓或使用血管活性藥物的比例較高，且病死率明顯高于低炎癥反應(yīng)患者[26-27]。本研究結(jié)果顯示，死亡組患者的NLR及CRP水平均高于存活組，提示死亡組患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)較存活組嚴(yán)重；死亡組患者出現(xiàn)休克的比例及病死率高于存活組，與國外大型研究結(jié)果[26]一致。另有研究發(fā)現(xiàn)，休克是高齡ARDS患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[28]，該研究納入患者的年齡為65歲以上，而本研究納入的兩組患者的中位年齡分別為66歲和65歲，與上述研究相仿。

除以上三個(gè)獨(dú)立影響生存狀態(tài)的因素外，還有一些指標(biāo)值得注意。本研究結(jié)果顯示，發(fā)生深靜脈血栓是死亡的危險(xiǎn)因素，且死亡組患者的血小板計(jì)數(shù)明顯低于存活組，纖維蛋白原水平明顯高于存活組，提示非重型ARDS患者體內(nèi)的凝血功能被異常激活。既往有研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者外周血組織因子水平高于非ARDS患者，而組織因子是最強(qiáng)的外源性凝血激活因子[29]。本研究雖未測定組織因子水平，但死亡組發(fā)生深靜脈血栓的比例較高且凝血系統(tǒng)異常激活，與既往研究結(jié)果[29]一致。另有研究發(fā)現(xiàn)，非肺源性ARDS患者的凝血功能紊亂較肺源性ARDS患者明顯[30]。

綜上所述，對(duì)于非重型肺源性ARDS患者，高APACHE Ⅱ評(píng)分(>16.5分)、高NLR(>8.13)以及病程中出現(xiàn)休克是其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于缺乏特異的治療手段，ARDS患者的病死率仍居高不下，準(zhǔn)確快捷地識(shí)別死亡危險(xiǎn)因素有助于改善ARDS的預(yù)后。因此，早期評(píng)估、密切觀察病情變化有利于預(yù)后評(píng)估，而根據(jù)病情及時(shí)調(diào)整治療方案可改善患者的臨床結(jié)局。本研究的不足之處為單中心回顧性研究，樣本量較小，未來仍需通過大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步探討影響非重型肺源性ARDS患者生存狀態(tài)的因素。