谷維素聯(lián)合鹽酸氟西汀對(duì)青少年抑郁癥患者單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和睡眠質(zhì)量的影響Δ

張輝祥，譚光鑫，陳 婭

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬南川人民醫(yī)院心身疾病科，重慶 408400)

抑郁癥是一種多發(fā)精神疾病，臨床特征主要為心境低落，病因與心理、生理、家庭和社會(huì)環(huán)境等有關(guān)。近些年隨著生活節(jié)奏加快、學(xué)習(xí)壓力增大，抑郁癥患病率日趨上升，已成為社會(huì)亟待解決問(wèn)題之一[1]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，抑郁癥患病率約為3.2%，1年、5年復(fù)發(fā)率約為34%、71%，嚴(yán)重危害人類健康[2]。青少年生理、心理正處于成長(zhǎng)階段，價(jià)值觀、人生觀尚未成熟，易出現(xiàn)抑郁障礙，嚴(yán)重甚至可發(fā)生自殺行為[3]。因此臨床需給予積極藥物、心理治療，避免出現(xiàn)慘劇。目前針對(duì)青少年抑郁癥主要采取心理治療，對(duì)輕度抑郁療效顯著，但對(duì)中重度抑郁效果不甚理想，故輔以藥物治療十分必要。鹽酸氟西汀是常用抗抑郁藥物，可明顯改善懷疑、妄想和敵視等陽(yáng)性癥狀及反應(yīng)遲鈍、少語(yǔ)和情緒淡漠等陰性癥狀，在心理疾病輔助治療中療效顯著[4]。谷維素是神經(jīng)衰弱特效治療藥物，可調(diào)節(jié)自主神經(jīng)及內(nèi)分泌，穩(wěn)定情緒，已有研究結(jié)果證實(shí)該藥可起到抗抑郁、焦慮作用[5]。但二者聯(lián)合應(yīng)用能否進(jìn)一步提高青少年抑郁癥的治療效果尚無(wú)循證依據(jù)。另外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)病變、炎癥損傷、血管損傷和神經(jīng)遞質(zhì)改變等是抑郁癥主要發(fā)病機(jī)制[6]。本研究選取我院174例青少年抑郁癥患者，通過(guò)分析谷維素聯(lián)合鹽酸氟西汀對(duì)其單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及炎癥因子水平的影響，旨在為臨床完善治療方案提供參考依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號(hào)：ps0512)。參照樣本量計(jì)算公式N=Z2×P×(1-P)/E2，其中N為樣本量，Z為統(tǒng)計(jì)量，P為概率，E為誤差(置信度為95%時(shí)，Z=1.50；參考查閱文獻(xiàn)及資料設(shè)置P=0.50，E=0.06)，得出最小樣本量為156。選取2018年6月至2021年5月我院收治的青少年抑郁癥患者174例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《抑郁癥中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)》[7]中抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，漢密爾頓抑郁量表評(píng)分[8](HAMD)>17分；(2)年齡13～18歲，首次發(fā)病；(3)具備正常認(rèn)知及溝通能力，可配合完成問(wèn)卷調(diào)查；(4)患者及家屬知情，并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近14 d內(nèi)有心理、物理或抗抑郁藥物治療史者；(2)繼發(fā)性抑郁癥者；(3)腦器質(zhì)性疾病或心、腎、肝等軀體疾病者；(4)精神分裂癥、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲滯和雙相情感障礙者；(5)合并其他青少年行為障礙者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：中途退出或未按計(jì)劃完成本研究?jī)?nèi)容者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分成觀察組和對(duì)照組，各87例。兩組患者一般資料相似，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab 1 Comparison of general information between two groups

1.2 方法

兩組患者均接受常規(guī)心理干預(yù)，1周1次，1次20～30 min，共6次，包括轉(zhuǎn)移注意力、培養(yǎng)興趣和鼓勵(lì)支持等；并給予認(rèn)知行為治療：綜合患者病情、家庭情況和性格特征，明確抑郁病因，針對(duì)性幫助減輕抑郁、焦慮情緒，糾正人際社交、家庭生活和人生道路上不合理信念，布置適當(dāng)家庭作業(yè)，促使患者于實(shí)踐中建立合理、正確信念；同時(shí)開展家屬教育，告知多理解患者，耐心傾聽患者主訴，給予適當(dāng)安慰、陪伴，提供精神支持。

(1)對(duì)照組患者采用鹽酸氟西汀膠囊[規(guī)格：20 mg(以氟西汀計(jì))]治療，口服，1次20 mg，1日1次，3周后若效果不明顯則增加劑量至40 mg/d，分早晚服用。

