黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療糖尿病周圍神經(jīng)病變有效性及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)Δ

屈新亮，趙 博，段廣靖，謝 鋒，董泰瑋，歐 莉，衛(wèi)培峰，李 敏

(陜西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，陜西 咸陽(yáng)712046)

2型糖尿病有著發(fā)病率高、病程長(zhǎng)的特征，目前在我國(guó)的發(fā)病率已達(dá)到10.3%，其可引起多種并發(fā)癥，常見(jiàn)的并發(fā)癥有糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)，DPN會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)功能障礙，已給人類健康與社會(huì)衛(wèi)生帶來(lái)極大的困擾[1]。DPN在臨床上可引發(fā)感覺(jué)下降和神經(jīng)病理性疼痛等，進(jìn)展至晚期時(shí)發(fā)生潰瘍、壞疽及截肢等嚴(yán)重后果，嚴(yán)重威脅人類的健康[2]。DPN主要與高糖代謝、血管損傷、氧化應(yīng)激損傷、炎癥反應(yīng)和多元醇通路增加等多方面相關(guān)[3-4]。目前，西醫(yī)主要采用控制血糖、抗氧化劑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和血管擴(kuò)張劑等治療，但單用西藥的治療效果不太滿意。另外，患者存在個(gè)體差異，西藥治療不良反應(yīng)較大，遠(yuǎn)期效果不佳[5]。中醫(yī)藥在緩解DPN的臨床癥狀、減輕神經(jīng)損傷和改善神經(jīng)功能方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸為“痹證”“脈痹”和“麻木”等范疇，多采用益氣養(yǎng)陰、滋陰活血、補(bǔ)益肝腎和通絡(luò)止痛等內(nèi)治法進(jìn)行辨證施治[6]。黃芪桂枝五物湯臨床治療DPN已被廣泛使用，并且有著顯著療效。針灸屬于中醫(yī)特色治療方案，具有調(diào)和氣血、疏通經(jīng)絡(luò)的功效，其與藥物聯(lián)合應(yīng)用是治療DPN的一種有效的方法，可預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展，促進(jìn)患者康復(fù)[7]。本研究即通過(guò)檢索建庫(kù)至2021年3月各大中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療DPN的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，進(jìn)一步系統(tǒng)評(píng)價(jià)黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療DPN的臨床療效，以期為臨床用藥提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：RCT，無(wú)論是否使用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象：符合DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]的患者。

1.1.3 干預(yù)措施：研究組的治療措施為在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用黃芪桂枝五物湯和針灸治療；對(duì)照組為常規(guī)西醫(yī)治療，包括依帕司他、硫辛酸和甲鈷胺聯(lián)合治療，常規(guī)降血糖治療，以及控制飲食、運(yùn)動(dòng)等。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率；腓總神經(jīng)的SCV和MCV；正中神經(jīng)的感覺(jué)傳導(dǎo)速度(SCV)和運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度(MCV)；血漿黏度。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)：非中英文文獻(xiàn)；非RCT文獻(xiàn)；數(shù)據(jù)資料不全或有問(wèn)題的文獻(xiàn)；研究組只采用了黃芪桂枝五物湯治療DPN；研究組患者在患病期間還接受了其他藥物。

1.2 檢索策略

通過(guò)檢索各大中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)和PubMed，選取黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療DPN的相關(guān)RCT，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2021年3月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中的檢索詞主要以“針灸”“黃芪桂枝五物湯”“2型糖尿病”和“糖尿病周圍神經(jīng)病變”等為主。英文數(shù)據(jù)中心的檢索詞為“acupuncture”“DPN”“Huangqi Guizhi Wuwu decoction”和“peripheral nervous system diseases diabetic peripheral neuropathy”。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

結(jié)合預(yù)先設(shè)計(jì)的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，2名研究員獨(dú)立收集相關(guān)數(shù)據(jù)。首先需要仔細(xì)瀏覽文獻(xiàn)題目和摘要，若符合納入標(biāo)準(zhǔn)，則下載全文并仔細(xì)閱讀；如果出現(xiàn)意見(jiàn)沖突，請(qǐng)第3名研究員參與討論，進(jìn)行評(píng)價(jià)。提取的資料包括第一作者和發(fā)表年份，研究組和對(duì)照組病例數(shù)、年齡、性別、具體干預(yù)措施及療程，結(jié)局指標(biāo)和不良反應(yīng)等，并建立Excel表格。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

