1例肺曲霉菌感染患者使用伏立康唑產(chǎn)生異常興奮不良反應(yīng)的病例分析

王怡,智俊娜，談?wù)?/p>

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院/江蘇省省級機(jī)關(guān)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210024)

侵襲性肺曲霉菌病是由曲霉菌侵入肺組織引起的深部真菌感染，臨床癥狀多樣，治療過程漫長復(fù)雜死亡率很高。本文通過對1例使用伏立康唑致異常興奮的老年肺曲霉菌感染患者進(jìn)行分析，以藥物特點為理論依據(jù)，結(jié)合患者病情，找出血藥濃度偏高發(fā)生不良反應(yīng)的原因，協(xié)助醫(yī)師制定個性化的抗真菌治療方案。

1 病例資料

患者，男性，73歲，身高170 cm，體重70 kg?；颊呓?0年來反復(fù)出現(xiàn)咳嗽咳痰伴氣喘現(xiàn)象，多在季節(jié)變化及著涼后出現(xiàn)，每次發(fā)作持續(xù)時間可達(dá)2～3個月，多次因為上述的不適反復(fù)住院治療。經(jīng)過抗感染、止咳、化痰處理，癥狀得到緩和。有2型糖尿病病史，未規(guī)范治療；有“陳舊性腦梗死”病史，長期口服“阿司匹林腸溶片、鹽酸氟桂利嗪膠囊、丹參片”相關(guān)藥物；否認(rèn)重大食物、藥物過敏史及家族性遺傳疾病史。

患者半月前著涼后出現(xiàn)咳嗽咳痰、氣喘再發(fā)，咳黃色膿痰，活動后氣促，無法平臥。于當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，期間查胸部CT示右肺中葉局限性透亮度增高，兩肺支氣管呈囊狀擴(kuò)張改變，可見散在斑片影，左肺舌葉見條索影。經(jīng)哌拉西林他唑巴坦聯(lián)合左氧氟沙星抗感染、氨溴索化痰、多索茶堿解痙平喘等相關(guān)治療，治療1周后無明顯改善。后行支氣管鏡檢查，灌洗液培養(yǎng)提示曲霉菌生長。予頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合莫西沙星及氟康唑抗感染、氨溴索化痰、霧化輔助排痰、布地奈德福莫特羅粉吸入等相關(guān)治療，患者癥狀改善不明顯。遂轉(zhuǎn)至本院進(jìn)一步治療，門診以“慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)急性加重期”收住院。病程中，患者飲食睡眠一般，二便正常， 雙下肢不腫，體重未見明顯變化。

入院診斷：①慢性阻塞性肺病急性加重期；②支氣管擴(kuò)張伴感染；③2型糖尿??；④陳舊性腦梗死。

2 治療過程

患者入院后進(jìn)一步完善相關(guān)檢查：血細(xì)胞分析：白細(xì)胞計數(shù):15.76×109L-1，血沉:88 mm·h-1超敏C反應(yīng)蛋白:264 mg·L-1，血紅蛋白:124 g·L-1，血小板計數(shù):435×109L-1，中性粒細(xì)胞比率:80.2%，堿性磷酶:132 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶:188 IU·L-1，游離膽紅素：22.7 μmol·L-1,糖化血紅蛋白：7.2%，白蛋白：31.6 g·L-1。排除禁忌后在局麻下行經(jīng)支氣管鏡肺泡灌洗術(shù)，肺泡灌洗液GM試驗5.068 μg·mL-1。醫(yī)師給予患者低流量吸氧、注射用比阿培南(0.3 g,q8 h)聯(lián)合注射用伏立康唑(首劑400 mg,q12 h;維持劑量200 mg,q12 h)抗感染、注射用多索茶堿(0.2 g,qd)解痙平喘、鹽酸氨溴索氯化鈉注射液(100 mL:30 mg,bid)化痰聯(lián)合機(jī)械輔助排痰。5 d后，臨床藥師在查房時得到患者和醫(yī)護(hù)人員的反饋，述患者這幾天睡眠不佳，亢奮不已，行為乖張有大喊大叫的行為。臨床藥師清查了患者入院以來的用藥,發(fā)現(xiàn)比阿培南、多索茶堿、伏立康唑都有可能引起精神方面的副作用，但是發(fā)生大喊大叫此類行為的報道不多。臨床藥師通過了解患者以往治療史得知，患者身患COPD多年且多次入院治療，既往使用過比阿培南和多索茶堿但未出現(xiàn)過類似的癥狀，同時又發(fā)現(xiàn)患者接受伏立康唑靜脈治療已超過3 d，但一直未進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(therapeutic drug monitoring,TDM)，且患者入院檢查肝功能堿性磷酶高于正常值，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是正常值3倍以上。所以考慮此次異常興奮的不良反應(yīng)和伏立康唑相關(guān)。于是建議醫(yī)師及時行TDM以進(jìn)行藥物排除，次日監(jiān)測結(jié)果回報伏立康唑血清藥物濃度:7.82 μg·mL-1，超過血藥濃度上限。臨床藥師鑒于患者高齡、肝功能異常且低蛋白血癥并出現(xiàn)異常興奮狀態(tài)建議給予調(diào)整伏立康唑用量為100 mg,q12 h，醫(yī)生采納臨床藥師建議。經(jīng)過系統(tǒng)治療患者咳嗽氣喘較前明顯好轉(zhuǎn)，無發(fā)熱，且異常興奮狀態(tài)消失。又因伏立康唑口服制劑和注射劑生物利用度相仿，患者可出院進(jìn)行口服序貫治療。臨床藥師建議即使出院治療也應(yīng)定期檢測血藥濃度和復(fù)查肝功能，并及時聯(lián)系醫(yī)生確認(rèn)治療方案。出院后患者外院門診監(jiān)測回報伏立康唑血液濃度監(jiān)測正常。

