纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合阿奇霉素對(duì)支原體肺炎患兒免疫功能，血清MCP-4、MAPK和CysLTR1水平的影響Δ

張 娟，趙冬梅，譚 瓊，孫 益，劉 娟#

(1.南充市中心醫(yī)院兒科，四川 南充 637000； 2.成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護(hù)室，成都 610000)

支原體是自然界中常見(jiàn)的一種致病微生物，當(dāng)其侵襲人體引發(fā)的肺部實(shí)質(zhì)感染在臨床上被稱(chēng)為支原體肺炎；小兒由于機(jī)體抵抗力弱，易受到外界致病菌的侵襲，是支原體肺炎的高發(fā)人群，小兒支原體肺炎也是小兒社區(qū)獲得性肺炎中常見(jiàn)的一種[1-2]?；純喊l(fā)病后表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、咳嗽、咳痰、胸痛、憋悶和氣促等典型肺部感染癥狀，嚴(yán)重影響患兒的生命健康和正常的生長(zhǎng)發(fā)育狀態(tài)。對(duì)于支原體肺炎患兒，發(fā)病后應(yīng)采取及時(shí)有效的治療干預(yù)措施，解除患兒的支原體感染以及恢復(fù)患兒正常的肺通氣功能[3]。目前，對(duì)于小兒重癥支原體肺炎的治療以抗感染藥輔以其他對(duì)癥治療為主，其中以大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)抗菌藥物阿奇霉素最為常用，該藥具有抗菌譜廣、殺菌效果好和作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)點(diǎn)，可有效殺滅肺部支原體，緩解患兒的肺部感染癥狀[4]。但也存在著治療周期較長(zhǎng)、易出現(xiàn)病情反復(fù)等不足，并且單純抗感染等藥物治療有不同程度的不良反應(yīng)，如胃腸道反應(yīng)、肝功能異常等，影響患兒的預(yù)后效果，導(dǎo)致疾病遷延不愈[5]。纖維支氣管鏡是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種新型的集診斷與治療為一體的新興技術(shù)，通過(guò)支氣管鏡深入患者病灶處，通過(guò)吸引、灌洗等方式清除患者病灶處的炎癥分泌物，緩解氣道阻塞，改善患者的呼吸功能，其在呼吸系統(tǒng)疾病的診療中有著較好的應(yīng)用[6-7]。為此，本研究以支原體肺炎患兒為治療對(duì)象，在阿奇霉素常規(guī)治療基礎(chǔ)上增加纖維支氣管鏡治療，綜合評(píng)估治療效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選取2019年10月至2021年10月南充市中心醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)收治的130例支原體肺炎患兒為治療干預(yù)對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒經(jīng)X線(xiàn)檢查、血常規(guī)檢查，支原體培養(yǎng)結(jié)果為陽(yáng)性，確診為重癥支原體肺炎，符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》(第8版)[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡為3～12歲；對(duì)阿奇霉素等治療藥物無(wú)過(guò)敏反應(yīng)或禁忌證；對(duì)纖維支氣管鏡治療能夠耐受；患兒家屬對(duì)治療方案知情，并自愿參與本研究；本研究治療方案的可行性通過(guò)我院倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)(倫理學(xué)批件號(hào)：KYLL20190109)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他呼吸系統(tǒng)或肺部疾病的患兒；合并先天性疾病的患兒；入組前已經(jīng)接受其他類(lèi)似藥物治療的患兒；伴有全身炎癥性疾病的患兒；因各種原因?qū)е挛赐瓿烧麄€(gè)治療研究的患兒；評(píng)價(jià)指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失或收集不完整的患兒。

根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，將患兒分為觀察組、對(duì)照組，每組65例。觀察組患兒中，男性35例，女性30例；年齡3～12歲，平均(7.99±2.93)歲；體重19～35 kg，平均(25.29±4.89) kg；病程3～16 d，平均(9.97±3.69) d；病灶位置：左肺37例，右肺28例。對(duì)照組患兒中，男性31例，女性34例；年齡3～12歲，平均(8.34±3.01)歲；體重18～35 kg，平均(26.09±4.99) kg；病程3～15 d，平均(9.43±3.73) d；病灶位置：左肺32例，右肺33例。兩組患兒一般資料具有可比性。