研究者對(duì)納入研究的質(zhì)量評(píng)估通過(guò)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)者手冊(cè)推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行，評(píng)估結(jié)果包括以下7個(gè)方面：(1)隨機(jī)分組的具體方法；(2)分配隱藏有沒(méi)有執(zhí)行；(3)盲法有沒(méi)有實(shí)施；(4)文獻(xiàn)報(bào)告的結(jié)果是否真實(shí)；(5)報(bào)告是不是完整；(6)是否選擇性報(bào)告；(7)其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)于二分類變量(如臨床有效率)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)為效應(yīng)量，連續(xù)性變量(如正中神經(jīng)SCV)采用均值差(MD)為效應(yīng)量，2個(gè)效應(yīng)量均用95%CI表示。異質(zhì)性大小通過(guò)I2、P值判斷，當(dāng)各研究間異質(zhì)性較小時(shí)(I2≤50%，P>0.05)，選擇固定效應(yīng)模型；當(dāng)各研究間存在異質(zhì)性時(shí)(I2≥50%，P<0.05)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)局終點(diǎn)的發(fā)表偏倚可以通過(guò)漏斗圖評(píng)估，并且通過(guò)Stata 12.0軟件的Egger’s檢驗(yàn)偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

通過(guò)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)，得到66篇文獻(xiàn)，通過(guò)NoteExpress軟件查重功能刪除重復(fù)文獻(xiàn)38篇，然后嚴(yán)格按照已設(shè)定的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步篩選文獻(xiàn)，最后通過(guò)全文通讀，仔細(xì)排查，結(jié)果納入8篇RCT文獻(xiàn)[9-16]，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入8篇文獻(xiàn)[9-16]，涉及752例患者，其中研究組患者375例，對(duì)照組患者377例；各研究的治療過(guò)程為1～3個(gè)月。納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

8項(xiàng)研究均為隨機(jī)分組，其中使用隨機(jī)數(shù)字表法的有4項(xiàng)研究[10-12,14]，為“低風(fēng)險(xiǎn)”，其余4項(xiàng)研究未提及確切的隨機(jī)分組方法，則為“高風(fēng)險(xiǎn)”；本研究納入的文獻(xiàn)中均未提及是否有分配隱藏方案；8項(xiàng)研究均沒(méi)有提到在研究過(guò)程中是否設(shè)盲；并且所有研究的數(shù)據(jù)都完整，沒(méi)有報(bào)告脫落病例。納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Fig 2 Diagram of risk of bias of involved studies

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率：納入的8項(xiàng)研究[9-16]比較了研究組與對(duì)照組患者的療效，包括752例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，研究間異質(zhì)性較小(I2=0%，P=0.76)，采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，采用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療的研究組患者的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29，95%CI=1.20～1.38，Z=7.04，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 兩組患者總有效率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis of comparison of total effective rate between two groups

2.4.2 正中神經(jīng)SCV：納入的5項(xiàng)研究[10-11,14-16]比較了研究組與對(duì)照組患者的正中神經(jīng)SCV。各研究在該項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)方面存在較大的異質(zhì)性(I2=96%，P<0.000 01)，因此選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果表明，在改善DPN患者正中神經(jīng)SCV方面，研究組方案優(yōu)于對(duì)照組，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.42，95%CI=2.23～8.61，Z=3.33，P=0.000 9)，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組患者治療后正中神經(jīng)SCV比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis of comparison of SCV of median nerve between two groups after treatment

2.4.3 正中神經(jīng)MCV：納入的5項(xiàng)研究[10-11,14-16]比較了研究組與對(duì)照組患者的正中神經(jīng)MCV。各研究間存在較高的異質(zhì)性(I2=73%，P=0.006)，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，研究組的治療方案能夠更好地改善患者正中神經(jīng)MCV水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=5.52，95%CI=4.14～6.89，Z=7.87，P<0.000 01)，見(jiàn)圖5。

圖5 兩組患者治療后正中神經(jīng)MCV比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis of comparison of MCV of median nerve between two groups after treatment

