卵圓孔未閉封堵術(shù)后殘余分流對先兆性偏頭痛的影響

豆倩云 余欣 錢晨旭 王平

450000 鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院心血管內(nèi)科

卵圓孔是心臟房間隔胚胎時期的一個生理性通道，出生后5～7個月，大多數(shù)繼發(fā)隔和原發(fā)隔相互粘連、融合形成永久性房間隔，若未融合則形成卵圓孔未閉(patent foramen ovale，PFO)，一般認為成年人PFO的發(fā)生率約為25%[1-2]。偏頭痛是一種反復發(fā)作的、一側(cè)或雙側(cè)搏動性的劇烈頭痛，男女患病比例約為1∶3，中國人偏頭痛患病率為9.3%[2]。偏頭痛人群中PFO的發(fā)生率是普通人群的2～3倍，越來越多的研究表明經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)對偏頭痛有緩解作用[3]。研究發(fā)現(xiàn)，PFO封堵術(shù)后1年10%～20%的患者存在殘余分流[4]，然而殘余分流對偏頭痛改善程度的影響國內(nèi)鮮有報道。本研究旨在通過對PFO合并先兆性偏頭痛患者行介入封堵術(shù)后進行隨訪，對比不同程度的殘余分流對偏頭痛改善程度的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。入選2019年1月至2020年12月因先兆性偏頭痛在鄭州大學附屬鄭州中心醫(yī)院行PFO封堵術(shù)的170例患者，其中男性51例，女性119例，年齡20～62歲，平均(40.8±11.5)歲。納入標準：(1)先兆性偏頭痛符合《中國偏頭痛診斷治療指南》診斷標準：需要有2次以上的先兆發(fā)作并排除繼發(fā)性頭痛的可能。先兆至少有下列的1種表現(xiàn)，沒有運動無力癥狀：①完全可逆的視覺癥狀，包括陽性表現(xiàn)(如閃光、亮點、亮線)和(或)陰性表現(xiàn)(如視野缺損)；②完全可逆的感覺異常，包括陽性表現(xiàn)(如針刺感)和(或)陰性表現(xiàn)(如麻木)；③完全可逆的言語功能障礙。在先兆癥狀同時或在先兆發(fā)生后60 min內(nèi)出現(xiàn)頭痛[5]。(2)行頭顱CT或磁共振檢查，并由我院有經(jīng)驗的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師會診排除其他原因?qū)е碌钠^痛。(3)符合PFO行介入封堵術(shù)的適應(yīng)證：①不明原因腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作合并PFO，有中到大量右向左分流，或采用抗血小板或抗凝治療仍有復發(fā)；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO，有中到大量右向左分流；③年齡16～65歲[1]。排除標準：合并急性腦血管事件、感染、急性心肌梗死和惡性腫瘤的患者。所有患者均同意參加本研究并簽署書面同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 右心聲學造影聯(lián)合經(jīng)顱多普勒超聲發(fā)泡實驗(contrast-enhanced transcranial Doppler，c-TCD)檢查 術(shù)前及術(shù)后6個月由經(jīng)驗豐富的醫(yī)師操作，患者于清醒狀態(tài)下取仰臥位，左側(cè)肘靜脈建立靜脈通道，將c-TCD超聲探頭放置雙側(cè)顳窗，監(jiān)測雙側(cè)大腦中動脈，深度設(shè)置在50～60 mm。同時行經(jīng)胸超聲心動圖檢查，取標準心尖四腔心切面，將自制泡沫混合液10 ml(9 ml鹽水+1 ml患者靜脈血)彈丸式注射于肘靜脈。若陰性即未發(fā)現(xiàn)右向左分流的氣泡，則再次彈丸式注射泡沫混合液10 ml，注射后5 s行Valsalva動作，監(jiān)測大腦中動脈微氣泡信號及右心系統(tǒng)充滿微氣泡信號后5個心動周期內(nèi)左心房微氣泡信號數(shù)目。根據(jù)Valsalva動作下左心房微氣泡信號數(shù)目將殘余分流分為：(1)無殘余分流：左心房內(nèi)沒有微泡，無右向左分流；(2)輕度殘余分流：左心房內(nèi)1～30個微泡/幀，為少量右向左分流；(3)重度殘余分流：左心房內(nèi)>30個微泡/幀。

1.2.2 頭痛影響測試問卷(headache impact test-6，HIT-6)評分 術(shù)前及術(shù)后6個月進行HIT-6評分，條目如下：(1)當您頭痛時，劇烈性疼痛發(fā)生的頻率；(2)頭痛是否常造成您的日?；顒幽芰κ芟?，諸如家務(wù)勞動、工作、上學或社會活動能力？(3)當您頭痛時，是否常希望能躺下休息？(4)在過去4周中，您是否常因頭痛感到疲勞，在工作或日?；顒又辛Σ粡男?？(5)在過去4周中，您是否常因頭痛感到厭煩和不安？(6)在過去4周中，您是否常因頭痛而無法專注于工作或日常活動？以上從不為6分，很少為8分，有時為10分，經(jīng)常為11分，總是為13分，總分范圍36～78分，總分越高表明頭痛對生活影響的程度越大。

