非免疫抑制患者感染巨細(xì)胞病毒致胃潰瘍1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王寶珊，陳志平，洪東貴，張觀坡，柳剛，姚荔嘉，林燕芳

解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第900醫(yī)院消化內(nèi)科，福建福州 350025

巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)導(dǎo)致的胃腸道感染通常見于免疫功能缺陷患者，如獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤患者及接受器官移植、長(zhǎng)期服用免疫抑制劑等，是免疫抑制患者死亡的主要原因之一[1]。近年來，針對(duì)非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變的報(bào)道逐漸增多，有研究顯示CMV感染的發(fā)病率約為0.3%[2]，然而國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道有明確病理學(xué)證據(jù)的非免疫抑制患者CMV相關(guān)胃部病變。本文報(bào)告1例非免疫抑制患者感染CMV致胃潰瘍病例，同時(shí)回顧性分析文獻(xiàn)報(bào)道的非免疫抑制患者CMV相關(guān)胃部病變的資料，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡下特點(diǎn)、診斷及治療，旨在提高臨床對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，降低漏診率。

1 病例資料

患者，男，69歲，因“反復(fù)上腹脹伴食欲缺乏20 d”于2020年8月10日入院?；颊呷朐呵?0 d無明顯誘因出現(xiàn)上腹脹，進(jìn)食后明顯，伴食欲缺乏、消瘦，進(jìn)食量減為原來的1/3～1/2，20 d體重減輕3 kg。無惡心、嘔吐，無腹痛、腹瀉，無發(fā)熱、畏冷，無反酸、燒心，無吞咽困難，無黃疸，無咳嗽、咳痰。門診胃鏡檢查結(jié)果如圖1A所示，胃竇大彎處見一約40 mm×50 mm巨大黏膜凹陷，延續(xù)至胃竇后壁，周邊黏膜呈堤狀隆起，潰瘍底部凹凸不平，上披污苔。取潰瘍底部組織活檢2塊，潰瘍邊緣組織活檢4塊，鏡下診斷為“胃竇巨大潰瘍(性質(zhì)待定)”，遂收入院。患者既往有2型糖尿病史20年，使用“甘精胰島素8 U，1次/d睡前+門冬胰島素6 U，3次/d餐前”降糖，近期監(jiān)測(cè)空腹血糖于8～9 mmol/L范圍波動(dòng)?；颊哂懈哐獕翰∈?0年，平素使用“厄貝沙坦150 mg，1次/d+苯磺酸氨氯地平5 mg，1次/d早晨”降壓，血壓控制穩(wěn)定?；颊邔?duì)造影劑過敏，表現(xiàn)為增強(qiáng)造影劑注入血管后出現(xiàn)面部及上胸部瘙癢伴風(fēng)團(tuán)，余無特殊；個(gè)人史、婚育史、家族史均無特殊。

1.1 入院查體 體溫36.5 ℃，脈搏88次/min，呼吸18次/min，血壓143/88 mmHg (1 mmHg≈0.133 kPa)。營(yíng)養(yǎng)中等，貧血貌，意識(shí)清醒，全身皮膚黏膜稍蒼白，無皮疹、皮下出血，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。結(jié)膜蒼白，鞏膜無黃染，口唇稍蒼白，心臟及肺部查體未見異常。腹平坦，腹部柔軟，上腹部壓痛，無反跳痛，余腹部未見壓痛及反跳痛，肝脾未觸及，Murphy征陰性。腸鳴音正常，4次/min，雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 輔助檢查 血常規(guī)、大便隱血試驗(yàn)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)結(jié)果見表1。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)56 mg/L(正常＜7.2 mg/L)，尿微量白蛋白/肌酐3600.89 mg/g，D-二聚體1.8 mg/L(正常＜0.5 mg/L)，糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)0.081，血清鐵5.0 μmol/L(正常11～28 μmol/L)，總鐵結(jié)合力20.4 μmol/L(正常50～77 μmol/L)，CMV免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)陽性，CMV免疫球蛋白M(immunoglobulin M，IgM)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV) IgM、EBV IgG、EBV免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)、EBV DNA、CMV DNA均為陰性，凝血4項(xiàng)、乙肝兩對(duì)半、丙型肝炎病毒抗體(hepatitis C virus antibody，HCVAb)、人類免疫缺陷病毒抗體(human immunodeficiency virus antibody，HIVAb)、梅毒抗體、癌胚抗原(carcinoembr yonic antigen，CEA)、甲胎蛋白(α-fetoprotein，AFP)、糖類抗原19-9(glucoprotein antigen19-9，CA19-9)、前列腺特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)、自身免疫全套檢測(cè)、鐵蛋白、葉酸、維生素B12、降鈣素原(procalcitonin，PCT)均未見異常。胸部+全腹部CT平掃顯示胃壁彌漫性增厚(圖1B)，胃鏡活檢病理顯示局灶血管內(nèi)皮細(xì)胞可見包涵體(圖1C)，免疫組化檢測(cè)(ZM-0098 CMV抗體試劑，北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)顯示抗CMV抗體陽性(圖1D)；髂骨上棘穿刺活檢病理顯示三系造血細(xì)胞存在，免疫組化未見前體細(xì)胞增生及異常定位，輕鏈無失衡，無腫瘤性病變。