2.4.4 腓總神經(jīng)SCV：納入的4項(xiàng)研究[10,14-16]比較了研究組與對(duì)照組患者的腓總神經(jīng)SCV。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果提示各研究間存在的異質(zhì)性較小(I2=12%，P=0.33)，因此選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，在改善DPN患者腓總神經(jīng)SCV方面，研究組方案優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=4.65，95%CI=4.01～5.29，Z=14.32，P<0.000 01)，見(jiàn)圖6。

圖6 兩組患者治療后腓總神經(jīng)SCV比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis of comparison of SCV of common peroneal nerve between two groups after treatment

2.4.5 腓總神經(jīng)MCV：納入的4項(xiàng)研究[10,14-16]比較了研究組與對(duì)照組患者的腓總神經(jīng)MCV。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.50)，選擇固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，在改善DPN患者腓總神經(jīng)MCV方面，研究組方案優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=3.13，95%CI=2.46～3.80，Z=9.15，P<0.000 01)，見(jiàn)圖7。

圖7 兩組患者治療后腓總神經(jīng)MCV比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis of comparison of MCV of common peroneal nerve between two groups after treatment

2.4.6 血漿黏度：納入的3項(xiàng)研究[10,13-14]比較了研究組與對(duì)照組患者的血漿黏度。各研究間具有較大異質(zhì)性(I2=62%，P=0.07)，因此選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，研究組能夠更顯著地降低患者血漿黏度，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.34，95%CI=-0.43～-0.26，Z=7.84，P<0.000 01)，見(jiàn)圖8。

圖8 兩組患者治療后血漿黏度比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis of comparison of plasma viscosity between two groups after treatment

2.4.7 不良反應(yīng)：1篇文獻(xiàn)[12]報(bào)告了不良反應(yīng)，對(duì)照組出現(xiàn)2例惡心、1例嘔吐患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%；研究組出現(xiàn)1例惡心、1例嘔吐患者，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%。其余7篇文獻(xiàn)均未提及不良反應(yīng)。

2.5 發(fā)表偏倚分析

臨床總有效率為臨床療效的一項(xiàng)重要指標(biāo)，因此將臨床有效率結(jié)局匯總并繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究間分布不均勻，提示可能有文獻(xiàn)發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖9。Egger’s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.006<0.05，表明具有一定的發(fā)表偏倚，因此，使用剪補(bǔ)法判斷偏倚的變化。如果在使用剪補(bǔ)法評(píng)估后，發(fā)現(xiàn)修正前后的效應(yīng)值并無(wú)明顯變化，則說(shuō)明Meta分析結(jié)果可靠。上述Meta分析結(jié)果提示，與對(duì)照組相比，研究組的總有效率較高，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29，95%CI=1.20～1.38，P<0.000 01)；進(jìn)一步通過(guò)剪補(bǔ)法修正，比較兩組患者總有效率，結(jié)果顯示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.271，95%CI=1.187～1.362，P=0.000)，也就是說(shuō)通過(guò)剪補(bǔ)法對(duì)比前后的效應(yīng)值變化，差異較小，表明偏倚程度較小，Meta分析結(jié)果較為可靠，見(jiàn)圖10。

圖9 總有效率的漏斗圖Fig 9 Funnel chart of total effective rate

圖10 剪補(bǔ)法修正后的Egger’s檢驗(yàn)Fig 10 Egger’s test after trimming method

3 討論

DPN為常見(jiàn)的糖尿病慢性并發(fā)癥，調(diào)查結(jié)果顯示，約8%的新發(fā)糖尿病患者和>50%的長(zhǎng)期糖尿病患者患有DPN[17]。有20%～30%的患者出現(xiàn)疼痛性DPN，與身體和心理健康的顯著損害相關(guān)[18]。其主要影響因素可能是糖尿病血管病變、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、氧化應(yīng)激以及缺乏維生素等，高血糖氧化應(yīng)激的核心發(fā)病機(jī)制會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致神經(jīng)遠(yuǎn)端變性、神經(jīng)纖維喪失、節(jié)段性脫髓鞘和髓鞘再生等病理過(guò)程[19-20]。目前，DPN的治療包括營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗氧化、改善循環(huán)和中醫(yī)辨證論治等[21]。臨床上常用依帕司他、硫辛酸和甲鈷胺聯(lián)合治療及常規(guī)降血糖治療，雖有一定療效，但仍有部分患者的癥狀改善不明顯。西醫(yī)治療服藥周期長(zhǎng)，費(fèi)用昂貴，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)增加，導(dǎo)致患者依從性差和醫(yī)療費(fèi)用增加等弊端[22]。近年來(lái)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥在防治DPN方面有著較為明顯的效果，并且能夠簡(jiǎn)化之前復(fù)雜的治療方案，有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

