小膠質細胞對視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的監(jiān)控作用

許佳 綜述 金子兵 審校

首都醫(yī)科大學附屬北京同仁醫(yī)院 北京市眼科研究所，北京 100005

小膠質細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system，CNS)定植的巨噬細胞。生理情況下，小膠質細胞通過伸縮的分枝監(jiān)測視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)微環(huán)境，并通過突觸修剪調節(jié)突觸發(fā)育和可塑性，對視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及穩(wěn)態(tài)有重要作用；病理條件下，小膠質細胞對短暫損傷能迅速做出激活、遷移和吞噬活性增加反應，有免疫保護作用[1-2]。然而，在持續(xù)的病理刺激下，小膠質細胞炎癥反應失調，使疾病惡化。小膠質細胞在視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮免疫保護和神經(jīng)毒性的雙重作用，極易過度活化造成自身損傷，目前其調控視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)的作用機制尚不清楚。本綜述對小膠質細胞在視網(wǎng)膜疾病和涉及眼部的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究進展及待解決問題進行梳理，希望對深入研究相關疾病的發(fā)病機制及治療提供幫助。

1 小膠質細胞的歷史發(fā)現(xiàn)

1856年，德國病理學家Rudolf Virchow用glia來描述整個CNS的非神經(jīng)元腔室，其細胞成分未知，直到1919年西班牙神經(jīng)學家Pio del Rio Hortega發(fā)現(xiàn)其中有一群單獨的細胞類型，并稱之為小膠質細胞(microglia)[1-2]。

2 小膠質細胞的發(fā)育來源

小膠質細胞發(fā)育來源尚存在爭議。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腦內(nèi)小膠質細胞是由胚胎7.25 d(E7.25)左右卵黃囊中C-kitloCD41lo的骨髓祖細胞發(fā)育而來[1,3-4]，發(fā)育過程離不開集落刺激因子1受體(colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R)、轉錄因子PU.1和IRF8[5-7](圖1)。小鼠腦中可能潛伏著小膠質細胞的前體細胞，可在一定程度上補充減少的小膠質細胞[8]。小鼠出生后第1個月是神經(jīng)元及突觸發(fā)育的關鍵階段，小膠質細胞通過分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子如腦源神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophin factor，BDNF)影響突觸可塑性，進而影響學習和記憶，通過吞噬功能促進神經(jīng)元存活、突觸修剪及突觸可塑性，促進神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[9-10]。

3 小膠質細胞的生物學功能

靜息狀態(tài)的小膠質細胞胞體很小，呈短棒狀，伸出數(shù)支條狀突起，突起表面粗糙，有棘刺；胞核較小，約5 μm，形態(tài)不規(guī)則，可呈腎形、橢圓形或三角形，核染色質多；激活的小膠質細胞體積明顯增大，胞體呈現(xiàn)阿米巴樣改變[11]。小膠質細胞與神經(jīng)系統(tǒng)其他細胞相互作用，在維持大腦穩(wěn)態(tài)和組織損傷修復等病理狀態(tài)具有不同的形態(tài)和功能[12]。

小膠質細胞的激活因素為：(1)代謝相關因素 如細胞外鉀離子濃度增高、脂類、淀粉樣肽、鈣調基因相關肽、缺血、缺氧、腦缺血時的高血糖；(2)細胞因子類 干擾素和白細胞介素(interleukin，IL)-4可降低其吞噬能力；IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α可促進其功能；IL-34對小膠質細胞發(fā)揮功能有重要作用；(3)外源性物質 細菌、病毒、生物蛋白、重金屬等[13-14]。激活的小膠質細胞一方面通過釋放和分泌一系列免疫應答分子、細胞因子、神經(jīng)毒性物質等產(chǎn)生細胞毒性效應；另一方面通過吞噬清除病原體和細胞碎片以及分泌抗炎物質、神經(jīng)生長因子等，保護神經(jīng)元的存活[15](圖1，2)。

圖1 小膠質細胞發(fā)育及功能總結 小膠質細胞上的分子分別代表CSF1R、THIK-1、SR、CR3、CX3CR1、P2Y12R、CD200R、NR、SIRPα、TLR、MHC、RAGE、NLR、TREM2 CSF:集落刺激因子；IL：白細胞介素