1.3 治療及轉(zhuǎn)歸 患者入院后于2020年8月10日－9月11日給予雷貝拉唑20 mg，2次/d靜脈滴注，鋁鎂加混懸液15 ml，3次/d口服，康復(fù)新液10 ml，3次/d口服，枸櫞酸莫沙必利片5 mg，3次/d口服，腹脹、食欲缺乏較入院時(shí)稍緩解，但進(jìn)食量仍為原來的1/2。按上述方案治療期間體重仍進(jìn)行性減輕2 kg。于2020年9月13日起，在上述用藥方案的基礎(chǔ)上加用更昔洛韋(325 mg/次，2次/d)靜脈滴注，持續(xù)3周，期間監(jiān)測(cè)肝腎功能均正常，3周后患者腹脹、食欲缺乏癥狀較前明顯緩解，未繼續(xù)消瘦。復(fù)查血常規(guī)、大便隱血試驗(yàn)、尿常規(guī)、生化指標(biāo)較前均好轉(zhuǎn)，CRP 10.1 mg/L，D-二聚體1.47 mg/L，HbA1c0.056，CMV IgG陽性，CMV IgM陰性(表1)。復(fù)查胃鏡顯示胃竇潰瘍較前明顯縮小(約10 mm×18 mm，圖1E)，病理檢查未見包涵體(圖1F)，免疫組化檢測(cè)顯示抗CMV抗體陰性(圖1G)。全腹部CT平掃顯示胃壁增厚較前減輕(圖1H)?？紤]治療有效，繼續(xù)使用更昔洛韋(劑量及使用頻次同前)9周(即總療程12周)，同時(shí)口服雷貝拉唑鈉腸溶片(波利特)20 mg，1次/d，鋁鎂加混懸液15 ml，3次/d治療。于2020年12月于本院門診隨診，自訴體重保持穩(wěn)定，未繼續(xù)下降，已無腹脹、食欲缺乏，進(jìn)食量恢復(fù)正常，復(fù)查胃鏡提示胃竇潰瘍已完全愈合(圖1I)。建議3個(gè)月后返院再次復(fù)查胃鏡及全面檢查，患者因個(gè)人原因拒絕。

表1 本例非免疫抑制患者感染巨細(xì)胞病毒致胃潰瘍實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化Tab.1 Laboratory findings of a non immunosuppressive patient with gastric ulcer caused by CMV infection

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.1 文獻(xiàn)檢索

2.1.1 入選及排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18歲；(2)內(nèi)鏡下病理和(或)免疫組化證實(shí)為CMV相關(guān)胃部病變，HE染色可見包涵體，免疫組化檢測(cè)CMV抗體陽性；(3)非免疫抑制患者，定義為除外免疫抑制狀態(tài)[獲得性免疫缺陷綜合征、惡性腫瘤、實(shí)體器官移植、骨髓移植、6個(gè)月內(nèi)使用過化療藥物、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑(靜脈給藥或口服潑尼松龍或等劑量其他糖皮質(zhì)類激素≥20 mg/d，使用時(shí)間＞2周)]的患者[3]。排除非英語文獻(xiàn)。