黃芪桂枝五物湯載于張仲景的《金匱要略》，是一味經(jīng)典方劑。方中，黃芪益氣固衛(wèi)、振奮陽(yáng)氣，為君藥；桂枝溫經(jīng)通陽(yáng)，協(xié)黃芪達(dá)表而運(yùn)行氣血，為臣藥；芍藥養(yǎng)血和營(yíng)，為佐藥；生姜祛散風(fēng)邪，大棗調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，為使藥[23]。本次Meta分析中，納入研究所使用的方劑均以黃芪桂枝五物湯為基本方，黃芪、桂枝和大棗等為核心藥物，以起到君臣佐使的作用。同時(shí)，針對(duì)疾病的并發(fā)癥，加以使用雞血藤、當(dāng)歸和延胡索等藥物，起到補(bǔ)腎溫陽(yáng)、活血止痛等不同的作用，以達(dá)到更全面的治療效果。有研究報(bào)道，臨床上使用針灸聯(lián)合黃芪桂枝五物湯的方法治療DPN患者的療效顯著，能提高治療有效率，改善其神經(jīng)功能，緩解周圍神經(jīng)癥狀，對(duì)臨床的應(yīng)用有重要意義[24]。針刺能通過(guò)改善神經(jīng)代謝、加速神經(jīng)傳導(dǎo)以及恢復(fù)神經(jīng)功能等，緩解患者的臨床癥狀，減輕患者的痛苦[25-29]。

目前的研究結(jié)果顯示，在黃芪桂枝五物湯的基礎(chǔ)上聯(lián)合針灸對(duì)DPN有一定的療效。本研究擬通過(guò)Meta分析驗(yàn)證該結(jié)果。Meta分析結(jié)果顯示，黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸能提高DPN治療的總有效率，提高正中神經(jīng)SCV、正中神經(jīng)MCV、腓總神經(jīng)MCV和腓總神經(jīng)SCV，降低血漿黏度；但是，本研究納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏方案、盲法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)偏高，可能降低了結(jié)果的準(zhǔn)確性；同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在分析正中神經(jīng)(SCV、MCV)傳導(dǎo)速率過(guò)程中，各研究間有較高異質(zhì)性(I2分別為96%、73%)，分析可能是受到了各項(xiàng)研究療程不一致、納入文獻(xiàn)樣本量較少以及基礎(chǔ)治療方面存在一定差異等因素的影響。此外，通過(guò)繪制漏斗圖對(duì)總有效率結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行發(fā)表偏倚，結(jié)果提示，可能存在發(fā)表偏倚。因此，進(jìn)一步采用Egger’s法評(píng)估了偏倚程度，結(jié)果表明Meta分析的結(jié)果較為可靠。

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸對(duì)DPN的療效，為臨床治療DPN提供了一定的用藥理論依據(jù)。但本研究也有不足之處，主要包括以下幾個(gè)方面：DPN屬于進(jìn)展型疾病，其預(yù)后與年齡、病程及血糖的控制等多方面有關(guān)，上述因素可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定的影響；在文獻(xiàn)檢索過(guò)程中未見(jiàn)英文文獻(xiàn)，納入的研究均為中文；僅4項(xiàng)研究報(bào)告了采用隨機(jī)數(shù)字表法分組，剩余研究未說(shuō)明具體的隨機(jī)分組方法，可能影響研究結(jié)果的真實(shí)性與可靠性；納入的文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)的報(bào)道較少。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示，相比于單純常規(guī)西醫(yī)治療，加用黃芪桂枝五物湯聯(lián)合針灸治療DPN可提高臨床療效，發(fā)揮了中醫(yī)經(jīng)典名方的穩(wěn)定治療優(yōu)勢(shì)，但后續(xù)還需納入更多高質(zhì)量、更大樣本量、多中心、雙盲的RCT研究進(jìn)行進(jìn)一步的驗(yàn)證。