替格瑞洛在急性心肌梗死患者的治療中對血尿酸、血肌酐水平的影響Δ

施春燕，夏宗玲，王莉英

(1.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 常州 213000； 2.蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 常州 213000)

冠心病是嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者需要長期服用抗血小板藥，以降低支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛為新型抗血小板藥，對于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)尤其是行急診PCI術(shù)的患者，國內(nèi)外指南均推薦替格瑞洛為一線用藥[1-2]。在PLATO研究中，替格瑞洛組患者平均血尿酸濃度約升高15%[3]。血尿酸水平升高，會(huì)誘發(fā)患者痛風(fēng)發(fā)作；同時(shí)，長期尿酸水平升高與心血管疾病之間存在密切關(guān)系，高尿酸水平與血管、心臟和腎臟的不良預(yù)后密切相關(guān)[4-5]。因此，服用替格瑞洛過程中出現(xiàn)的血尿酸水平升高成為值得臨床醫(yī)師關(guān)注的問題。目前，國內(nèi)外關(guān)于替格瑞洛對不同時(shí)期血尿酸水平影響的報(bào)道尚不多見。本研究采用自身配對的方法，探討了AMI患者服用替格瑞洛后短期和長期血尿酸水平的變化，進(jìn)而后期對替格瑞洛致尿酸水平升高的機(jī)制做進(jìn)一步探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018—2019年我院AMI服用阿司匹林+替格瑞洛抗血小板(雙抗)治療并行急診PCI術(shù)的患者319例，分別于雙抗治療前，雙抗治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，以及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個(gè)月監(jiān)測血尿酸、血肌酐水平。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18歲的男性或非妊娠期女性患者；已成功行PCI術(shù)并計(jì)劃服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙抗治療至少1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：非首次服用替格瑞洛或?qū)μ娓袢鹇暹^敏者；肝腎功能異常者；有高尿酸血癥病史者；預(yù)期壽命<1年者；接受利尿劑、降尿酸藥等對尿酸有影響的藥物治療者；合并嚴(yán)重感染性疾病、惡性腫瘤和凝血功能異常等疾病者；未按醫(yī)囑時(shí)間隨訪者。

收集患者的年齡、性別及主要病史等一般臨床資料，最終通過數(shù)據(jù)收集選取其中嚴(yán)格按醫(yī)囑隨訪的病例95例。其中男性患者81例，女性患者14例；年齡38～79歲，平均(57.06±11.12)歲。患者的基本資料見表1。

表1 患者的基本資料Tab 1 General data of patients

1.2 方法

記錄患者首次服用阿司匹林+替格瑞洛前(入院時(shí))，服藥1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，以及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個(gè)月時(shí)的血尿酸、血肌酐水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

雙抗治療后，患者血尿酸、血肌酐水平逐漸升高，雙抗治療1個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值，后逐漸回落；雙抗治療12個(gè)月時(shí)，患者血尿酸、血肌酐水平趨于平穩(wěn)，與雙抗治療前及停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個(gè)月比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 患者服用阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛期間血尿酸、血肌酐水平變化Tab 2 Changes of serum uric acid and serum creatinine levels in patients with acute myocardial infarction during

通過SPSS 24.0軟件的單因素方差分析結(jié)果顯示，雙抗治療1個(gè)月與雙抗治療前的血肌酐、血尿酸水平比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表3。方差齊，使用LSD兩兩事后比較，結(jié)果顯示，雙抗治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療前的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；雙抗治療12個(gè)月時(shí)，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療前、停用替格瑞洛后(阿司匹林單抗治療)3個(gè)月的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；雙抗治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，患者血肌酐水平兩兩比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；雙抗治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，患者血尿酸水平兩兩比較，僅雙抗治療1周與雙抗治療1個(gè)月時(shí)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余兩兩比較的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 組間單因素方差分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab 3 Statistical results of univariate analysis of variance

表4 使用最小顯著法進(jìn)行單因素方差分析后不同分組間比較結(jié)果Tab 4 Comparison of results between different groups after one-way ANOVA using least significant method

3 討論

替格瑞洛作為新型抗血小板藥，具有起效快、作用強(qiáng)和個(gè)體差異小等優(yōu)點(diǎn)[6]。自替格瑞洛問世以來，針對該藥的各項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)，其有著比氯吡格雷更快、更強(qiáng)的抗血小板效應(yīng)，以及更好的臨床獲益[3,7-8]。但在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，很多患者在使用替格瑞洛期間血尿酸水平升高[9]。本研究結(jié)果顯示，AMI患者使用雙抗治療1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)的血尿酸水平均較雙抗治療前顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示AMI患者使用雙抗治療后血尿酸水平存在逐漸升高的情況，雙抗治療1個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰后逐漸降低，雙抗治療12個(gè)月后逐漸趨于平穩(wěn)。AMI患者使用雙抗治療12個(gè)月時(shí)的血尿酸水平雖較雙抗治療前有所升高，但增幅較雙抗治療1個(gè)月時(shí)明顯下降，且與雙抗治療前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與PLATO研究結(jié)果一致[3,10]。提示長期使用雙抗治療后，血尿酸水平的升高存在高峰平臺期，然后趨于平穩(wěn)下降，即患者對阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛治療引起的血尿酸水平升高有一定的耐受性，可能的機(jī)制包括疾病本身的因素和藥物因素2個(gè)方面。

疾病因素：研究結(jié)果顯示，AMI患者在局部缺血缺氧和炎癥反應(yīng)的刺激下腺苷水平升高，而腺苷又間接使尿酸水平升高[11-12]。本研究選取的AMI患者在急性期缺血缺氧、炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，故服用雙抗藥物治療后短期內(nèi)血尿酸水平升高，通過積極的血運(yùn)重建及藥物治療，心肌缺血得到改善，隨著病程的延長，缺血缺氧及炎癥反應(yīng)趨于穩(wěn)定及恢復(fù)正常，導(dǎo)致體內(nèi)腺苷水平下降，可能是患者血尿酸水平逐漸降低進(jìn)而趨于平穩(wěn)的原因。