圖2 小膠質細胞功能示意圖

3.1 神經(jīng)毒性作用

小膠質細胞過度活化產(chǎn)生的氧化應激、細胞因子及興奮性遞質是神經(jīng)毒性的主要原因。小鼠皮質撞擊后4 d和7 d，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 2，NOX2)的表達和核因子(nuclear factor，NF)-κB的激活主要發(fā)生在小膠質細胞中；抑制NOX2，可減少髓系細胞活性氧的產(chǎn)生，保護神經(jīng)元免受氧化損傷；這些變化與腦損傷后小膠質細胞NF-κB通路明顯下調以及促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的產(chǎn)生減少有關[16]。脂多糖和干擾素激活的小膠質細胞通過干擾素調節(jié)因子-1誘導細胞毒性一氧化氮(nitric oxide，NO)產(chǎn)生，通過誘導半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶11(cysteinyl aspartate specific proteinase 11，caspase-11)表達啟動不依賴于NO的細胞凋亡途徑[17]；在小鼠發(fā)育的海馬中，小膠質細胞表面的整合素蛋白CD11b和免疫原受體DAP12控制著小膠質細胞超氧化物離子的產(chǎn)生，從而誘導神經(jīng)元死亡[18]。

3.2 神經(jīng)保護作用

小膠質細胞的神經(jīng)保護作用依賴其免疫細胞的本質，即抗原提呈功能、分泌功能、吞噬功能及與神經(jīng)系統(tǒng)其他細胞相互作用等功能[2],這些功能的發(fā)揮離不開其受體的作用。

3.2.1免疫防御相關受體 (1)Toll樣受體 Toll樣受體(Toll-like receptor，TLR)是小膠質細胞表達的主要受體，其中TLR1、TLR2、TLR4、TLR6主要存在于細胞表面并作為識別病變部位的第一道防線，TLR3、TLR7和TLR9是細胞內(nèi)識別病毒細菌核苷酸序列的受體[19]；TLR活化后激活NF-κB、絲裂原激活蛋白激酶(mitogen activation protein kinase，MAPK)及干擾素等信號通路,促進IL-6、TNF-α、IL-23釋放，引起炎癥反應[1]；此外，活化的小膠質細胞還能釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子，如BDNF，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGF)等發(fā)揮神經(jīng)保護作用[20]；(2)主要組織相容性復合體Ⅰ類和Ⅱ類 主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)-I類分子和MHC-Ⅱ類分子參與抗原提呈，啟動免疫應答；(3)NOD樣受體 NOD樣受體(NOD-like receptor，NLR)是小膠質細胞內(nèi)的一種模式識別受體系統(tǒng)。NLR家族成員NLRC4和NLRP3蛋白的信號轉導通路可以控制caspase-1和NF-κB的激活，促進IL-1β和IL-18分泌，介導炎癥反應[21]；(4)補體受體 小膠質細胞表達補體受體(complement receptor，CR)。在神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)中，慢性補體激活與突觸和神經(jīng)元丟失有關[22]。在健康的小鼠腦組織中，C3和C1q廣泛表達在未成熟的突觸中，小膠質細胞表達CR3，通過C3-CR3信號通路發(fā)揮吞噬作用，缺少C1q、C4、C3或CR3使突觸連接損傷，這說明了腦組織的正常功能需要經(jīng)典補體途徑的激活；在許多CNS疾病中，補體蛋白在神經(jīng)元丟失的跡象出現(xiàn)之前就顯著上調，這表明補體介導的突觸清除可能推動疾病進展[23]。補體激活在AD發(fā)病早期對疾病發(fā)展起抑制作用；研究表明小鼠中補體系統(tǒng)介導的突觸重排會影響記憶功能[24]；(5)CD200R CD200R是一種糖蛋白，小膠質細胞表面的CD200R介導其與神經(jīng)系統(tǒng)其他細胞相互作用，在免疫反應中起抑制性作用，防止小膠質細胞過度活化，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[25]；(6)晚期糖基化終末產(chǎn)物受體 晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(advanced glycation end product receptor，RAGE)是小膠質細胞的多配體受體，可以識別β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)、糖化蛋白和其他β纖維化的蛋白介導炎癥反應[26]；(7)清道夫受體 清道夫受體(scavenger receptor，SR)家族分為A型和B型，小膠質細胞上的SR參與微生物和纖維化Aβ的識別和吞噬，清除氧化的低密度脂蛋白及長鏈脂肪酸等，在免疫防御系統(tǒng)中起重要作用[27]；小膠質細胞表面表達多種SR，包括CD36、CD68、Scarb1、Scarf、CXCL16和Scara1等。其中，CD36和Scara1可以結合Aβ，在Aβ清除過程中可能有作用。CD36屬于B型SR，還是TLR4的輔助受體，小膠質細胞通過CD36吞噬胞外聚合的Aβ，激活NLRP3炎性小體，進一步激活Caspase1從而促進IL-1β和IL-18的成熟和釋放[28]。Scara1是A型SR，AD小鼠腦中Scara1的表達水平隨著年齡增長而下降，提示其可能影響淀粉樣蛋白的沉積[29]；(8)髓樣細胞觸發(fā)性受體2 髓樣細胞觸發(fā)性受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells-2，TREM2)可與磷脂、硫脂、脂多糖和DNA等配體結合。TREM2通過與銜接蛋白TYROBP/DAP12結合介導機體對細菌等病原體以及凋亡或死亡的神經(jīng)細胞、細胞碎片的吞噬和清除過程[30]。

