注射A型肉毒毒素在病理性瘢痕防治中的應(yīng)用進展

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均屬于病理性瘢痕。當(dāng)真皮受到損傷時，組織過度反應(yīng)，產(chǎn)生增生性瘢痕和瘢痕疙瘩，其特征為局部成纖維細(xì)胞增殖和膠原蛋白過度沉積

。病理性瘢痕不僅會影響外觀，還可能伴有瘙癢、疼痛等并發(fā)癥，甚至造成功能紊亂，給患者的身心健康帶來較大危害。瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的確切發(fā)病率和患病率尚不清楚。Robles DT等

報道，5%～16%的西班牙裔和非洲裔個體會出現(xiàn)瘢痕疙瘩。

當(dāng)隊長笑著問我為什么要來北大當(dāng)保安時，我想都沒想便回答說，第一，我想先求生存，再求發(fā)展；第二，我想在北大好好學(xué)習(xí)，增長見識。

目前,治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的方法包括體表外用制劑(洋蔥提取物、絲裂霉素C、咪喹莫特)，局部注射治療(博來霉素、類固醇、5-氟尿嘧啶)，物理療法( 硅酮凝膠、放射治療、冷凍療法、壓力治療)，手術(shù)治療和光電技術(shù)治療等

，均有一定程度的療效。BTXA是肉毒梭菌分泌的一種神經(jīng)毒素,美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)其用于治療斜視和眼瞼痙攣。近二十年來，應(yīng)用BTXA治療病理性瘢痕的報道約數(shù)百篇，但其療效尚需進一步綜合評價。本文著重對BTXA在預(yù)防和治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的療效、作用機制和使用方法等方面予以綜述。

1 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病機制和病理表現(xiàn)

真皮受到損傷時，發(fā)生過度的組織反應(yīng)，瘢痕疙瘩延伸到原始損傷區(qū)域以外，產(chǎn)生累及鄰近正常皮膚的纖維性生長。增生性瘢痕具有類似的臨床表現(xiàn)，但與瘢痕疙瘩不同的是，增生性瘢痕局限于傷口區(qū)域的邊界內(nèi)，隨時間推移可自行消退

。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均可能導(dǎo)致一定程度的功能障礙和外觀缺陷，通?；颊邥髟V生活質(zhì)量下降

。增生性瘢痕和瘢痕疙瘩均有過量的膠原沉積，伴有不同數(shù)量的成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞。增生性瘢痕中膠原纖維呈波浪狀排列，主要平行于上皮表面，也有結(jié)節(jié)狀結(jié)構(gòu)，內(nèi)含肌成纖維細(xì)胞和垂直排列的血管。相反，瘢痕疙瘩表現(xiàn)為含有增厚、玻璃樣、嗜酸性膠原束的纖維組織的特征性細(xì)胞減少區(qū)域。

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的發(fā)病機制尚不完全清楚。它可能與傷口愈合過程的改變有關(guān)，并可能受到多種局部和遺傳因素的影響

。一般的傷口愈合，開始是明顯的局部炎癥反應(yīng)，隨后形成新的血管，激活傷口邊緣的角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞，合成細(xì)胞外基質(zhì)成分。再上皮化完成后，真皮肉芽組織重塑為瘢痕，替代組織滿足相應(yīng)的生物力學(xué)要求。然而，增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的增殖和膠原的合成顯著增加

。

BTXA對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩有效的原因可能主要有以下幾種：①BTXA降低增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中真皮成纖維細(xì)胞的增殖。Oh SH等

研究發(fā)現(xiàn)，在體外條件下，BTXA可上調(diào)瘢痕組織成纖維細(xì)胞中Ⅰ型前膠原羧基端肽(PIP)的水平，同時減少阻止膠原降解的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的產(chǎn)生。Chen ML等

從瘢痕組織標(biāo)本中分離出了成纖維細(xì)胞體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)BTXA會減少瘢痕來源組織中成纖維細(xì)胞的增殖，減少α-SMA和肌球蛋白Ⅱ的表達，而這兩種蛋白均是成纖維細(xì)胞的收縮結(jié)構(gòu)。回薔等

切取增生性瘢痕組織并體外分離培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)BTXA能夠抑制成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和相關(guān)蛋白的表達，促進凋亡。Xiaoxue W等