1.2.3 經(jīng)食道超聲心動圖檢查 術(shù)前完善經(jīng)食道超聲心動圖，檢查前患者12 h禁食水，選取兩腔心切面、四腔心切面和主動脈短軸切面測量PFO的寬度。原發(fā)隔與繼發(fā)隔不融合的距離為PFO的寬度并記錄數(shù)據(jù)。通過經(jīng)食道超聲心動圖明確PFO的一般形態(tài)、位置、長度、寬度及殘余房間隔長度情況等。

1.2.4 PFO封堵術(shù) 選用上海形狀記憶合金材料有限公司生產(chǎn)的輸送長鞘及封堵器。PFO封堵器分4種類型：(1)18 mm×18 mm對稱性雙盤；(2)左心房盤18 mm，右心房盤24 mm；(3)左心房盤22 mm，右心房盤28 mm；(4)24 mm×24 mm對稱性雙盤。所有患者的PFO封堵術(shù)均由同一位經(jīng)驗豐富的醫(yī)師進行?；颊咂脚P手術(shù)臺，取右股靜脈徑路，利多卡因局麻下置入6F靜脈鞘，并送入6F MPA 2.0導管至肺動脈分別行肺動脈、右心室、右心房壓力測定；再將MPA 2.0造影導管沿導絲通過卵圓孔入左房，更換加長導絲，更換10F輸送鞘管，推送封堵器到達左房，釋放前傘，后撤鞘管至右房釋放后傘，推拉試驗封堵器無位移，在靜息狀態(tài)及配合Valsalva動作下經(jīng)鞘管三通快速推注碘克沙醇造影，若見右向左分流則更換封堵器，若未見右向左分流，結(jié)束手術(shù)。術(shù)后低分子肝素抗凝48 h，口服阿司匹林腸溶片100 mg/d 1年、氯吡格雷片75 mg/d半年。

1.2.5 術(shù)后隨訪 PFO封堵術(shù)后24 h及出院前完善超聲心動圖和12導聯(lián)心電圖檢查。對所有患者進行6個月的隨訪，術(shù)后6個月復查c-TCD檢查、行HIT-6評分評估偏頭痛程度。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

170例PFO合并先兆性偏頭痛患者行介入封堵術(shù)均封堵成功，術(shù)后1例患者出現(xiàn)下肢血腫，給予壓迫后恢復；3例出現(xiàn)胸悶，隨訪約1個月時消失；1例出現(xiàn)頻發(fā)房性期前收縮，給予穩(wěn)心顆粒1周后復查未見期前收縮發(fā)作。術(shù)中及術(shù)后6個月隨訪均未出現(xiàn)下肢靜脈血栓、心包填塞、封堵器移位及脫落、心房顫動等并發(fā)癥。

如表1所示，PFO封堵術(shù)前，無殘余分流組、輕度殘余分流組和重度殘余分流組的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、腦卒中、高血壓和糖尿病比例、手術(shù)時間比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。靜息狀態(tài)下大量分流、經(jīng)食道超聲心動圖顯示大的卵圓孔、大的封堵器、房間隔膜部瘤在重度殘余分流組占比更多，提示靜息狀態(tài)下大量分流、經(jīng)食道超聲心動圖顯示大的卵圓孔、大的封堵器與術(shù)后殘余分流可能相關(guān)。

表1 3組患者的一般基線資料比較

如表2所示，PFO封堵術(shù)前，3組的HIT-6評分比較差異無統(tǒng)計學意義。與術(shù)前比較，術(shù)后6個月各組的HIT-6評分均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義(均為P<0.05)，提示PFO封堵術(shù)對治療先兆性偏頭痛有效；但重度殘余分流組的HIT-6評分仍明顯高于無殘余分流組和輕度殘余分流組(均為P<0.05)。與術(shù)前比較，術(shù)后6個月的HIT-6評分減輕值重度殘余分流組低于無殘余分流組和輕度殘余分流組(均為P<0.05)，而無殘余分流組與輕度殘余分流組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表2 3組術(shù)前與術(shù)后6個月HIT-6評分變化

3 討論

偏頭痛是神經(jīng)內(nèi)科最常見的致殘性疾病之一，然而我們對于偏頭痛的發(fā)生機制并不是很清楚。Shi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，先兆性偏頭痛中PFO的發(fā)病率可達30%～50%，明顯高于普通人群的發(fā)病率25%，尤其是伴隨視覺、言語、運動等的先兆性偏頭痛。PFO與偏頭痛的關(guān)系很復雜，有些患者有偏頭痛卻無PFO，有些患者有PFO卻無偏頭痛。目前普遍認為PFO導致偏頭痛的機制：(1)血液中某些物質(zhì)(5-羥色氨)不經(jīng)肺代謝從右心房經(jīng)過卵圓孔直接到達左心房然后到達腦部誘發(fā)偏頭痛；(2)PFO相關(guān)的短暫性低氧血癥誘發(fā)偏頭痛；(3)來自靜脈系統(tǒng)的微栓子通過PFO引起腦皮質(zhì)易激，導致皮質(zhì)擴散性抑制與偏頭痛的發(fā)作相關(guān)。3項多中心、隨機對照臨床試驗評估了PFO行介入封堵術(shù)治療偏頭痛的有效性，分別為MIST試驗[7]、PRIMA臨床研究[8]和PREMIUM前瞻性研究[9]。但出乎意料的是，這3項研究的主要終點(頭痛完全緩解)并未達到，但次要終點(頭痛緩解>50%)是比較有效的，特別是對于先兆性偏頭痛。值得注意的是，這3項研究均是針對頑固性偏頭痛，隨訪時間不超過1年，而且未報道殘余分流對于偏頭痛緩解的影響，僅有部分文章報道了殘余分流的發(fā)病率。