2.1.2 檢索方法 以“巨細(xì)胞病毒”“胃”為檢索詞，檢索萬方數(shù)據(jù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年7月報(bào)道的有關(guān)CMV相關(guān)胃部病變的文獻(xiàn)。以“Cytomegalovirus Infections”“Salivary Gland Virus Disease”“Infections，Cytomegalovirus”“Cytomegalovirus Infection”“Infection，Cytomegalovirus”“Cytomegalic Inclusion Disease”“Cytomegalic Inclusion Diseases”“Disease，Cytomegalic Inclusion”“Diseases，Cytomegalic Inclusion”“Inclusion Disease，Cytomegalic”“Inclusion Diseases，Cytomegalic”“Inclusion Disease”“Inclusion Diseases”“Immunocompetence”“Immunological Competence”“Competence，Immunological”“Competence，Immunologic”“Immunologic Competence”“Gastritis”“Gastritides”為檢索詞，檢索美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館(PubMed)數(shù)據(jù)庫自建庫至2021年7月報(bào)道的有關(guān)非免疫抑制患者CMV相關(guān)胃部病變的文獻(xiàn)。共檢索到國(guó)外文獻(xiàn)20篇57例[1,3-21]，結(jié)合本文報(bào)告的病例，共納入58例進(jìn)行分析。未檢索到國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)。

2.2 臨床特點(diǎn)分析

2.2.1 一般臨床資料 58例患者中，男39例(占67.2%)，女19例(占32.8%)，男女比例為2.05:1。20例未在文獻(xiàn)中說明年齡，其余38例發(fā)病年齡為(58.6±18.8)歲，其中男性發(fā)病年齡(52.4±16.0)歲，女性(72.3±17.7)歲。58例中合并肝硬化3例(5.2%)，2型糖尿病9例(15.5%)，冠心病3例(5.2%)，高血壓7例(12.1%)，1例(1.7%)長(zhǎng)期口服非甾體抗炎藥。

2.2.2 臨床癥狀 58例患者中，有15例未詳述具體臨床癥狀，其余43例中，上腹痛19例(44.2%)，上消化道出血(嘔血、黑便)13例(30.2%)，發(fā)熱9例(20.9%)，腹脹、食欲缺乏7例(16.3%)，嘔吐5例(11.6%)，乏力2例(4.7%)，消化道穿孔1例(2.3%)，無癥狀1例(2.3%)。

2.2.3 內(nèi)鏡下表現(xiàn) 病灶位置位于胃竇3 9 例(67.2%)，胃體16例(27.6%)，胃角11例(19.0%)，賁門5例(8.6%)，胃底3例(5.2%)。內(nèi)鏡下較多見的病灶形態(tài)為孤立性潰瘍(26例，44.8%)及多發(fā)糜爛(21例，36.2%)，其余包括多發(fā)潰瘍14例(24.1%)，息肉樣隆起6例(10.3%)，結(jié)節(jié)樣增生3例(5.2%)，孤立隆起糜爛4例(6.9%)。

2.2.4 活檢部位 40例內(nèi)鏡下表現(xiàn)為潰瘍，有4例活檢潰瘍基底，7例活檢潰瘍邊緣，29例未詳述，活檢組織行HE染色均可見包涵體。

2.2.5 其他檢查 20例未行CMV血清學(xué)檢測(cè)。余38例患者中，CMV IgM陽性11例(28.9%)，CMV IgG陽性9例(23.7%)。

2.2.6 治療及療程 11例未詳述治療方法。余47例患者中，給予抗病毒治療24例(51.1%)，使用更昔洛韋5 mg/kg靜脈滴注2次/d，療程1～16周；對(duì)癥支持治療23例(48.9%)。

2.2.7 轉(zhuǎn)歸 3例患者失訪，1例因消化道穿孔行胃大部切除術(shù)，余54例(93.1%)均治愈。

3 討 論

近年來，關(guān)于輕度免疫功能異常[非免疫抑制，如高齡(年齡＞55歲)、2型糖尿病、腎衰竭、妊娠、心力衰竭(心衰)等]的宿主合并CMV感染的個(gè)案報(bào)道逐漸增多[22-26]。CMV感染的發(fā)病率約為0.3%，且病死率隨患者年齡增大而逐漸升高[2]。因此，即使對(duì)輕度免疫功能異常的患者，也需將CMV作為一個(gè)潛在的致病因素考慮。