發(fā)現(xiàn)，BTXA可通過上調(diào)成纖維細(xì)胞S100A4基因表達，下調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子-β

、血管內(nèi)皮生長因子、MMP-1和PDGFA基因表達來抑制瘢痕疙瘩中成纖維細(xì)胞的侵襲性生長。BTXA可能通過JNK通路，抑制促纖維生長因子(Profibrotic factor,PF),包括轉(zhuǎn)化生長因子β

、白細(xì)胞介素-6和結(jié)締組織生長因子的蛋白表達水平,以減少增生性瘢痕源性成纖維細(xì)胞(HSFs)的增殖和遷移

。而尚念勝等

發(fā)現(xiàn)，BTXA可能通過TGF-β/Smad通路和ERK通路抑制人瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖，促進其凋亡。該研究將不同劑量BTXA（0 μl、1.0 μl和2.5 μl）加入1×10

/ml細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)BTXA顯著降低了TGF-β

的mRNA表達水平，p-Smad2和p-Smad3的蛋白表達水平，且呈藥物濃度依賴性。另有研究發(fā)現(xiàn)，BTXA還可能通過PETN/PI3K/Akt信號通路抑制成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，具體表現(xiàn)在其可以降低PTEN甲基化水平，下調(diào)甲基化相關(guān)基因表達水平，抑制PI3K和Akt的磷酸化，從而促進成纖維細(xì)胞的凋亡

。Zhou N等

建立了兔耳增生性瘢痕模型，每只兔隨機選取1只耳注射BTXA（每個點2 U）后，發(fā)現(xiàn)BTXA可抑制VEGF表達，減少血管生成，從而抑制增生性瘢痕形成。②BTXA可能會減少瘢痕疙瘩和增生性瘢痕中膠原的合成并且增加其降解。Fanous A等

報道了瘢痕疙瘩的裸鼠模型，他們將28只裸鼠隨機分為三組，分別接受BTXA（每個點5 U）、曲安奈德（每個點1 mg）、生理鹽水注射治療，結(jié)果顯示BTXA組膠原蛋白減少，免疫組化Ki-67標(biāo)記的染色明顯減少（

＜0.05）。Liu DQ等

研究發(fā)現(xiàn)，在兔增生性瘢痕模型中，注射BTXA可減少膠原沉積和纖維的厚度。另外，肉毒毒素可以通過阻斷膽堿能信號通路來有效減少皮脂的分泌，而乙酰膽堿通常通過上調(diào)過氧化物酶增殖物激活受體γ，通過細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號來誘導(dǎo)脂質(zhì)合成，這對痤瘡導(dǎo)致的瘢痕疙瘩具有很好的防治作用

。Rose AE等

研究納入了25例患者，注射部位為前額部10個點，注射量為每個點3～5 U,使用肉毒毒素治療1個月后，皮脂產(chǎn)量降低了80%，這與口服異維A酸引起的皮脂減少（60%～90%）相當(dāng)。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）是成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的調(diào)節(jié)因子，促進成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化。肌成纖維細(xì)胞以收縮肌動蛋白絲和產(chǎn)生大量膠原為特征，在肉芽組織的收縮和重塑中具有核心作用

。在正常傷口愈合中，TGF-β的活性在傷口修復(fù)完成后降低，但在瘢痕疙瘩中，TGF-β過度產(chǎn)生且調(diào)節(jié)不良

。還有一些可能參與瘢痕疙瘩和增生性瘢痕形成的其他因素,包括促進基質(zhì)分解的分子生成減少、成纖維細(xì)胞上血小板衍生生長因子（Platelet derived growth factor,PDGF）受體數(shù)量增加、胰島素樣生長因子-1信號過度激活、成纖維細(xì)胞凋亡率降低及胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素表達增加等

。

對寶清縣大氣降水量作10年平均分析，發(fā)現(xiàn)寶清縣大氣降水量由20世紀(jì)50年代到2010年呈逐漸減少的趨勢，由此計算的10年平均大氣降水入滲補給量也存在逐漸減少的趨勢。對現(xiàn)在地下水資源影響最大的近10年地下水資源量相對于多年平均地下水資源量少，就寶清縣節(jié)水增糧行動項目區(qū)來講，多年平均大氣降水入滲補給量較2001—2010年平均大氣降水補給量多7.95%。

