寧心寶膠囊聯(lián)合達(dá)比加群酯治療非瓣膜性心房顫動(dòng)的治療效果Δ

劉靜雅，吳澤陽，朱 佳，楊 寧，劉鳳仙，王曉微

(1.張家口市第一醫(yī)院藥劑科，河北 張家口 075000； 2.張家口市第一醫(yī)院心內(nèi)科，河北 張家口 075000； 3.通用環(huán)球中鐵山橋醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 秦皇島 066205)

心房顫動(dòng)為一種以快速、無序心房電活動(dòng)為特征的室上性快速性心律失常，可分為瓣膜性心房顫動(dòng)和非瓣膜性心房顫動(dòng)(non-vascular atrial fibrillation，NVAF)，其中NVAF為無風(fēng)濕性二尖瓣狹窄、機(jī)械/生物瓣膜、二尖瓣修復(fù)情況下發(fā)生的心房顫動(dòng)，可引起左心房附壁血栓脫落，患者易出現(xiàn)系統(tǒng)性栓塞、腦卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥[1]。NVAF所引起的心源性腦卒中起病急驟、梗死面積大，由此引起的死亡率高，即使存活也會(huì)遺留神經(jīng)功能缺損等問題，預(yù)后較差。積極抗凝療法對心源性腦卒中有預(yù)防效果，因此，臨床在治療NVAF時(shí)需常規(guī)予以抗凝血藥[2]。達(dá)比加群酯的半衰期在12～17 h，80%的藥物經(jīng)過腎臟進(jìn)行排泄，生物利用度達(dá)6.5%，起效速度快，在NVAF抗凝治療中有一定的應(yīng)用價(jià)值[3]。寧心寶膠囊的主要成分為蟲草頭孢菌粉，能夠有效地提高竇性心律，改善心功能[4]。本研究主要探討寧心寶膠囊聯(lián)合達(dá)比加群酯治療NVAF的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2019年8月至2020年9月張家口市第一醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的NVAF患者130例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合NVAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；肌酐清除率≥30 min/mL，且未使用任何抗凝血藥；治療前未出現(xiàn)出血性疾病、缺血性腦卒中，無抗凝禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤或活動(dòng)性出血者；對本研究所用藥物過敏者；活動(dòng)性肝病或聯(lián)合使用其他抗凝血藥、環(huán)孢菌素和伊曲康唑者；同時(shí)存在風(fēng)濕性二尖瓣病變或進(jìn)行瓣膜置換者。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：KY(z)2021011]，患者均簽署知情同意書。采用隨機(jī)數(shù)字表以簡單隨機(jī)抽樣法分為觀察組、對照組，每組65例。兩組患者在性別、非瓣膜性心房顫動(dòng)患者腦卒中一級預(yù)防風(fēng)險(xiǎn)評分(CHA2DS2-VASc)和出血風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)評分(HAS-BLED)等方面具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general data between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法：兩組患者均予以洋地黃藥物減慢心室率、β受體阻斷劑(鹽酸美托洛爾、鹽酸普萘洛爾)拮抗交感神經(jīng)活性。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以達(dá)比加群酯膠囊(規(guī)格：150 mg)，1次150 mg，1日2次，隨餐口服，不可鼻飼用藥。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加用寧心寶膠囊(規(guī)格：每粒裝0.25 g)，1次0.5 g，口服，1日3次。兩組患者均長期用藥≥6個(gè)月，持續(xù)用藥至研究終點(diǎn)。

1.2.2 臨床預(yù)后隨訪：分別于治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月予以電話/門診回訪。選擇缺血性腦卒中/全身性栓塞/死亡作為主要研究終點(diǎn)，其他終點(diǎn)指心肌梗死/肺栓塞、短暫性腦缺血發(fā)作/住院。主要安全性指標(biāo)含有任何不良事件尤其是出血事件。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)采集患者外周血3 mL，離心分離血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定內(nèi)皮功能指標(biāo)水平，包括循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞(CEC)、內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)。(2)經(jīng)CA7000型全自動(dòng)血凝儀(日本SYSMEX株式會(huì)社)測定患者凝血指標(biāo)水平，包括活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原(FIB)和凝血酶時(shí)間(TT)。(3)經(jīng)多普勒超聲儀測定患者治療前后的心功能，含左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、心輸出量(CO)和心臟指數(shù)(CI)。CO=每搏量×心率，CI為心臟泵出血容量和體表面積的比值，CO正常值為3.5～5.5 L/min，CI正常值為2.5～3.5 L/(min·m2)。(4)采用《中國心血管病人生活質(zhì)量評定表問卷》[5]對患者生活質(zhì)量進(jìn)行評估，該表含6個(gè)項(xiàng)目，共24個(gè)條目,得分越高，生活質(zhì)量越好。(5)隨訪治療3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月內(nèi)的出血事件、栓塞事件和12個(gè)月生存情況。栓塞事件：影像學(xué)檢查證實(shí)為無癥狀性的腦梗死、短暫性腦缺血發(fā)作和缺血性腦卒中等，或發(fā)生經(jīng)血管超聲、造影、手術(shù)/活檢證實(shí)的其他體循環(huán)栓塞事件；出血事件：指腦、胃腸道、腎臟和皮膚黏膜等部位出現(xiàn)出血情況；生存情況：以截止隨訪期內(nèi)發(fā)生NVAF的再住院或死亡為終點(diǎn)事件，未發(fā)生因NVAF再住院或死亡為刪失。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