1.2 方法

兩組患兒入院后均進(jìn)行吸氧、止咳、化痰(鹽酸氨溴索口服液)、退熱和平喘，補(bǔ)充電解質(zhì)(鈉、鉀、氯)以及營(yíng)養(yǎng)支持等基礎(chǔ)治療干預(yù)。

在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患兒采用阿奇霉素治療，將注射用阿奇霉素(規(guī)格：0.125 g)0.25 g加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中稀釋后緩慢靜脈滴注，滴注時(shí)間≥1 h，1日1次，連續(xù)用藥2 d；第3日開(kāi)始采用阿奇霉素顆粒(規(guī)格：0.1 g)加入適量的溫開(kāi)水?dāng)嚢韬罂诜脛┝繛?0 mg/kg，1日1次，共口服治療5 d；總治療時(shí)間為7 d。

觀察組患兒采用纖維支氣管鏡肺泡灌洗聯(lián)合阿奇霉素治療，基礎(chǔ)治療及阿奇霉素治療方案與對(duì)照組完全相同；同時(shí)進(jìn)行纖維支氣管鏡肺泡灌洗治療：患兒治療前禁食8 h，取平臥位接受治療，采用2%利多卡因溶液進(jìn)行表面麻醉，然后經(jīng)鼻腔孔道置入FI-10RBS型電子纖維支氣管鏡(西安眾籌夢(mèng)康電子科技有限公司)，在可視化系統(tǒng)下將氣道分泌物及黏液吸引清除干凈，當(dāng)支氣管鏡到達(dá)患兒患側(cè)肺葉處時(shí)，吸出患兒肺葉處的黏液及炎癥分泌物，然后采用預(yù)先加熱至溫度為37 ℃的0.9%氯化鈉注射液25～50 mL對(duì)病灶處進(jìn)行反復(fù)灌洗3～5次，再以負(fù)壓吸引的方式回吸灌洗液，完成灌洗治療后退出纖維支氣管鏡，1日治療1次；總治療時(shí)間為7 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)治療費(fèi)用。(3)肺通氣指標(biāo)水平：采用S-980A i型多功能肺通氣檢測(cè)儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)檢測(cè)患兒開(kāi)始治療前1 d、療程結(jié)束后1 d的潮氣量(TV)、肺活量(VC)、肺總量(TLC)和最大呼氣流量(MEF)水平。(4)炎癥因子水平：在開(kāi)始治療前1 d、療程結(jié)束后1 d采集患兒空腹靜脈血3 mL，分離血清上清液標(biāo)本，使用FS-205型酶標(biāo)儀(廣州萬(wàn)孚醫(yī)療設(shè)備公司)，采用酶免疫分析法檢測(cè)單核細(xì)胞趨化蛋白4(MCP-4)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和半胱氨酸白三烯受體1(CysLTR1)水平，檢測(cè)步驟按儀器說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行。(5)免疫功能指標(biāo)水平：將患兒上述血清上清液標(biāo)本以Northern Lights 3000型全光譜流式細(xì)胞儀(美國(guó)Cytek Aurora公司)檢測(cè)免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平，試劑盒由北京倍愛(ài)康生物技術(shù)有限公司提供。(6)治療安全性：統(tǒng)計(jì)并比較兩組患兒治療期間惡心嘔吐、皮疹、腹瀉和轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照《兒童肺炎支原體肺炎中西醫(yī)結(jié)合診治專(zhuān)家共識(shí)(2017年制定)》[9]制定：顯效，治療后，患兒發(fā)熱、咳嗽、咳痰和氣喘等癥狀均消退，X線(xiàn)檢查顯示肺部病灶完全吸收；有效，治療后，患兒各項(xiàng)表觀癥狀均有顯著改善，X線(xiàn)檢查顯示肺部病灶大部分吸收；無(wú)效，治療后，患兒的表觀癥狀、X線(xiàn)檢查結(jié)果均無(wú)改善。臨床總有效率=(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效、治療費(fèi)用比較