2 BTXA的分子學(xué)作用機制

（3）根據(jù)綠色建筑分析數(shù)據(jù)可視化的需求特點，確定了大容量顯示數(shù)據(jù)流程方案，編寫測試原型完成了圖形數(shù)據(jù)與設(shè)計專業(yè)數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)與協(xié)同顯示解決方案的基本架構(gòu)，測試了大規(guī)模建筑群體造型動態(tài)顯示及場景組織與管理方案，建立了三維仿真平臺底層基本框架。該成果的利用，表現(xiàn)為軟件架構(gòu)合理，實現(xiàn)方便，數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)滿足專業(yè)要求，可視化效果好。

BTXA屬于Zn

依賴的蛋白水解酶家族，結(jié)構(gòu)上包括一條100 kD的重鏈和一條50 kD的輕鏈；其中重鏈可以特異性地與神經(jīng)細(xì)胞胞膜結(jié)合進入細(xì)胞；輕鏈可以特異性地與突觸前膜上的SNAP-25蛋白（突觸體相關(guān)蛋白-25）結(jié)合，通過抑制外周神經(jīng)末梢和肌纖維之間的乙酰膽堿的釋放，從而麻痹骨骼肌。注射BTXA現(xiàn)已是面部年輕化中最主要的技術(shù)之一，廣泛用于皺紋、眼瞼痙攣和面肌痙攣的治療當(dāng)中

。BTXA可以介導(dǎo)平滑肌纖維的暫時性去神經(jīng)支配，從而降低張力，還可以通過減弱C纖維信號的傳遞，減少神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)的釋放來緩解疼痛和瘙癢

。王琳等

納入了27例患者，隨機分為BTXA組和得寶松組，每月進行1次隨訪，并用VAS量表進行評估。研究發(fā)現(xiàn)，與用藥前比較BTXA組患者痛癢癥狀明顯緩解（

＜0.05），而得寶松組較基線水平癥狀無明顯緩解，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

英語這一門課程教育工作和地區(qū)社會經(jīng)濟文化發(fā)展有著較為緊密的關(guān)系，而在這其中家庭環(huán)境、地理位置、學(xué)校資源配置以及信息發(fā)展程度等因素都可以說是英語教育水平影響因素。而不管是從社會環(huán)境亦或者是學(xué)生家庭環(huán)境來分析，我們都能夠發(fā)現(xiàn)西藏地區(qū)學(xué)生很少有使用英語進行對話與交流的時候，在這種情況下學(xué)生對于英語學(xué)習(xí)的興趣也就自然無法提升，最終也就無法保障學(xué)生英語自主學(xué)習(xí)能力和水平。

肉毒梭菌，為革蘭氏陽性桿菌，1897年首次被發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)生的毒素為肉毒中毒的病原體，此后，又發(fā)現(xiàn)7種不同血清型的肉毒毒素(A、B、C1、D、E、F、G)。不同血清型的藥理學(xué)特性不同，只有A型肉毒毒素和B型肉毒毒素可供臨床使用。BTXA是整形外科學(xué)臨床上常用的一種肉毒毒素。

3 BTXA預(yù)防和治療瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的療效分析

溫哥華瘢痕量表（VSS）是臨床研究中常用的評估瘢痕的客觀方法。VSS包括瘢痕的血管分布、色素沉著、柔韌性和高度等四個參數(shù)。然而，該量表未考慮瘢痕的感覺、瘙癢、疼痛等主觀癥狀。此外，通常還會使用視覺模擬量表（VAS），瘢痕寬度，患者滿意度等指標(biāo)來衡量療效。Elhefnawy等

報道了20例增生性瘢痕患者，[病程(1.9±0.84）年，平均病變大小為（2.85±1.4）cm

,面部和頸部6例，胸部和肩部4例，四肢10例]，病灶內(nèi)注射BTXA2.5 U/cm3，每個月1次，共3次，隨訪6個月，病灶的色澤、硬度和患者的瘙癢癥狀都較前得到明顯改善[平均紅斑評分：治療前(3.20±0.78)分至治療后(1.00±0.66)分，差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(