(2)觀察組患者采用谷維素片(規(guī)格：10 mg)聯(lián)合鹽酸氟西汀治療，鹽酸氟西汀方法劑量同對(duì)照組，谷維素片口服，1次10 mg，1日3次。

兩組患者均持續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 HAMD、匹茲堡睡眠質(zhì)量量表(PSQI)評(píng)分：治療前、治療3個(gè)月和治療6個(gè)月后采用HAMD、PSQI量表評(píng)價(jià)患者抑郁情緒及睡眠質(zhì)量變化，PSQI量表包括入睡時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠時(shí)間、睡眠障礙、日間功能障礙和催眠藥物7個(gè)計(jì)分項(xiàng)目，共18個(gè)條目，總分0～21分，分值越低，提示睡眠質(zhì)量越好[9]。

1.3.2 炎癥因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化：治療前、治療3個(gè)月和治療6個(gè)月后分別取兩組患者空腹靜脈血3 mL，離心(3 000 r/min，5 min，離心半徑8 cm)，分離上清液，冷藏(-70 ℃)待測(cè)。通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定兩組患者血清白細(xì)胞介素(IL)6、IL-1β、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、去甲腎上腺素(NE)、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)水平，試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物公司。

1.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄兩組患者治療過(guò)程中胃腸道反應(yīng)、嗜睡、口干和頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治療6個(gè)月后，通過(guò)HAMD評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)，內(nèi)容包括體重、焦慮、日夜變化、認(rèn)識(shí)障礙、阻滯、絕望感和睡眠障礙等，共14個(gè)計(jì)分項(xiàng)目，采用5級(jí)(0～4分)評(píng)分法，總分56分，評(píng)分越高，抑郁情緒越重。治療后HAMD評(píng)分下降>75%為顯效；HAMD評(píng)分下降50%～75%為有效；HAMD評(píng)分下降<50%為無(wú)效?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 療效

觀察組患者的總有效率為88.51%(77/87)，明顯高于對(duì)照組的72.41%(63/87)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 HAMD、PSQI評(píng)分

兩組患者不同時(shí)間、組間HAMD、PSQI評(píng)分對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者HAMD、PSQI評(píng)分較治療前降低，治療6個(gè)月較治療3個(gè)月降低，且治療后同時(shí)間點(diǎn)觀察組患者HAMD、PSQI評(píng)分較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不同時(shí)間、組間交互作用HAMD、PSQI評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后HAMD、PSQI評(píng)分比較分)Tab 3 Comparison of HAMD and PSQI scores between two groups before and after treatment points)

2.3 炎癥因子水平

兩組患者不同時(shí)間、組間IL-6、IL-1β和TNF-α水平對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者IL-6、IL-1β和TNF-α水平較治療前降低，治療6個(gè)月較治療3個(gè)月降低，且治療后同時(shí)間點(diǎn)觀察組患者IL-6、IL-1β和TNF-α水平較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不同時(shí)間、組間交互作用IL-6、IL-1β 和TNF-α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較Tab 4 Comparison of the inflammatory factor levels between two groups before and after treatment μg/L)

2.4 單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平

兩組患者不同時(shí)間、組間NE、5-HT和DA水平對(duì)比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療3個(gè)月、6個(gè)月，兩組患者NE、5-HT和DA水平較治療前升高，治療6個(gè)月較治療3個(gè)月升高，且治療后同時(shí)間點(diǎn)觀察組患者NE、5-HT和DA水平較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者不同時(shí)間、組間交互作用NE、5-HT和DA水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平比較Tab 5 Comparison of monoamine neurotransmitter levels between the two groups before and after treatment μg/L)

2.5 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中，觀察組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)5例，嗜睡1例，口干1例，頭痛3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.49%；對(duì)照組患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例，嗜睡2例，頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%。觀察組與對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。且患者癥狀均輕微，未影響治療效果。

3 討論

青少年因生理發(fā)育迅速，心理敏感脆弱，易引發(fā)抑郁癥，且隨著學(xué)業(yè)壓力不斷增大，抑郁癥狀會(huì)更加復(fù)雜多樣，程度不斷加深，已成為危害青少年心理健康的主要疾病之一[10]。同時(shí)青少年體內(nèi)激素水平變化明顯，易刺激其出現(xiàn)抑郁情緒，且相較于成人，青少年抑郁治療效果更差[11]。因此，需積極探討有效的治療手段，提高治療效果，減輕患者痛苦。