觀察組患兒的總有效率為92.31%(60/65)，高于對(duì)照組患兒的78.46%(51/65)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.993，P=0.025)，見(jiàn)表1。觀察組患兒平均治療費(fèi)用為(732.12±98.29)元，低于對(duì)照組的(912.70±103.76)元，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.872，P=0.000)。

表1 兩組患兒臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases(%)]

2.2 肺通氣指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患兒肺通氣指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒肺通氣指標(biāo)水平均較治療前明顯升高，且觀察組患兒的TV、VC、TLC和MEF水平均高于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒治療前后肺通氣功能指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of pulmonary ventilation function indicators between two groups before and after

2.3 炎癥因子水平比較

治療前，兩組患兒炎癥因子水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒炎癥因子水平均較治療前明顯降低，且觀察組患兒MCP-4、MAPK和CysLTR1水平均低于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后炎癥因子水平比較Tab 3 Comparison of inflammatory response factors between two groups before and after

2.4 免疫功能指標(biāo)水平比較

治療前，兩組患兒免疫功能指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患兒免疫功能指標(biāo)水平均較治療前明顯改善，且觀察組患兒的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，觀察組患兒的CD8+水平低于對(duì)照組，上述差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較Tab 4 Comparison of immune function indicators between two groups before and after

2.5 治療安全性比較

治療期間，觀察組、對(duì)照組患兒的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為12.31%(8/65)、9.23%(6/65)，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.320，P=0.571)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 5 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

3 討論

小兒自身免疫系統(tǒng)尚未完善，對(duì)各種細(xì)菌、病毒的抵御能力較低，以及受到抗感染藥濫用和抗感染治療方案不規(guī)范等因素的影響，已成為支原體肺炎的高發(fā)人群，臨床觀察發(fā)現(xiàn)，早期積極的治療干預(yù)可獲得良好的預(yù)后，縮短患兒的治療進(jìn)程[10]。當(dāng)前對(duì)于支原體肺炎的治療主要為對(duì)癥治療和抗菌藥物支持治療，在抗菌藥物的選擇中以阿奇霉素最為常用，該藥為經(jīng)典的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物，其抗菌譜包括導(dǎo)致支氣管炎、肺炎等感染的肺炎支原體、衣原體等，通過(guò)與50 S核糖體的亞單位結(jié)合及阻礙細(xì)菌轉(zhuǎn)肽過(guò)程，從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮良好的抗菌作用，是目前小兒支原體肺炎治療的首選藥物[11]。但阿奇霉素長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)存在耐藥性及安全性的問(wèn)題，并且其只有清除病原體的作用，難以在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)患兒正常的肺通氣功能。因此，有必要在阿奇霉素抗感染治療基礎(chǔ)上增加相應(yīng)的輔助治療措施，以提高患兒的治療效果。

纖維支氣管鏡是一種集診斷和治療于一體的應(yīng)用于肺部疾病的診療設(shè)備，具有活檢采樣、病灶探查、肺部分泌物清洗和藥物注射等多種功能，在肺部疾病的治療中有廣泛的應(yīng)用[12]。本研究中，觀察組患兒加用纖維支氣管鏡治療后，臨床療效有進(jìn)一步的提升，表明纖維支氣管鏡肺泡灌洗的應(yīng)用對(duì)于支原體肺炎有良好的治療效果，與韓聰莉等[13]的研究結(jié)果基本一致。分析其原因，纖維支氣管鏡通過(guò)鼻腔插入，在可視系統(tǒng)下可直接觀察患者的病灶，并直接在此條件下將病灶處的炎癥分泌物采用負(fù)壓吸引的方式吸出，并通過(guò)注入0.9%氯化鈉注射液的方式對(duì)病灶處進(jìn)行反復(fù)灌洗，徹底清除肺部的炎癥感染性分泌物，減少在肺組織表明吸附的支原體，快速清除肺部病原體[14]。同時(shí)，纖維支氣管鏡肺泡灌洗后能夠復(fù)張患者塌陷的肺泡，恢復(fù)患者肺部氣管、支氣管的通暢程度，降低患者呼吸時(shí)的氣道阻力，提高肺泡氧合水平，降低呼吸耗功，灌洗后也能使患者的氣道濕化，進(jìn)而改善呼吸相關(guān)癥狀包括咳嗽、咳痰、胸痛、憋悶和氣促等，與既往臨床研究結(jié)果基本一致[15]。因此，本研究中聯(lián)合應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗和阿奇霉素，分別從不同的作用機(jī)制和作用途徑發(fā)揮協(xié)同增效的效果，繼而提升患兒的治療效果。

