危重癥患者左室舒張功能不全與住院死亡率及預(yù)后的關(guān)系

黃超 王鳳霞 馮小倩 徐瑞燚 方理剛 林雪

101499 北京市第六醫(yī)院心內(nèi)科(黃超)；830001 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院心內(nèi)科(王鳳霞)；510620 廣州市第十二人民醫(yī)院心內(nèi)科(馮小倩)；100730 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科(徐瑞燚、方理剛、林雪)

近十年來(lái)，一些研究發(fā)現(xiàn)，左心室舒張功能不全在諸多疾病情況下與患者死亡相關(guān)，包括急性心肌梗死[1-2]、膿毒癥[3-7]、入住ICU的癌癥患者[4]及系統(tǒng)性硬化患者等[8-10]。但是，這些研究大多入組標(biāo)準(zhǔn)非常嚴(yán)格，導(dǎo)致研究結(jié)果不能代表多數(shù)重癥患者。此外，很少有研究明確危重患者中有預(yù)后預(yù)測(cè)意義的舒張功能不全界值。對(duì)于危重癥患者，舒張功能不全多數(shù)是一種共病，管理不當(dāng)，可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，故識(shí)別高?；颊呖梢詭椭t(yī)生優(yōu)化患者管理。本研究的目的是評(píng)估急診室、各種重癥監(jiān)護(hù)室患者的左室舒張功能與住院死亡率和預(yù)后之間的關(guān)系，總結(jié)影響預(yù)后的舒張功能不全患者的臨床特征，為臨床診療提供借鑒。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性研究，連續(xù)納入2015年12月至2016年11月在北京協(xié)和醫(yī)院急診室、重癥監(jiān)護(hù)病房和心臟監(jiān)護(hù)病房診治的185例需要行床旁超聲心動(dòng)圖檢查的危重患者，排除了13例超聲圖像質(zhì)量欠佳的患者，最終納入172例危重患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)要求。

1.2 器官功能障礙的定義

1.2.1 呼吸衰竭 定義為低氧性呼吸衰竭(Ⅰ型)，其特征是動(dòng)脈血氧(PaO2)壓力低于60 mmHg，動(dòng)脈血二氧化碳?jí)毫?PaCO2)正?；蚪档停换騊aCO2高于50 mmHg導(dǎo)致的高碳酸性呼吸衰竭(Ⅱ型)，或需要機(jī)械通氣的患者。

1.2.2 心力衰竭 根據(jù)Nagueh公式舒張?jiān)缙诮M織多普勒二尖瓣瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度e’=(e’側(cè)壁+e’間隔)/2[11]，肺毛細(xì)血管楔壓(pulmonary capillary wedge pressure，PCWP)=1.24×(e /e’)+1.9[12]，左心室雙平面射血分?jǐn)?shù)<50%或PCWP>24 mmHg，定義為心力衰竭。

1.2.3 腎衰竭 定義為估算的腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)≤30 ml·min-1·1.73 m-2[13]。

1.2.4 腦功能障礙 定義為腦卒中后意識(shí)改變或四肢運(yùn)動(dòng)障礙。

1.2.5 肝功能 用Child-Pugh分級(jí)評(píng)價(jià)肝功能，Child C級(jí)為肝功能障礙[14]。

1.3 超聲心動(dòng)圖檢查

采用1.7/3.4 MHz探頭(GE vivid， General Electric Company， CT， 美國(guó))。受試者采用左側(cè)臥位，測(cè)量三尖瓣速度，通過(guò)心尖四腔心切面獲得多普勒血流速度，測(cè)量左心室舒張?jiān)缙诔溆獍暄鞣逯邓俣?E)、左心室舒張晚期心房收縮時(shí)二尖瓣血流峰值速度(A)及以上兩個(gè)數(shù)值之比(E/A)，獲得脈沖組織多普勒成像，測(cè)量室間隔和側(cè)壁的舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(e’)，測(cè)量左心房四腔心和兩腔心的舒張末容積，雙平面法計(jì)算左心房容積，與體表面積的比值計(jì)算左房容積指數(shù)[15]。

1.4 舒張功能分析

根據(jù)2016年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)的建議對(duì)舒張功能進(jìn)行分析[15]。若小于兩項(xiàng)指標(biāo)(平均E/ e′>14、間隔e′<7 cm/s或側(cè)壁e′<10 cm/s、三尖瓣速度>2.8 m/s、左心房體積指數(shù)>34 ml/m2)，判定舒張功能正常。如果有兩個(gè)指標(biāo)異常，需對(duì)舒張功能不全進(jìn)一步分類(lèi)?？煞譃?組：舒張功能正常、舒張功能不全Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)。