PFO行介入封堵術(shù)的目的是減少或完全消除右向左分流，以達到預防隱源性腦卒中再發(fā)或治療偏頭痛的目的。理想狀態(tài)下是通過PFO封堵術(shù)實現(xiàn)完全消除右向左分流，但現(xiàn)實中約10%～20%的患者存在殘余分流，本研究中PFO封堵術(shù)后約17.1%(29例/170例)的患者存在殘余分流，與既往研究結(jié)果相仿。研究發(fā)現(xiàn)，PFO封堵術(shù)可緩解或根除偏頭痛癥狀，但仍有一部分患者PFO封堵術(shù)后存在偏頭痛，而其是否與殘余分流相關(guān)我們尚不得知。

本研究發(fā)現(xiàn)輕度殘余分流組與無殘余分流組患者的頭痛緩解程度差異無統(tǒng)計學意義，而重度殘余分流組的頭痛緩解程度與輕度殘余分流組、無殘余分流組比較差異有統(tǒng)計學意義，即重度殘余分流的患者頭痛緩解程度較差。Gori等[10]報道，術(shù)前右向左分流分級與偏頭痛癥狀嚴重程度無關(guān)，并假設(shè)右向左分流可能導致偏頭痛“全或無”現(xiàn)象，考慮少量的殘余分流所通過的激素(5-羥色胺等)未達到能引起偏頭痛的閾值，這也就解釋了為什么少量的殘余分流患者術(shù)后頭痛緩解明顯，因此有學者將PFO封堵術(shù)后無殘余分流稱之為完全閉合，少量殘余分流稱之為有效封堵?；凇叭驘o”現(xiàn)象，我們?nèi)虢M的所有患者術(shù)前c-TCD檢查Valsalva動作下均為大量右向左分流。

Rovera等[11]研究發(fā)現(xiàn)，殘余分流組與無殘余分流組患者的房間隔膜部瘤、術(shù)前右向左分流量的大小、封堵器大小和封堵器類型比較，差異均無統(tǒng)計學意義。然而Sorensen等[12]發(fā)現(xiàn)，靜息狀態(tài)時右向左分流情況、封堵器裝置的大小、房間隔瘤是殘余分流的獨立預測因子，因此對于殘余分流的原因未達成統(tǒng)一。在本研究中，靜息狀態(tài)下大量分流、經(jīng)食道超聲心動圖顯示大的卵圓孔、使用大的封堵器、房間隔膜部瘤在重度殘余分流組占比更多，鑒于本組患者數(shù)量較少，殘余分流相關(guān)因素復雜，需要今后大型試驗研究來驗證殘余分流的影響因素以減少殘余分流的發(fā)生率。

Xing等[13]對我國PFO封堵術(shù)后患者隨訪1年發(fā)現(xiàn)，與有殘余分流的相比，無殘余分流的患者頭痛緩解更明顯(1個月時除外)，提示殘余分流對頭痛緩解程度有影響。隨訪至半年、1年時發(fā)現(xiàn)，1年時殘余分流患者較半年時減少，提示半年內(nèi)PFO封堵器內(nèi)皮化并不能完全形成，對于術(shù)后殘余分流患者可延長隨訪時間。關(guān)于PFO封堵的有效性，我們推薦在半年或1年時評估殘余分流并考慮在結(jié)果分析時加入殘余分流，以及評估“完全”封堵或“有效”封堵。

殘余分流對偏頭痛的影響及后續(xù)處理尚無定論，Schwerzmann等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對于排除心臟外分流的大量殘余分流并有遺留癥狀者可二次置入封堵器或取出封堵器再置入。

雖然偏頭痛一般無生命危險，但偏頭痛合并PFO患者腦卒中風險更高，PFO封堵術(shù)不僅可治療偏頭痛減輕患者痛苦并且可以預防心原性腦卒中。本研究顯示，PFO介入封堵術(shù)是安全、有效的，短期隨訪發(fā)現(xiàn)PFO封堵術(shù)對于緩解偏頭痛癥狀是有效的，術(shù)后6個月無殘余分流或輕度殘余分流患者的偏頭痛癥狀改善明顯。不過本研究為回顧性研究，存在選擇偏倚，納入樣本量較少，隨訪時間較短，有待今后進一步探討。

利益沖突：無