3 討論與分析

3.1 相關(guān)性評價 此次伏立康唑產(chǎn)生異常興奮的不良反應(yīng)參照諾氏Naranjo′s評估量表評分為5分，伏立康唑與不良反應(yīng)的因果關(guān)系為很可能相關(guān)(見表2)。

按照不良反應(yīng)因果關(guān)系評價原則評價：伏立康唑與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有合理的時間關(guān)系；符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；減量后，反應(yīng)減輕并消失。關(guān)聯(lián)性評價也為很可能。

圖1 住院期間主要治療藥物和不良反應(yīng)時間表

表1 伏立康唑引起異常興奮的諾氏評估結(jié)果

3.2 伏立康唑血藥濃度影響因素 根據(jù)《桑福德抗微生物治療指南》[1]伏立康唑是侵襲性肺曲霉菌病的首選藥物。伏立康唑說明書推薦劑量為：靜脈滴注負(fù)荷劑量每12 h給藥1次，1次6 mg·kg-1(適用于第1個24 h)，維持劑量(開始用藥24 h后)每天給藥2次，1次4 mg·kg-1。患者體重70 kg,初始用藥方案中給予了首劑400 mg,q12 h,維持劑量為200 mg,q12 h的方案。根據(jù)指南，伏立康唑沒有過量使用，但患者有躁動和失眠的異常癥狀，測得的伏立康唑濃度超出正常范圍。結(jié)合本患者具體情況經(jīng)分析，伏立康唑濃度過高可能有以下原因：

3.2.1 年齡 患者高齡且身患多種基礎(chǔ)疾病。有研究表明，伏立康唑的初始血藥Cmin(谷濃度)與年齡呈正相關(guān)，且伏立康唑的初始血藥Cmin隨著年齡組的增加而逐漸增加[2-3]?；颊吣挲g的增加是伏立康唑血藥濃度增加的一個重要預(yù)測因素。65歲以上患者伏立康唑血藥濃度比年輕人高80%～90%。而肝臟P450酶功能也隨著年齡的增長而減退，導(dǎo)致藥物代謝減慢，消除時間延長，使體內(nèi)藥物濃度長期維持在較高水平[4]。

3.2.2 低蛋白血癥 低蛋白血癥指血清總蛋白60 g·L-1以下或者白蛋白35 g·L-1以下，臨床上特別是老年人的重病感染患者最多，發(fā)生率能達(dá)到40%～50%[5]?；颊呖偟鞍诪?9.7 g·L-1,白蛋白為31.6 g·L-1，符合低蛋白血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。血漿白蛋白(ALB)是血液中小分子物質(zhì)的載體。藥物進(jìn)入人體后，部分與血漿白蛋白結(jié)合形成結(jié)合藥物，其余藥物作為游離藥物存在于血漿中。游離型藥物可透過人體生物屏障進(jìn)入組織細(xì)胞而發(fā)揮藥效。但在低蛋白血癥患者中，ALB結(jié)合率低于正常值，影響藥物的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)。而且伏立康唑在人體內(nèi)藥物動力學(xué)呈非線性，低蛋白血癥使血漿游離藥物濃度明顯增加，藥物組織分布升高，同時藥物不良反應(yīng)發(fā)生的概率升高[6]。邵貝貝等[2]認(rèn)為Alb的降低是伏立康唑血藥Cmin升高的重要因素。值得注意的是患者游離膽紅素為22.7 μmol·L-1高于正常值，多因素分析顯示伏立康唑的蛋白結(jié)合率與 Alb濃度呈正相關(guān)，且在膽紅素濃度升高的條件下相關(guān)性更為明顯[7]。

3.2.3 肝臟狀態(tài) 患者雖然谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶正常，但是堿性磷酶為132 IU·L-1，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶為188 IU·L-1是正常值3倍以上。肝功能受損患者肝藥酶P450的含量和活性相對降低，從而使得伏立康唑的代謝減少，進(jìn)而導(dǎo)致致血藥濃度升高[4]。