3.2.2免疫監(jiān)視相關受體 小膠質細胞多條cAMP調控的絲狀偽足能夠進行納米級監(jiān)測，是其發(fā)揮免疫監(jiān)視的主要方式，可迅速活化發(fā)揮免疫保護功能[31]；小膠質細胞的鉀離子通道蛋白是介導免疫監(jiān)視的重要分子，在小膠質細胞活化后幫助釋放炎性因子IL-1β，保障神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)[32]。

3.2.3細胞因子受體 CSF-1和IL-34均可結合CSF-1R，介導小膠質細胞分化發(fā)育，IL-34-CSF-1R通路起主導作用[6]；小膠質細胞上趨化因子受體CX3CR1與趨化因子CX3CL1/fractalkine結合引發(fā)鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生趨化反應，誘導細胞到生物體特定部位，缺少CX3CR1會導致IGF1產(chǎn)生減少，影響神經(jīng)元存活[33]。

3.2.4突觸可塑性相關受體 小膠質細胞表達谷氨酸離子型受體，如α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid receptor，AMPAR)，N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受體(NR)和谷氨酸代謝型受體，如mGlutR2，參與神經(jīng)突觸發(fā)育以及信號轉導，過度興奮也會導致神經(jīng)毒性，AMPAR抑制TNF-α釋放，而mGlutR2促進TNF-α釋放介導神經(jīng)毒性[20]。NR激活后引起鈣離子內(nèi)流，隨后ATP釋放介導興奮性神經(jīng)毒性在AD發(fā)病中發(fā)揮重要作用，NR過度激活，會損傷神經(jīng)細胞[34]。NR1與鈣離子通道開放密切相關，被認為是突觸可塑性及海馬和皮質神經(jīng)元長時程增強(long-term potentiation，LTP)的主要調控者，而LTP的損害與AD密切相關[35-36]。

3.2.5突觸修剪相關受體 小膠質細胞上的嘌呤能P2Y12受體(P2Y12R/P2RY12)在其活化后下調表達介導小膠質細胞的遷移、吞噬以及突觸修剪[20]；突觸表面的CD47與小膠質細胞上的SIRPα結合作為“don't eat me”信號避免突觸過度修剪[9]；小膠質細胞自噬在神經(jīng)系統(tǒng)突觸形成及修剪過程中也發(fā)揮重要功能[37]；小膠質細胞CX3CR1參與CNS及視網(wǎng)膜神經(jīng)元的突觸形成和突觸修剪從而影響神經(jīng)元的正常發(fā)育[38]。

4 小膠質細胞與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系

4.1 小膠質細胞與神經(jīng)退行性眼病

小膠質細胞參與視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa，RP)和X連鎖青少年視網(wǎng)膜劈裂癥等遺傳性視網(wǎng)膜疾病，以及年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、青光眼、葡萄膜炎、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多因素視網(wǎng)膜疾病的發(fā)生和發(fā)展[39]。