顯效：臨床癥狀消失，且精神狀態(tài)較好；有效：臨床癥狀基本消失，且精神狀態(tài)有所好轉(zhuǎn)；無效：臨床癥狀及精神狀態(tài)無改善甚至惡化；總有效率為顯效和有效病例數(shù)占總例數(shù)的百分比[6]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的治療總有效率為89.29%(50/56)，明顯高于對照組的71.43%(40/56)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.657，P=0.017)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較

治療后，兩組患者CEC、ET-1和vWF水平均明顯降低，且觀察組患者CEC、ET-1和vWF水平明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較Tab 3 Comparison of vascular endothelial function between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較

治療后，兩組患者APTT、PT和TT均延長，而FIB水平明顯升高；且觀察組患者APTT、PT和TT較對照組明顯延長，F(xiàn)IB水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后凝血指標(biāo)比較Tab 4 Comparison of coagulation indicators between two groups before and after treatment

2.4 兩組患者治療前后心功能比較

治療后，兩組患者LVEF、CO和CI水平均明顯升高，且觀察組患者LVEF、CO和CI水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后心功能比較Tab 5 Comparison of cardiac function between two groups before and after treatment

2.5 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較

治療后，兩組患者生活質(zhì)量各項(xiàng)評分及總分均明顯升高，且觀察組患者各評分較對照組明顯更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量比較分)Tab 6 Comparison of quality of life between two groups before and after treatment

2.6 兩組患者栓塞及出血事件比較

觀察組患者治療6個(gè)月、12個(gè)月栓塞事件、出血事件發(fā)生率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者治療3個(gè)月栓塞事件、出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者栓塞、出血事件比較[例(%)]Tab 7 Comparison of embolism events and bleeding events between two groups [cases (%)]

2.7 兩組患者生存情況比較

隨訪至12個(gè)月時(shí)，觀察組患者生存52例，出現(xiàn)終點(diǎn)事件3例，刪失1例；對照組患者生存51例，出現(xiàn)終點(diǎn)事件3例，刪失2例。觀察組、對照組患者12個(gè)月生存率為73.45%、72.89%，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Log-rank=0.369，P>0.05)，見圖1。

圖1 生存曲線圖Fig 1 Survival curves

3 討論

引起NVAF的病因較多[7]。臨床上對于NVAF的治療方案較多，但如何控制心房顫動(dòng)節(jié)律、心房波頻率為治療核心與焦點(diǎn)[8]。達(dá)比加群酯治療NVAF具有半衰期短、與其他藥物較少發(fā)生反應(yīng)等優(yōu)勢，但其在臨床上的應(yīng)用時(shí)間尚短，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NVAF患者對達(dá)比加群酯的用藥依從性隨服藥時(shí)間延長而降低，1年后趨于穩(wěn)定[9]。寧心寶膠囊屬于藏藥，可較好地提高竇性心律，改善患者的竇房結(jié)功能和房室傳導(dǎo)功能，對心臟功能也有保護(hù)作用[10]。但寧心寶膠囊與達(dá)比加群酯聯(lián)合應(yīng)用治療NAVF的療效研究較少。

本研究中，觀察組患者治療總有效率達(dá)89.29%，較對照組的71.43%高，與王聯(lián)德[11]的研究結(jié)果相近，表明寧心寶聯(lián)合達(dá)比加群酯治療NVAF療效較好。達(dá)比加群酯為新型口服直接凝血酶抑制劑，其在體內(nèi)可轉(zhuǎn)變?yōu)檫_(dá)比加群，隨后能直接作用于游離型和結(jié)合型的凝血酶，繼而發(fā)揮抗凝效應(yīng)[12]；寧心寶膠囊能有效對抗心律失常并抵抗缺血再灌注損傷，雙相調(diào)節(jié)心律失常，也能通過提高冠狀動(dòng)脈流量、CO,改善心臟的功能，提高緩慢型心律失常者各傳導(dǎo)阻滯的竇房結(jié)自律性，使房室的傳導(dǎo)加快，因此兩者聯(lián)合治療對NVAF有較好療效。