藥物因素：文獻(xiàn)報(bào)道，小劑量阿司匹林長期治療亦可引起血尿酸水平升高[13-14]。為消除阿司匹林長期聯(lián)合用藥對本研究的影響，本研究采用自身前后對照研究方法，在患者雙抗治療1年后，繼續(xù)使用阿司匹林單抗治療3個(gè)月后再次監(jiān)測血肌酐、血尿酸水平，并與雙抗治療前，雙抗治療1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月進(jìn)行兩兩比較，結(jié)果顯示，阿司匹林單抗治療期間，患者血肌酐、血尿酸水平與雙抗治療1個(gè)月和3個(gè)月時(shí)的差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與雙抗治療前、雙抗治療12個(gè)月時(shí)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示阿司匹林雖引起血尿酸水平升高，但不影響本研究結(jié)果。

PLATO研究[3,10]等國外相關(guān)研究結(jié)果顯示，使用阿司匹林+替格瑞洛治療的患者血尿酸水平明顯高于使用阿司匹林+氯吡格雷的患者；而停藥1個(gè)月后，使用上述兩種方案治療的患者，其血尿酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明使用替格瑞洛與高尿酸血癥的發(fā)生密切相關(guān)。

替格瑞洛引起血尿酸水平升高的發(fā)生機(jī)制：一方面，可能與替格瑞洛及其代謝產(chǎn)物分子成分中含有嘌呤成分相關(guān)，相當(dāng)于增加了外源性嘌呤攝取[15]。另一方面，替格瑞洛通過誘導(dǎo)ATP釋放以及通過非鈉離子依賴性平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體1通道抑制紅細(xì)胞腺苷再攝取，從而增加體內(nèi)腺苷血漿濃度[16]；腺苷的底物為次黃嘌呤核苷酸，次黃嘌呤核苷酸可氧化形成尿酸，因此，腺苷可間接導(dǎo)致血尿酸水平升高[16-17]。此外，替格瑞洛及其主要活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX(M8)對參與腎近曲小管重吸收的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白3都有弱抑制作用，導(dǎo)致腎尿酸清除減少，也導(dǎo)致體內(nèi)尿酸水平升高[15,18]。

Nanhwan等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛可通過腺苷受體依賴機(jī)制增加蛋白激酶通路的內(nèi)皮型一氧化氮合酶在Ser1177位點(diǎn)的磷酸化活性，從而增加NO的釋放，發(fā)揮血管內(nèi)皮保護(hù)作用。同時(shí)，NO通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性，降低血尿酸水平[20-21]。這可能也是患者后期血尿酸水平降低的原因之一。

雙抗治療期間血尿酸水平升高的處置：PLATO研究結(jié)果顯示，替格瑞洛致血尿酸水平升高的1年隨訪中可以看出，這種增幅并不明顯，不需要因血尿酸水平升高而調(diào)整替格瑞洛的劑量。但PLATO研究中并未對替格瑞洛相關(guān)血尿酸水平升高的機(jī)制予以闡述，也未闡明服藥期間血尿酸水平改變的規(guī)律以及最大增幅出現(xiàn)的時(shí)間窗。本研究結(jié)果顯示，對于AMI患者，雙抗治療期間出現(xiàn)的血尿酸水平升高常在前3個(gè)月達(dá)到高峰，隨后呈逐步降低趨勢。對于痛風(fēng)或基礎(chǔ)尿酸水平升高的患者，可在此期間予以降尿酸治療干預(yù)，或可有效減少痛風(fēng)發(fā)作。

本研究同時(shí)觀察了患者服用阿司匹林+替格瑞洛1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)的血肌酐水平，與服藥前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；停用替格瑞洛后3個(gè)月，患者血肌酐水平與服藥前的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明服用替格瑞洛會(huì)引起患者腎功能異常，這種腎功能異常是可逆的，在停藥3個(gè)月后逐漸恢復(fù)正常。引起血肌酐水平波動(dòng)可能有3個(gè)方面的因素：(1)疾病的影響。AMI患者常合并多種基礎(chǔ)疾病，從而增加了腎損傷風(fēng)險(xiǎn)[22]；急性發(fā)病期有效循環(huán)血量不足，導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，腎臟灌注不足，腎組織缺血缺氧，血肌酐水平升高。(2)對比劑。本研究入選的病例均為行急診PCI術(shù)的患者，術(shù)中對比劑的使用也會(huì)導(dǎo)致血肌酐水平升高[23]。(3)藥物因素。替格瑞洛可增加體內(nèi)腺苷濃度，腺苷在腎組織中積聚，降低入球小動(dòng)脈壓力和腎小球?yàn)V過壓，從而導(dǎo)致血肌酐水平升高[24]。

本研究尚存在不足之處：(1)入選病例數(shù)較少，可能存在偏倚。(2)在服藥后血尿酸水平的檢測時(shí)間方面，應(yīng)再增加觀察點(diǎn)[如每次間隔1個(gè)月，并追蹤至停用替格瑞洛(阿司匹林單抗治療)12個(gè)月]，但基于患者的后期隨訪情況復(fù)雜，上述檢測有時(shí)難以達(dá)到。(3)對臨床事件的隨訪不足。

總之，服用替格瑞洛可引起急性心肌梗死患者短期血尿酸和血肌酐水平的顯著升高，峰值平臺出現(xiàn)在服藥1～3個(gè)月，但其對長期血尿酸水平的影響及機(jī)制仍需要大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。