=0.000)。肉毒毒素和其他方法聯(lián)合起來治療病理性瘢痕亦有相關(guān)報道，Sabry HH等

納入20例瘢痕疙瘩和增生性瘢痕患者，每個瘢痕被分成兩部分。一部分皮損內(nèi)注射BTXA（每個病灶2.5 U/cm

），每月1次，共4個月；另一部分點陣CO

激光聯(lián)合外用BTXA治療4次，每次間隔1個月。他們發(fā)現(xiàn)，點陣CO

激光聯(lián)合外用BTXA后VSS總分明顯高于皮損內(nèi)注射BTXA，同時皮損內(nèi)注射BTXA后血管分布、柔韌性的改善百分比顯著高于點陣CO

激光聯(lián)合外用BTXA（

＜0.05），Elshahed AR等

納入了30例增生性瘢痕患者，將瘢痕等分為二，進行雙盲隨機自身對照試驗，左側(cè)給予注射BTXA，治療前后與生理鹽水組比較，BTXA組（2.5 U/cm

）的VSS評分降低（

＜0.05）,臨床和外觀改善顯著,他們認(rèn)為BTXA是改善瘢痕結(jié)局的有效工具。Gamil HD等

納入了50例瘢痕疙瘩患者，其中26例患者瘢痕左邊給予曲安奈德，瘢痕右邊給予BTXA，而剩下24例患者給予曲安奈德和BTXA的聯(lián)合治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在改善瘢痕厚度、表面積方面效果更為顯著（

＜0.0001）。需要注意的是，下頜角由于有咬肌及頸闊肌的影響，肌肉張力較大。這也是下頜角處增生性瘢痕易發(fā)而且反復(fù)復(fù)發(fā)的重要因素。張怡等

納入30例下頜角痤瘡后增生性瘢痕患者，均接受BTXA聯(lián)合曲安奈德加5-FU聯(lián)合注射，治療后隨訪12～24個月,發(fā)現(xiàn)30例患者均全部緩解。羊乃康等

對BTXA與曲安奈德治療瘢痕疙瘩的有效性和安全性進行了比較，該研究納入80例患者，按治療方法分為兩組，BTXA組有效率為95.00%，顯著高于曲安奈德組的72.50%（

＜0.05）。治療后1個月、2個月和4個月BTXA組相同時間點的VAS評分、皮損厚度均顯著低于曲安奈德組（

＜0.05）。治療4個月后，觀察組無復(fù)發(fā)，對照組復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為15.00%（

=0.010）。但考慮到樣本量和隨訪時間，其實際療效和不良反應(yīng)還有待進一步明確。自Gassner等

超說明書地使用BTXA在靈長類動物身上進行隨機雙盲安慰劑對照試驗，瘢痕的一側(cè)給予生理鹽水，另一側(cè)給予BTXA（半個額頭劑量為21 U），3個月后隨訪，BTXA組的VAS評分上優(yōu)于生理鹽水組（

＜0.05）。BTXA用于瘢痕得到了廣泛研究。Zhang DZ等

對BTXA在頜面部或頸部增生性瘢痕中運用的RCT進行了Meta分析，共納入研究9個，BTXA組和對照組瘢痕寬度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-0.41,95%

(-0.68，-0.14),

=0.003],BTX-A組與對照組患者滿意度比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[

=25.76,95%

(2.58,256.67),

=0.006),在患者的視覺分析評分(VAS)方面，BTXA組與對照組也有統(tǒng)計學(xué)差異[WMD=1.30,95%

(1.00,1.60),

＜0.00001],作者認(rèn)為BTX-A是合適的預(yù)防頜面部和頸部增生性瘢痕的潛在療法，但有2項非RCT被錯誤地納入分析。Bi M等

對類固醇和BTXA治療增生性瘢痕和瘢痕疙瘩比較的相關(guān)文獻進行了Meta分析，共納入11個隨機對照試驗，4個前瞻性對照試驗，BTXA與類固醇比較，視覺模擬量表(VAS)(

＜0.001)[WMD=-4.30；95%

（-4.44，-4.16）]，有效率(

=0.012)[

=0.82；95%

（-0.96,-0.70)]。BTXA局部注射與安慰劑比較，療效顯著,兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

＜0.001)[WMD,1.41；95%

（1.21，1.62)]，瘢痕寬度(P=0.00)[WMD=-0.15；95%

（-0.19，-0.10)],溫哥華瘢痕量表(VSS)(

=0.003)[WMD=-0.69；95%

（-1.14，-0.23)]，認(rèn)為注射BTXA對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治療效果優(yōu)于局部注射皮質(zhì)類固醇或安慰劑。Kasyanju C等