NVAF患者可出現(xiàn)心房擴(kuò)張、心肌纖維化及心肌血管內(nèi)皮損傷，循環(huán)血中內(nèi)皮細(xì)胞CEC的含量增多。ET-1為存在強(qiáng)烈收縮血管作用的生物活性肽，與心肌纖維化、心房顫動(dòng)的發(fā)生有密切關(guān)系，可成倍地提高成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞的促有絲分裂功能，促進(jìn)成纖維細(xì)胞合成膠原，參與心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[13]；vWF屬于糖蛋白，能同時(shí)與膠原纖維、血小板結(jié)合，在血管發(fā)生破裂時(shí)大量血小板以vWF作為中介，黏附于膠原纖維上并形成血栓，從而止血，在內(nèi)皮細(xì)胞受刺激/損傷和機(jī)體處在應(yīng)激時(shí)血漿vWF水平呈升高趨勢。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者CEC、ET-1和vWF水平低于對照組，表明寧心寶聯(lián)合達(dá)比加群酯治療NVAF可較好地改善患者的血管內(nèi)皮功能。達(dá)比加群能與凝血酶特異性位點(diǎn)結(jié)合，阻斷纖維蛋白原向纖維蛋白的轉(zhuǎn)變，減輕凝血瀑布反應(yīng)，抑制血栓形成，此外其抗凝作用穩(wěn)定，可使用固定劑量治療且不需要凝血監(jiān)測[14-15]；寧心寶膠囊屬于冬蟲夏草菌體經(jīng)先進(jìn)科學(xué)技術(shù)人工培養(yǎng)而成，能對抗心律失常和缺血再灌注損傷，雙相調(diào)節(jié)心律失常，較好地改善血管內(nèi)皮功能。

APTT、PT、FIB和TT為監(jiān)測凝血效果的可靠指標(biāo)[16]。本研究中，觀察組患者治療后的APTT、PT和TT較對照組明顯延長，F(xiàn)IB水平高于對照組，與張瑜等[17]報(bào)道的結(jié)果相近。達(dá)比加群酯的抗凝機(jī)制主要在于直接抑制凝血酶，有抗凝作用，并降低出血風(fēng)險(xiǎn)[18]。寧心寶膠囊能抗心律失常、缺血再灌注損傷，通過增加CO、冠狀動(dòng)脈流量而雙相調(diào)節(jié)心律失常，因而二者聯(lián)合后能較好地改善凝血功能，減少凝血功能損傷[19]。

蔡繼銳等[20]發(fā)現(xiàn)，寧心寶膠囊聯(lián)合鹽酸胺碘酮片治療陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效較好，患者治療后心功能明顯改善。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者治療后LVEF、CO和CI水平高于對照組，生活質(zhì)量各項(xiàng)評分及總分均高于對照組，表明寧心寶聯(lián)合達(dá)比加群酯可較好地改善NVAF患者的心功能，提高其生活質(zhì)量，與上述文獻(xiàn)報(bào)道及以往研究[21]相似。

達(dá)比加群酯的不良反應(yīng)為出血，對于≥75歲及中度腎功能不全者，推薦劑量為110 mg，1日2次[22]。本研究中，觀察組患者治療6個(gè)月、12個(gè)月的栓塞事件、出血事件發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者12個(gè)月生存率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與李莉等[23]的研究結(jié)果相似，說明聯(lián)合寧心寶膠囊有利于減輕NVAF患者的栓塞及出血事件風(fēng)險(xiǎn)，不影響遠(yuǎn)期生存。寧心寶膠囊屬于緩解心肌缺血性再灌注損害、抗心律失常類藏藥，能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈的血供，提高CO，雙相調(diào)節(jié)患者的心律，聯(lián)合應(yīng)用達(dá)比加群酯不僅對心房顫動(dòng)有效，對其他心律失常也有優(yōu)化作用，可使竇性心律轉(zhuǎn)復(fù)率升高，不良反應(yīng)減輕。

綜上所述，寧心寶膠囊聯(lián)合達(dá)比加群酯治療NVAF的療效較好，可改善患者內(nèi)皮功能、凝血功能、心功能和生活質(zhì)量，降低栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)，遠(yuǎn)期效益明顯。