1.5 觀察指標(biāo)和隨訪

對(duì)超聲心動(dòng)圖圖像進(jìn)行線下分析，并記錄患者N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)等生化指標(biāo)及其住院轉(zhuǎn)歸。主要通過(guò)電話聯(lián)系患者本人或家屬，對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線數(shù)據(jù)和超聲心動(dòng)圖特征

共納入172例患者，中位年齡為58(36，72)歲，75例(43.6%)為男性。入院病因中，Ⅰ型疾病為100例(58.1%)，Ⅱ型疾病為72例(41.9%)。100例(58.1%)有兩個(gè)或以上器官功能障礙。75例(43.6%)合并高血壓，43例(25.0%)合并冠心病，33例(19.2%)合并糖尿病，32例(18.6%)合并多種免疫疾病，14例(8.1%)合并腫瘤。83例(48.3%)合并貧血，28例(16.3%)合并腎衰竭，106例(61.6%)白蛋白水平<35 g/L。113例(65.7%)左室射血分?jǐn)?shù)<50%，149例(86.6%)合并舒張功能不全。其中，113例射血分?jǐn)?shù)≤50%的患者中，61例(54.0%)為Ⅲ級(jí)舒張功能不全(表1)。

表1 172例患者的基線臨床資料

2.2 住院死亡率

中位住院時(shí)間為12(4，23)d，期間53例(30.8%)死亡。24例(45.3%)死于心力衰竭，14例(26.4%)死于呼吸衰竭，5例(9.4%)死于腦卒中，4例(7.5%)死于膿毒性休克，2例(3.8%)死于肺梗死，4例(7.5%)死于腫瘤。

2.3 住院死亡的相關(guān)因素

在整體隊(duì)列中，單因素logistic回歸分析提示，年齡、兩個(gè)或以上器官功能障礙、eGFR、高敏C反應(yīng)蛋白、LogNT-proBNP、三尖瓣S′速度、是否貧血、是否高血壓、雙平面射血分?jǐn)?shù)與住院死亡率顯著相關(guān)。二項(xiàng)式logistic回歸分析最終結(jié)果如下：兩個(gè)或以上器官功能障礙(OR=6.71)、高血壓(OR=2.72)、雙平面射血分?jǐn)?shù)(OR=3.33)與住院死亡率相關(guān)。貧血未達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P=0.051，提示有傾向性。在整體隊(duì)列中，舒張功能不全與住院死亡率無(wú)關(guān)(表2)。

而對(duì)于Ⅰ型疾病，與住院死亡率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相關(guān)的單因素分析為兩個(gè)及以上器官功能障礙、eGFR、白蛋白、LogNT-proBNP、舒張功能不全(Ⅲ級(jí))。logistic分析的最終結(jié)果提示，兩個(gè)及以上器官功能障礙(OR=34.48)和舒張功能不全(Ⅲ級(jí))(OR=3.63)與住院死亡率相關(guān)，而雙平面射血分?jǐn)?shù)與住院死亡率無(wú)關(guān)(表2)。

表2 二項(xiàng)回歸分析院內(nèi)死亡的相關(guān)因素

2.4 舒張功能不全與隨訪死亡率的關(guān)系

中位隨訪500(12，652)d，失訪9例(5.2%)，21例(12.2%)不明原因死亡，3例(14.3%)死于腫瘤，4例(19.0%)死于多器官功能障礙，3例(14.3%)死于心力衰竭，3例(14.3%)猝死，4例(19.0%)死于呼吸衰竭。

在整體隊(duì)列中，只有兩個(gè)或以上的器官功能障礙(HR=5.81)、LogNT-proBNP(HR=1.31)在多因素Cox回歸分析中可獨(dú)立預(yù)測(cè)死亡率。舒張功能的任何參數(shù)都與總體死亡率無(wú)關(guān)，包括患者是否有舒張功能不全及舒張功能不全所處的級(jí)別。對(duì)于Ⅰ型患者，兩個(gè)或以上器官功能障礙(HR=4.07)，Ⅲ級(jí)舒張功能不全(HR=2.28)和白蛋白水平(HR=0.94)與隨訪死亡相關(guān)(表3)。

表3 Cox回歸對(duì)長(zhǎng)期隨訪死亡率的預(yù)測(cè)