RP是一種以感光細胞進行性退化為特征的疾病，是全世界年輕人無法治愈盲的重要原因。研究發(fā)現(xiàn)與正常小鼠相比，CX3CR1缺陷的rd10小鼠中，小膠質細胞向感光細胞層浸潤顯著增加，并與感光細胞凋亡和萎縮加速相關；小膠質細胞缺少CX3CR1與炎性因子和小膠質細胞活化標志物的表達增加有關，外源性CX3CL1玻璃體內(nèi)注射增加rd10小鼠視網(wǎng)膜CX3CL1-CX3CR1信號，可顯著減少小膠質細胞浸潤、吞噬和活化，改善感光細胞的退化[40]。這些結果表明，CX3CL1-CX3CR1信號是調節(jié)小膠質細胞介導的神經(jīng)退形性變的分子機制之一，是RP治療的潛在靶點。研究發(fā)現(xiàn)RP患者和rd10小鼠模型視網(wǎng)膜中多種補體成分明顯上調，這種改變與感光細胞變性一致，C3表達增加，活化小膠質細胞。C3的缺失加速了感光細胞結構和功能的退化，并改變了視網(wǎng)膜炎癥基因的表達。CR3的基因缺失重現(xiàn)了這些表型，提示C3-CR3信號是介導小膠質細胞-感光細胞相互作用的調節(jié)因子。C3或CR3的缺乏降低了小膠質細胞對凋亡感光細胞的吞噬能力，增加了小膠質細胞對感光細胞的毒性，表明補體介導的小膠質細胞清除凋亡感光細胞在RP中具有新的適應性作用[41]。

在出血性黃斑變性小鼠模型中，用米諾環(huán)素治療可以防止小膠質細胞在視網(wǎng)膜下空間聚集，增加感光細胞存活率[42]；然而，在視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)的情況下，小膠質細胞的消融阻止了其在視網(wǎng)膜下空間的聚集，降低感光細胞存活率[43]。RD是視網(wǎng)膜疾病中常見威脅視力的并發(fā)癥，RD發(fā)生后12 h內(nèi)迅速導致感光細胞死亡。小膠質細胞標志物P2ry12和小膠質細胞的耗竭證明小膠質細胞在RD后24 h內(nèi)迅速激活并遷移到損傷區(qū)域，一旦進入受損的感光細胞層，就可以觀察到激活的小膠質細胞在其細胞體內(nèi)含有自體熒光，這表明其功能是吞噬受損或死亡的感光細胞。小膠質細胞耗竭導致疾病惡化和抑制巨噬細胞浸潤，提示小膠質細胞參與調節(jié)視網(wǎng)膜的神經(jīng)炎癥，介導RD中感光細胞存活[43]。Todd等[44]研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞在興奮性毒性損傷的視網(wǎng)膜中提供神經(jīng)保護，這可能是通過小膠質細胞產(chǎn)生的IL-1β與星形膠質細胞上的IL-1R1結合發(fā)揮作用。

青光眼是一種以視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞(retinal ganglion cell，RGC)變性為特征的視神經(jīng)退行性疾病，可造成不可逆轉的視力損害和盲，其具體機制尚未完全闡明。目前，大量體內(nèi)及體外研究發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜膠質細胞，如Müller膠質細胞、星形膠質細胞和小膠質細胞與青光眼的發(fā)生和發(fā)展，特別是RGC的損傷密切相關[45-46]；在斑馬魚視網(wǎng)膜中，小膠質細胞和巨噬細胞缺乏會導致Müller細胞行為失調。因此，小膠質細胞和Müller細胞信號傳導對于解鎖Müller細胞的再生潛能以修復受損的視網(wǎng)膜至關重要[47]。

在青光眼小鼠模型中，補體的上調發(fā)生在RGC死亡之前，RGC的突觸被小膠質細胞吞噬，抑制補體可以抑制青光眼小鼠RGC的退化[48]。DBA/2J小鼠是青光眼模型構建的常用小鼠，米諾環(huán)素是具有抗炎和抗凋亡特性的第2代四環(huán)素，研究發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素可減少小膠質細胞的活化，改善RGC軸突的運輸和完整性，但對年齡相關的眼部特征性改變無影響，其機制可能為米諾環(huán)素增加了具有靜止分枝形態(tài)的小膠質細胞比例，并降低了Iba1(與激活相關的小膠質細胞特異性鈣配體)的mRNA和蛋白表達水平，并且小膠質細胞激活的減少與RGC軸突運輸?shù)娘@著改善相關聯(lián)，表明在青光眼中，視網(wǎng)膜和視神經(jīng)乳頭的小膠質細胞活化可能是視神經(jīng)功能早期下降及其隨后退化的一個因素[49]。

青光眼中小膠質細胞激活后，炎性蛋白表達上調。在大鼠高眼壓模型中使用TNF-α阻斷劑依那西普后，發(fā)現(xiàn)即使眼壓持續(xù)升高，視盤周圍表達TNF-α的活化小膠質細胞顯著減少，從而防止RGC的損傷和減少，這些發(fā)現(xiàn)說明小膠質細胞的過度激活加重了青光眼的神經(jīng)元損傷，提出了一種使用TNF-a拮抗劑或炎癥抑制劑治療青光眼的新策略[50]。用經(jīng)角膜緣激光光凝模型誘導大鼠眼壓升高模型檢測米諾環(huán)素的作用及機制，發(fā)現(xiàn)米諾環(huán)素能顯著增加細胞的抗凋亡能力，使抗凋亡基因Bcl-2表達增加，減少IL-18的表達及青光眼中活化的小膠質細胞數(shù)量，從而使青光眼病情好轉[51]。