本文回顧分析了58例非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變患者的資料，結(jié)果顯示該病患者以中老年男性為主，男性平均發(fā)病年齡明顯低于女性，且合并高血壓、2型糖尿病者居多。最常見的臨床表現(xiàn)為上腹痛、上消化道出血(如嘔血、黑便)，其次為發(fā)熱及腹脹、食欲缺乏。內(nèi)鏡下病變部位多見于胃竇，鏡下表現(xiàn)多樣，缺乏特異性，以孤立性潰瘍及多發(fā)糜爛為主，其中，孤立性潰瘍常被誤診為惡性腫瘤。本例患者高齡，主要以腹脹、食欲缺乏發(fā)病，同時(shí)合并消化道出血表現(xiàn)(大便隱血陽性)，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為胃竇孤立的巨大潰瘍，故當(dāng)輕度免疫功能異常宿主具有上述臨床癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)時(shí)，臨床醫(yī)師需考慮CMV感染的可能。

非免疫抑制患者胃部病變合并CMV感染的臨床表現(xiàn)無明顯特異性，內(nèi)鏡下表現(xiàn)亦缺乏特異性，從孤立性隆起糜爛、結(jié)節(jié)樣增生、息肉樣隆起到多發(fā)潰瘍、孤立潰瘍、多發(fā)糜爛均可見，內(nèi)鏡下表現(xiàn)與胃部疾病(如胃息肉、胃良性潰瘍、胃惡性潰瘍、糜爛性胃炎等)難以通過肉眼直接鑒別。此外，有患者經(jīng)過3次胃黏膜病理活檢方證實(shí)CMV感染[13]，可見該病極易誤診、漏診。因此當(dāng)非免疫抑制宿主經(jīng)對(duì)癥治療后其臨床癥狀及內(nèi)鏡下表現(xiàn)仍未見好轉(zhuǎn)時(shí)，需考慮合并CMV感染的可能，建議多次重復(fù)活檢或深挖活檢以減少誤診及漏診。

CMV相關(guān)胃部病變?cè)\斷的關(guān)鍵在于活檢組織中發(fā)現(xiàn)包涵體和(或)免疫組化檢測(cè)顯示CMV抗體陽性。有研究表明，潰瘍基底的病毒載量較潰瘍邊緣更高[13]，但本研究通過回顧有詳細(xì)資料記錄的11例合并潰瘍表現(xiàn)的CMV相關(guān)胃部病變患者，發(fā)現(xiàn)不論在潰瘍基底還是潰瘍邊緣進(jìn)行活檢，HE染色均提示有包涵體，本例患者同時(shí)活檢潰瘍基底及邊緣，亦均檢出CMV包涵體，故病毒載量于潰瘍何處更高尚無定論。2013年美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(American Society for Gastrointestinal Endoscopy，ASGE)共識(shí)推薦對(duì)臨床表現(xiàn)或內(nèi)鏡下懷疑惡性胃潰瘍的患者，潰瘍邊緣及基底均需活檢[27]，因此，對(duì)于鏡下表現(xiàn)為胃潰瘍的病例，若無禁忌證可同時(shí)活檢潰瘍基底及邊緣，以提高診斷準(zhǔn)確率。焉鵬等[28]采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)了138例胃炎患者胃黏膜組織中的人巨細(xì)胞病毒DNA(HCMV-DNA)含量，同時(shí)平行測(cè)定上述患者的血清HCMV-IgG，發(fā)現(xiàn)難治性胃炎組患者胃黏膜HCMV-DNA陽性率明顯高于普通胃炎組，而兩組患者的血清HCMV-IgG水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明PCR在診斷CMV感染致胃部病變中具有一定價(jià)值，臨床上可通過活檢和(或)PCR提高診斷率，避免漏診。既往血清學(xué)檢測(cè)是輔助診斷CMV感染的重要方法[19]，然而在本文38例行CMV血清學(xué)檢測(cè)的患者中，CMV IgM陽性病例僅占28.9%，故CMV血清學(xué)檢測(cè)在診斷CMV感染致胃部病變方面的優(yōu)勢(shì)不足。