2.5 Ⅰ型疾病舒張功能不全(Ⅲ級(jí))患者存活或死亡的比較

在累及心臟的疾病之中，由于Ⅲ級(jí)舒張功能不全與住院死亡率和長(zhǎng)期死亡率顯著相關(guān)，我們對(duì)比了死亡組與存活組臨床特征區(qū)別。與存活組相比，死亡組癌癥比例更高(P=0.041)，兩個(gè)或以上器官功能障礙比例更高(P=0.010)，有更高的NT-proBNP水平(P=0.011)，更低的腎小球?yàn)V過(guò)率(P=0.01)，更低的白蛋白水平(P=0.021)和更小左室舒張容積(P=0.048)(表4)。Cox回歸分析表明：兩個(gè)或以上器官功能障礙(HR=3.80，95%CI：1.27～11.33，P=0.017)，NT-proBNP水平(HR=1.43，95%CI：1.05～1.94，P=0.022)和左室舒張末直徑(HR=0.935，95%CI：0.89～0.99，P=0.017)與該亞組患者的長(zhǎng)期死亡率相關(guān)。

表4 合并Ⅲ級(jí)舒張功能不全的Ⅰ型疾病患者臨床資料比較

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)：(1)近87%的各種嚴(yán)重疾病患者中出現(xiàn)不同程度的舒張功能不全，以Ⅲ級(jí)舒張功能不全(44.2%)居多，但僅累及心臟疾病的患者其Ⅲ級(jí)舒張功能不全與住院死亡率和預(yù)后相關(guān)；(2)在整個(gè)隊(duì)列中，多器官功能衰竭和NT-proBNP是住院或長(zhǎng)期生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素；(3)對(duì)于具有心臟疾病的Ⅲ級(jí)舒張功能不全患者，多器官功能衰竭障礙、NT-proBNP水平和左心室舒張末期內(nèi)徑與預(yù)后不良相關(guān)。

盡管大多數(shù)研究確實(shí)證明舒張功能不全與死亡率有關(guān)，但在將循證醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐方面始終存在障礙，主要原因是大樣本研究難以為臨床醫(yī)生提供患者典型的特征，尤其是在危重患者中，癥狀混雜，使識(shí)別和處理重要的影響預(yù)后的因素更為困難。我們的研究表明，在累及心臟疾病的患者中，需要特別重視Ⅲ級(jí)舒張功能不全患者的臨床管理策略，該結(jié)果可通過(guò)病理生理機(jī)制加以解釋。一般認(rèn)為Ⅲ級(jí)舒張功能不全(又稱(chēng)限制性舒張功能不全)與大量心肌纖維化、Ca2+活性降低、細(xì)胞外間質(zhì)成分失調(diào)以及線粒體功能失調(diào)等有關(guān)[16-21]，導(dǎo)致心臟組織發(fā)生病理學(xué)改變。Ⅰ和Ⅱ級(jí)的舒張功能不全不能影響患者預(yù)后，其原因可能在于心臟的組織學(xué)改變未到可影響其預(yù)后的程度。對(duì)于既往無(wú)心臟病的患者，舒張功能不全可能主要與短期血流動(dòng)力學(xué)變化有關(guān)，而與心臟組織的病理學(xué)改變無(wú)關(guān)。

我們的研究證實(shí)只有Ⅲ級(jí)舒張功能不全的心臟病病例具有預(yù)后價(jià)值，這與一些早期研究不同。以往研究證明，即使是中度舒張功能不全也會(huì)導(dǎo)致不良結(jié)局。這可能與所使用的的舒張功能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同有關(guān)，我們根據(jù)2016年美國(guó)超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)的指南評(píng)價(jià)舒張功能不全，使用了4個(gè)評(píng)價(jià)舒張功能不全的指標(biāo)，這是一個(gè)更為嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)。采用寬松的標(biāo)準(zhǔn)可能敏感性高，但特異性低[22]。

我們的研究有一些局限性。(1)樣本量小，需要大樣本前瞻性試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證結(jié)果；(2)缺乏有創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，因?yàn)槲覀冴P(guān)注臨床適用性，本研究中的器官功能障礙及心臟功能的評(píng)估在臨床中容易獲得，更有助于幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行判斷?？傊?，具有Ⅲ級(jí)舒張功能不全的心臟疾病患者與較高的住院死亡率和不良預(yù)后相關(guān)。較小的左室容積、較高的NT-proBNP水平、多器官功能障礙會(huì)增加Ⅲ級(jí)舒張功能不全患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。

利益沖突：無(wú)