支原體肺炎感染后，由于大量炎癥分泌物的產(chǎn)生，影響患兒的呼吸道通暢性，會(huì)導(dǎo)致患兒肺通氣功能降低，因此，通過(guò)監(jiān)測(cè)患兒的肺通氣功能有助于判斷治療效果[16]。本研究中，治療后觀察組患兒的肺通氣功能指標(biāo)TV、VC、TLC和MEF水平均高于對(duì)照組，表明加用纖維支氣管鏡肺泡灌洗能夠顯著提高患兒的肺通氣功能。因?yàn)槔w維支氣管鏡肺泡灌洗通過(guò)負(fù)壓吸引和0.9%氯化鈉注射液的反復(fù)灌洗，快速清除了呼吸道和肺部的炎癥分泌物，改善了患兒的呼吸道阻塞，由此呼吸功能得以迅速改善[17]。支原體肺炎病情的進(jìn)展是一個(gè)炎癥反應(yīng)參與的過(guò)程，伴隨著多種炎癥因子水平的異常表達(dá)。MCP-4是單核趨化因子家族中的一員，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中有著重要作用，當(dāng)機(jī)體受到感染后刺激內(nèi)皮細(xì)胞上MCP-4的合成釋放，并對(duì)中性粒細(xì)胞發(fā)生趨化作用[18]。MAPK是一種機(jī)體重要的通路蛋白，在基因表達(dá)和細(xì)胞質(zhì)功能活動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，當(dāng)機(jī)體受到炎癥反應(yīng)影響時(shí)，炎癥反應(yīng)刺激組織細(xì)胞，通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)激活MAPK通路，使得MAPK水平升高[19]。CysLTR1是一個(gè)重要的呼吸系統(tǒng)炎癥介質(zhì)受體，由花生四烯酸產(chǎn)生，能夠刺激氣道引起應(yīng)激性反應(yīng)，引發(fā)氣道平滑肌的收縮和血管通透性增加，導(dǎo)致黏膜炎癥分泌物增多[20]。因此，在支原體肺炎患者發(fā)病過(guò)程中，MCP-4、MAPK和CysLTR1均呈現(xiàn)高表達(dá)。本研究中，觀察組患兒治療后的MCP-4、MAPK和CysLTR1水平低于對(duì)照組，表明加用纖維支氣管鏡肺泡灌洗能夠有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，與該治療方法可快速清除肺部及呼吸道處的炎癥分泌物有關(guān)。支原體肺炎的發(fā)生另一個(gè)重要原因是患兒免疫功能低下，表現(xiàn)為外周T淋巴細(xì)胞亞群比例失衡。本研究中，觀察組患兒治療后的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，表明聯(lián)合應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗能夠改善患兒的免疫功能。其原因?yàn)槔w維支氣管鏡肺泡灌洗可徹底清除氣道炎癥分泌物，降低氣道的高反應(yīng)性，重塑氣道黏膜屏障，提高患兒的免疫功能。在治療安全性評(píng)估中，觀察組患兒加用纖維支氣管鏡治療，不良反應(yīng)未顯著增加，提示該療法對(duì)于患兒的安全性較好。由于研究時(shí)間的限制，本研究也存在一定的不足，如聯(lián)合治療方案對(duì)于患兒遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率的觀察研究尚未進(jìn)行，今后需要重點(diǎn)關(guān)注。

綜上所述，纖維支氣管鏡聯(lián)合阿奇霉素治療支原體肺炎患兒的效果顯著，能夠改善患兒的肺通氣功能，抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，提高機(jī)體的免疫功能，治療安全性較好。