視網(wǎng)膜中小膠質細胞主要分布在內(nèi)叢狀層和外叢狀層，敲除小鼠IL-34基因后，內(nèi)叢狀層小膠質細胞數(shù)量顯著減少，視網(wǎng)膜電流降低，而外叢狀層沒有發(fā)生變化，這表明IL-34對小膠質細胞的維持作用僅發(fā)生在內(nèi)叢狀層，具有區(qū)域特異性；進一步在視網(wǎng)膜變性模型中研究發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞能夠遷移到視網(wǎng)膜外核層保護視網(wǎng)膜色素上皮細胞。由此可見，不同情況下視網(wǎng)膜中的小膠質細胞可能發(fā)揮不同的作用，對視網(wǎng)膜小膠質細胞的功能及機制研究將有助于視網(wǎng)膜退行性疾病的治療[52]。

因此，小膠質細胞在視網(wǎng)膜中的功能具有兩面性，如何控制小膠質細胞的功能使其有利于視網(wǎng)膜的存活，減輕神經(jīng)毒性及炎癥對神經(jīng)退行性眼病的治療具有重要意義。

4.2 小膠質細胞與帕金森病

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種神經(jīng)退行性運動障礙，表現(xiàn)為黑質中多巴胺能神經(jīng)元丟失，伴隨著由α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-SYN)聚集體組成的路易體小體，涉及視網(wǎng)膜多巴胺能細胞變性[53]。PD患者小膠質細胞中TLR2表達水平升高，α-SYN激活TLR1/2后以MyD88依賴方式釋放促炎細胞因子TNF-α和IL-1β；另外，激活的小膠質細胞也釋放抗炎細胞因子，提示小膠質細胞TLR1/2是α-SYN的受體，通過釋放細胞因子參與PD進展[53]。在PD小鼠模型中，缺乏CX3CR1的小鼠表現(xiàn)出α-SYN介導的炎癥反應和小膠質細胞吞噬功能降低，說明CX3CL1-CX3CR1信號在PD中的重要性[54]。PD中M1樣小膠質細胞釋放的促炎因子常伴隨著多巴胺能神經(jīng)元的丟失；相反，M2樣活化的小膠質細胞分泌抗炎因子IL-4、IL-13、IL-10、TGF-β和IGF1減輕炎癥，加速修復[15,20,52,55]。

4.3 小膠質細胞與AD

AD是一種以進行性認知障礙和記憶力損害為主要表現(xiàn)的CNS退行性病變。該疾病的標志是Aβ的細胞外沉積和高磷酸化tau蛋白(phospho Tau protein，pTau)在神經(jīng)內(nèi)積聚，這些沉積物還存在于視網(wǎng)膜中[30]。小膠質細胞對Aβ積聚和神經(jīng)退行性損傷有反應，進化為疾病相關小膠質細胞引起的炎癥反應和神經(jīng)毒性是AD核心病理機制[20,30]。

載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)的等位基因ε4是晚期AD的危險因素。通過全基因組關聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)與AD發(fā)病顯著相關的易感位點聚集素和磷脂酰肌醇結合型胞苷組裝蛋白；進一步分析發(fā)現(xiàn)補體受體、橋聯(lián)整合子1基因和跨膜4A基因在AD患者中突變增多[56]。還有研究報道TREM2、磷脂酰肌醇磷脂酶Cγ2和CD33的單核苷酸多態(tài)性也與晚發(fā)性AD的風險增加有關[57]。攜帶TREM2突變R47H的個體患AD風險顯著增加,TREM2-DAP12-DAP10信號觸發(fā)蛋白質和脂質磷酸化級聯(lián)反應，導致鈣離子動員、整合素活化、細胞骨架重排以及能量代謝激活[30]，該信號通路可能與AD的發(fā)生有關。TREM2-APOE通路介導神經(jīng)退行性小膠質細胞表型的轉變，提示其可以作為新的靶點，幫助小膠質細胞恢復穩(wěn)態(tài)[58]。用AD小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)泛素連接酶COP1通過蛋白酶體途徑降解小膠質細胞中的轉錄因子c/EBPβ來抑制神經(jīng)炎癥，防止小膠質細胞過度激活，影響小膠質細胞的激活狀態(tài)，減輕神經(jīng)退行性病變，減少pTau蛋白水平，揭示了AD疾病過程中小膠質細胞基因表達的新機制，為疾病治療提供潛在的作用靶點[59]。綜上，尋找限制小膠質細胞產(chǎn)生神經(jīng)毒性物質同時不削弱其吞噬作用的藥物或方法可能成為延遲神經(jīng)變性疾病發(fā)生的新策略。