3.2.4 基因型 CYP2C19基因多態(tài)性、CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17是導(dǎo)致CYP2C19代謝活性差異的主要因素。根據(jù)CYP2C19基因型，患者分為超快代謝型(UMs，CYP2C19*1/*17、*17/*17)，快代謝型(EMs，CYP2C19*1/*1)人群，中間代謝型(IMs，CYP2C19*1/*2，CYP2C19*1/*3)以及慢代謝型(PMs，CYP2C19*2/*2，CYP2C19*2/*3，CYP2C19*3/*3)人群。該患者雖然未測基因型，但有文獻(xiàn)指出亞洲人群CYP2C19基因型為慢代謝型(PM)的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于白色人種，也就是說同樣劑量的亞洲人更容易獲得血藥濃度過高引起的不良反應(yīng)[2]。

3.2.5 藥物的相互作用 患者使用的藥物里有阿司匹林腸溶片。根據(jù)藥品說明書伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率約為58%，而阿司匹林在體內(nèi)經(jīng)過吸收水解為水楊酸，與血漿蛋白結(jié)合率可以達(dá)到 80%～90%，白蛋白與阿司匹林的結(jié)合點基本上處于飽和狀態(tài)[8]，伏立康唑和阿司匹林相互競爭蛋白結(jié)合位點。在低蛋白血癥的情況下，伏立康唑游離藥物濃度更有可能增加，藥物組織分布升高，提高藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

根據(jù)以上分析，患者血藥濃度偏高與患者年齡、低蛋白、肝臟狀況、CYP2C19基因多態(tài)性、藥物相互作用等因素有關(guān)。與唐嘉曦等[9]分析伏立康唑臨床常見不良反應(yīng)的危險因素類似。

3.3 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測 伏立康唑的代謝受多種因素的影響，如患者年齡、疾病狀況、CYP2C19基因多態(tài)性等。伏立康唑在人體內(nèi)的藥代動力學(xué)不是線性的，在藥代動力學(xué)上有明顯的個體差異[10]。我國在2017年由中國藥理學(xué)治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會發(fā)布了伏立康唑個體化用藥指南，推薦伏立康唑目標(biāo)血藥谷濃度范圍為0.5～5 mg·L-1(0.5～5 μg·mL-1),建議患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。

3.3.1 血藥濃度監(jiān)測的時機(jī) 在給予負(fù)荷劑量時，伏立康唑首次監(jiān)測時機(jī)建議應(yīng)不早于第5次給藥前即第3天。國際上兩項人群藥動學(xué)研究表明，在給予負(fù)荷劑量時，伏立康唑血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)的時間分別在第2天結(jié)束時和緊接第5次伏立康唑劑量之前。而重復(fù)進(jìn)行TDM的時間為在調(diào)整伏立康唑給藥方案或者開始撤回可能影響伏立康唑的伴隨藥物后第4～7天[11-12]。

患者給藥后一直沒有按照要求進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，導(dǎo)致出現(xiàn)了血藥濃度過高，患者興奮的現(xiàn)象。所以及時的血藥濃度監(jiān)測對患者的用藥安全有著重要的治療意義。

3.3.2 伏立康唑劑量的調(diào)整 指南[13]建議谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶超過 2.5 倍上限為伏立康唑的減量指征，如伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度高于10 mg·L-1或發(fā)生 2 級不良事件，則建議伏立康唑停止給藥一次,之后維持劑量減量50%,后根據(jù)血藥濃度進(jìn)行調(diào)整。2級不良事件的概念是指在疾病醫(yī)療過程中因診療活動而非疾病本身造成的患者機(jī)體與功能損害。患者血藥濃度為7.82 μg·mL-1,雖然未超過10 mg·L-1，精神興奮也不能嚴(yán)格的定性為 2 級不良事件，但是患者高齡、低蛋白血癥、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶高于上限3倍、身患多種慢性疾病，這些都是造成伏立康唑血藥濃度過高的危險因素，所以臨床藥師建議將伏立康唑的使用劑量調(diào)整為100 mg,q12 h，醫(yī)師采納了臨床藥師的建議，后續(xù)反饋也得到了較好的臨床效果。

4 總結(jié)

伏立康唑現(xiàn)在是臨床上普遍使用的治療侵襲性肺曲霉菌病的藥物，相關(guān)不良反應(yīng)的報道也逐漸增多。在日常的治療過程中不能只簡單的依據(jù)說明書用藥，需要根據(jù)患者的實際疾病情況、生理情況合并用藥情況(尤其是老年患者)，并積極地分析易發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素，必要時進(jìn)行 CYP2C19 基因檢測以及伏立康唑血藥濃度監(jiān)測，結(jié)合藥物代謝動力學(xué)(pharmacokinetics，PK)和藥物效應(yīng)動力學(xué)(pharmacodynamics，PD)為患者制定個體化給藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證患者用藥安全。