鹽酸氟西汀屬于5-HT選擇性再攝取抑制劑，可抑制神經(jīng)元再攝取5-HT，增加突觸間隙5-HT含量，強(qiáng)化5-HT受體神經(jīng)傳遞，改善抑郁癥狀[12]。但有研究結(jié)果表明，單一使用鹽酸氟西汀病情控制效果不甚理想，且長(zhǎng)時(shí)間服用不良反應(yīng)明顯[13]。故仍需聯(lián)合其他藥物輔助治療，以提升療效。谷維素是神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物，具有鎮(zhèn)靜助眠效果。有研究結(jié)果表明，聯(lián)合谷維素治療首發(fā)腦梗死，可明顯減輕患者抑郁、焦慮情緒，提高生活質(zhì)量[14]。本研究將谷維素、鹽酸氟西汀聯(lián)合應(yīng)用于青少年抑郁癥患者，結(jié)果表明，觀察組患者的總有效率(88.51%)高于對(duì)照組(72.41%)，觀察組在改善患者抑郁情緒、睡眠質(zhì)量方面效果更佳，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析主要是因?yàn)楣染S素是植物甾醇、阿魏酸的結(jié)合脂，可作用于內(nèi)分泌中樞、自主神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌平衡，改善自主神經(jīng)功能，降低內(nèi)分泌障礙風(fēng)險(xiǎn)，減輕精神失調(diào)癥狀，提高睡眠質(zhì)量，達(dá)到抗抑郁效果[15]。因此谷維素、鹽酸氟西汀聯(lián)合使用可經(jīng)不同途徑發(fā)揮抗抑郁作用，進(jìn)一步提升療效。

目前針對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，研究結(jié)果表明，抑郁癥發(fā)生機(jī)制可能為5-HT能神經(jīng)傳遞通路障礙，從而影響個(gè)體日常生活能力及神經(jīng)功能恢復(fù)[16]。另外有學(xué)者從生物學(xué)角度進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，人體大腦中神經(jīng)遞質(zhì)減少，可導(dǎo)致單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡，引發(fā)抑郁[17]。5-HT、DA和NE是最常見單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，可共同調(diào)節(jié)記憶、精神、情緒、體溫和攝食等生理功能，反映腎上腺髓質(zhì)-外周交感機(jī)能狀態(tài)[18-19]。研究結(jié)果表明，外周血5-HT水平與人類情緒、行為關(guān)系密切，其水平升高人會(huì)興奮，而水平降低可引發(fā)抑郁焦慮癥狀[20]。此外眾多學(xué)者認(rèn)為，抑郁癥患者神經(jīng)遞質(zhì)含量降低，可影響免疫功能，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子異常分泌，反過(guò)來(lái)炎癥反應(yīng)可激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)代謝，使NE、DA等神經(jīng)遞質(zhì)水平下降，誘發(fā)抑郁行為[21-22]。黎順成等[23]的研究結(jié)果表明，通過(guò)野黃芩苷激活腦卒中后抑郁模型大鼠糖原合成酶激酶3β/β-catenin信號(hào)通路能減輕神經(jīng)炎癥，發(fā)揮抗抑郁作用。由此說(shuō)明抑郁癥患者可能存在一定程度炎癥損傷。IL-6、IL-1β和TNF-α屬于多功能炎癥細(xì)胞因子，能引起5-HT代謝紊亂，激活腎上腺軸、垂體和下丘腦功能，誘發(fā)抑郁[24]。本研究觀察了治療前后患者炎癥細(xì)胞因子及單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后兩組患者IL-6、IL-1β和TNF-α明顯降低，而NE、5-HT和DA水平明顯升高，且觀察組患者變化幅度更明顯。提示谷維素聯(lián)合鹽酸氟西汀能降低抑郁癥患者炎癥細(xì)胞因子水平，提高單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁目的。分析原因可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)鹽酸氟西汀是5-HT再攝取抑制藥，可抑制突觸細(xì)胞再攝取或吸收神經(jīng)遞質(zhì)，調(diào)節(jié)NE、5-HT水平，且有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，鹽酸氟西汀可減少大鼠腦內(nèi)TNF-α、IL-1β的釋放，抵抗生物胺的丟失，從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[25]。(2)谷維素是主要成分為阿魏酸，植物甾醇阿魏酸鹽可明顯抑制炎癥，減少隱窩變形、丟失，減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、環(huán)狀細(xì)胞損傷；同時(shí)谷維素可抑制炎癥組織IL-6、IL-1β和TNF-α蛋白表達(dá)，降低IL-6、IL-1β和TNF-α濃度[26]。但炎癥細(xì)胞因子特異性一般，其水平變化是否與患者接受谷維素聯(lián)合鹽酸氟西汀治療后病情改善密切相關(guān)仍需繼續(xù)探討。

綜上所述，谷維素聯(lián)合鹽酸氟西汀是一種安全、有效的青少年抑郁癥治療方案，能抑制炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度，減輕抑郁情緒，提高睡眠質(zhì)量。