關(guān)于BTXA對增生性瘢痕和瘢痕疙瘩治療和預(yù)防的綜述進行了更新，納入了35篇文獻。然而，由于數(shù)據(jù)不足，作者僅進行了敘述性綜述而非Meta分析。自這些研究發(fā)表以來，近幾年又發(fā)表了幾項新的RCT，故未來需要更新Meta分析和專家共識來解決該問題。

4 BTXA的使用方法和注意事項

BTXA的注射時間從術(shù)前10 d至術(shù)后14 d不等，大部分在創(chuàng)面閉合后立即給予。由于BTXA通常在注射后3～14 d內(nèi)起效，有學(xué)者認(rèn)為術(shù)前注射BTXA能提供更好的治療效果，不僅消除了早期鍛煉對實驗區(qū)域的影響，而且減少了手術(shù)操作（如炎癥、術(shù)中沖洗、局部麻醉、使用血管收縮藥物）對BTXA效果的影響，而且肉毒毒素起效時間（10 d左右）也恰好與瘢痕增生時間（10 d左右）一致

。對于BTXA注射的時機，未來還需要進一步研究。BTXA的注射濃度范圍為10～100 U/ml?？傋⑸鋭┝客ǔＰ∮?00 U。部分學(xué)者根據(jù)體重計算劑量(1～2 U/kg)

。還有部分學(xué)者根據(jù)瘢痕長度(1.5～10 U/cm)

或注射點數(shù)（每個部位0.5～5 U）

確定注射劑量?？紤]到切口周圍肌肉組織的分布以及個體差異，很難準(zhǔn)確確定注射劑量。Gugerell A等

研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的BTXA(＞20 U/ml)可抑制血管生成，從而影響傷口愈合。

BTXA的注射通常在距離切口0.5～1 cm處，沿邊緣注射，間隔1 cm。應(yīng)避免眶上緣外側(cè)，以防止眼瞼下垂。BTXA通常注射在與切口張力相關(guān)的肌肉組織中。盡管有研究使用皮內(nèi)注射，因為大多數(shù)面部肌肉止于底層真皮，BTXA也可擴散到肌層。李靜等

將BTXA用于瘢痕疙瘩的綜合治療中，即術(shù)中即刻切口邊緣行肉毒毒素局部注射：給予BTXA(每支100 U，蘭州衡力)注射于切口兩側(cè)，深度為真皮層，注射點與切口邊緣間隔1 cm，按照切口長度分點注射，每點注射5 U，兩點間距1 cm，注射總量＜100 U。25例患者術(shù)后平均隨訪時間10個月。根據(jù)切口瘢痕的形態(tài)、質(zhì)地、色澤情況、痛癢等異常感覺等多方面進行評估，治愈20例。而本研究注射時機的選擇是因為BTXA起效時間1～3 d，對于肌肉完全起效的時間為10～15 d，而術(shù)后切口瘢痕一般10 d左右開始增生，增生的高峰期在術(shù)后3～6個月，即刻注射能使BTXA在瘢痕增生全程發(fā)揮作用。整形外科醫(yī)生根據(jù)傷口特征進行個性化治療是可行的，主要目的是在盡可能降低相關(guān)肌肉的張力和維持肌肉的功能之間保持動態(tài)平衡。未來對劑量效應(yīng)關(guān)系需要進一步的研究，以減少劑量和注射次數(shù)。

5 小結(jié)

注射BTXA是一種安全有效的防治瘢痕疙瘩和增生性瘢痕的方法，但目前BTXA用于預(yù)防和治療病理性瘢痕的具體機制尚不明確，各種臨床研究的操作標(biāo)準(zhǔn)并不完全統(tǒng)一，其確切的療效仍需更多高質(zhì)量、大規(guī)模的RCT結(jié)果支持。未來的研究需要闡明BTXA預(yù)防和治療瘢痕最合適的注射方法，包括注射劑量、間距和注射時間等，BTXA對不同類型病理性瘢痕的作用差異以及瘢痕的科學(xué)評定方法。循證醫(yī)學(xué)研究表明，單一的治療方法尚難以取得良好的臨床效果。病理性瘢痕的治療應(yīng)該多根據(jù)患者具體病情和患者的期待采用綜合動態(tài)及個體化的治療方法。值得注意的是，病理性瘢痕，預(yù)防重于治療。

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