4.4 小膠質細胞與多發(fā)性硬化

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種CNS脫髓鞘性自身免疫性疾病，病變位于腦、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)和骨髓，病灶播散廣泛可伴有神經(jīng)退行性病變。TMEM119是MS中小膠質細胞的表面標志物[60]。小膠質細胞的吞噬受體Mer受體酪氨酸激酶突變會增加MS的發(fā)生率[61];Werneburg等[62]利用尸檢MS組織、臨床前非人靈長類MS模型和2種脫髓鞘疾病的嚙齒動物模型，研究視覺系統(tǒng)中突觸的變化，發(fā)現(xiàn)小膠質細胞介導突觸吞噬和突觸丟失。突觸丟失可能發(fā)生在MS相關病理改變的早期或之前，并與補體C3相關。

綜上，小膠質細胞在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起重要作用(表1)，精細調控小膠質細胞的神經(jīng)保護作用和神經(jīng)毒性作用有助于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療。

表1 小膠質細胞生理功能及疾病情況下相關的基因及通路正常功能及疾病基因/通路參考文獻突觸修剪CR3,CX3CR1[9,15]突觸可塑性TLR4,CX3CR1[1,15]神經(jīng)元死亡CR3,AXL,MER,DAP12[15]神經(jīng)退行性眼病DAP12,CX3CR1,CR[43,52]ADTREM2,DAP12,APOE,CD33,CR1,PLCG2,ABCA7,BIN1[56]PDTREM2,TLR1/2,Notch信號通路[53,55]MSTLR4,MYD88,MER[60-62] 注:AD:阿爾茲海默病;PD:帕金森病;MS:多發(fā)性硬化

5 展望

小膠質細胞是神經(jīng)系統(tǒng)的忠誠衛(wèi)士，可識別“自我”監(jiān)視著“非己”，第一時間對外界變化作出免疫應答。從細胞分子水平上揭示其在神經(jīng)系統(tǒng)中的激活過程及其作用機制可能為開發(fā)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效藥物提供潛在的靶點。雖然小膠質細胞在不同疾病中的作用受到較大關注，但其在生理情況下的正常功能還不清楚，在視網(wǎng)膜及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用也需要進一步闡明：(1)小膠質細胞是如何進行免疫監(jiān)視維持動態(tài)平衡的？是否有區(qū)域特異性？睡眠狀態(tài)和清醒狀態(tài)下小膠質細胞的免疫監(jiān)視功能有何不同？(2)決定小膠質細胞發(fā)揮損傷作用還是保護作用是由哪些信號通路介導的？控制平衡的關鍵點是什么？如何減少有害作用？(3)小膠質細胞與神經(jīng)系統(tǒng)其他細胞相互作用的方式有何差別？(4)小膠質細胞的自噬和死亡如何調控？向周圍傳遞什么信號？(5)眼作為重要的視覺神經(jīng)中樞器官，與大腦的信號傳導密切相關，眼不僅可以看物體，還具有傳達情緒、記憶、應激反應等多種屬性，那么視網(wǎng)膜中小膠質細胞有哪些獨特功能和作用機制？(6)人和小鼠的小膠質細胞有何異同？這一系列問題都有待進一步研究，從而合理利用其保護功能，減少有害作用，為預防和治療CNS疾病提供潛在靶點。人視網(wǎng)膜及神經(jīng)組織小膠質細胞難以獲取從而使人小膠質細胞的研究變得困難。但隨著類器官，尤其是視網(wǎng)膜類器官、光遺傳學、表觀遺傳學、單細胞測序、質譜流式及成像等科學理論和技術的發(fā)展，對這些問題的深入研究將為理解小膠質細胞在正常情況下及神經(jīng)系統(tǒng)疾病中究竟扮演何種角色提供重要啟示，并將有助于最終找到針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新的藥物治療靶點，有助于疾病的精準治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突