C M V 誘發(fā)器官感染的機(jī)制為C M V 在骨髓CD34+/CD33+髓系祖細(xì)胞及外周血CD14+單核細(xì)胞中潛伏感染，當(dāng)機(jī)體受到細(xì)胞因子[如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)等]的刺激后，被CMV潛伏感染的細(xì)胞進(jìn)入組織，分化為巨噬細(xì)胞或樹突狀細(xì)胞，釋放CMV，造成CMV的再激活[29-31]。免疫力正常宿主可分泌抗CMV抗體及CMV特異性CD8+T細(xì)胞，阻止CMV被進(jìn)一步激活。然而，糖尿病患者的高血糖狀態(tài)可增加TNF-α表達(dá)、減少CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞數(shù)量，造成不同程度的免疫抑制，使CMV更易激活[32-33]。此外，有報(bào)道在腎移植患者中，CMV特異性抗體的減少及低蛋白血癥可促使CMV再激活[34]?；谝陨涎芯浚纠鼿bA1c、空腹血糖均提示近期血糖控制不佳，生化指標(biāo)提示低蛋白血癥，可能是CMV再激活的誘因。故臨床醫(yī)師需提高警惕，加深對(duì)非免疫抑制患者感染CMV的認(rèn)識(shí)，尤其是合并糖尿病和(或)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差的高齡患者。

CMV在胃腸道中主要感染基質(zhì)細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞，被感染的血管內(nèi)皮細(xì)胞可釋放血管性血友病(von Willebrand，vW)因子，促進(jìn)血小板黏附聚集，導(dǎo)致局部組織器官血栓形成，嚴(yán)重者可致多器官衰竭[35-36]。因此，CMV相關(guān)胃部病變主要表現(xiàn)為潰瘍或多發(fā)糜爛的機(jī)制可能是CMV感染血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)局部血栓形成，造成胃黏膜組織缺血缺氧。

有文獻(xiàn)報(bào)道，CMV感染可能通過直接抑制骨髓造血祖細(xì)胞的分化造成基質(zhì)細(xì)胞功能障礙，從而誘發(fā)溶血性貧血、骨髓增生異常綜合征、全血細(xì)胞減少等[37-38]。因此，當(dāng)臨床確診CMV感染且合并貧血時(shí)，可進(jìn)一步完善骨髓穿刺活檢以排除CMV相關(guān)貧血。對(duì)本例行骨髓穿刺活檢未見骨髓抑制，考慮為上消化道出血所致貧血。

目前關(guān)于非免疫抑制患者感染CMV致胃部病變的治療方法頗有爭(zhēng)議。有研究表明，抗病毒治療可快速緩解高齡及重癥患者的臨床癥狀[39-40]。本文有翔實(shí)資料的47例CMV感染患者中，51.1%接受了抗病毒治療后痊愈。值得注意的是，有48.9%的患者僅給予對(duì)癥支持治療，亦得到治愈。因此，是否啟動(dòng)抗病毒治療需綜合評(píng)估患者的免疫狀態(tài)，當(dāng)合并高齡、糖尿病、腎衰竭、心衰、低蛋白血癥等高危因素時(shí)，抗病毒治療不失為一種有效的手段。

綜上所述，目前CMV感染致胃潰瘍的報(bào)道尚少，臨床醫(yī)師需提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。當(dāng)非免疫抑制宿主有嘔血、黑便、上腹痛、發(fā)熱等癥狀且內(nèi)鏡下可見胃竇潰瘍或多發(fā)黏膜糜爛時(shí)，需考慮CMV相關(guān)胃部病變的可能，建議進(jìn)行病灶邊緣及病灶基底多塊活檢，并行CMV相關(guān)檢測(cè)，尤其是病理學(xué)檢查，必要時(shí)深挖活檢或多次重復(fù)活檢。確診后根據(jù)患者有無高齡、糖尿病、腎衰竭、心衰、低蛋白血癥等高危因素決定是否啟動(dòng)抗病毒治療。