醫(yī)療機構(gòu)藥物性肝損傷監(jiān)測路徑探討

許莉莉，田月潔，蘇鳳云，謝彥軍，李霞

(1.山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，山東 濟南 250014;2.山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，山東 泰安 271000)

藥物性肝損傷(drug induced liver injury,DILI)是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、傳統(tǒng)中藥、天然藥、生物制劑、保健品、膳食補充劑及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷[1]，是最常見和最嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction,ADR)之一?？赡芤餌ILI的藥品常見的有抗感染藥物、非甾體消炎藥、腫瘤化療藥物、中草藥等。本研究篩選我省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫ADR表現(xiàn)為肝功能損傷和山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院肝功能指標(biāo)升高的病例，分析藥品種類、DILI的發(fā)生特點等，探索性研究DILI監(jiān)測路徑的建立，旨在建立規(guī)范化DILI監(jiān)測路徑，為醫(yī)療機構(gòu)DILI的監(jiān)測提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源 以ADR名稱為“肝功能異?！被颉案螕p傷/害”或“轉(zhuǎn)氨酶升高”等為檢索詞，自山東省藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫中提取2013年1月1日至2018年7月31日報告關(guān)聯(lián)性評價為“肯定、很可能和可能”的ADR報表，篩選出符合DILI診斷標(biāo)準(zhǔn)的ADR報告5 066例納入統(tǒng)計分析；以山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2016年1月至2017年12月期間的住院患者和門急診患者為研究對象，篩選出肝功能指標(biāo)異常的患者181例納入統(tǒng)計分析。對患者的性別、年齡、原患疾病、既往史、藥品種類、劑型、給藥途徑、發(fā)生時間、肝功能檢查指標(biāo)、轉(zhuǎn)歸等信息進行統(tǒng)計分析。參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》中的RUCAM因果關(guān)系評估量表，進行因果關(guān)系評估。

DILI的診斷和嚴(yán)重DILI納入標(biāo)準(zhǔn)。參照《藥物性肝損傷診治指南》和《藥品不良反應(yīng)術(shù)語使用指南》[1-2]，DILI的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：連續(xù)2次檢測丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>40.00 U·L-1(正常值上限ULN)，和(或)總膽紅素(TB)>1*ULN(17.10 μmol·L-1)；單次檢測ALT>80.00 U·L-1或TB>2*ULN(34.20 μmol·L-1)，符合上述2項內(nèi)容之一的即可定義為肝損害。嚴(yán)重DILI的納入標(biāo)準(zhǔn)為：ALT≥400.00 U·L-1，或TB≥5*ULN(85.50 μmol·L-1)；導(dǎo)致原患疾病病程延長或病情加重或?qū)е潞筮z癥；無詳細描述的病例，尊重上報人意見，符合上述內(nèi)容之一的即納入嚴(yán)重DILI組。

1.2 方法 對納入分析的ADR病例報告中患者性別、年齡、原患疾病、既往史、藥品種類、劑型、給藥途徑、肝功能指標(biāo)、臨床表現(xiàn)、出院診斷等因素進行分析，均采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)分析

2.1.1 人口學(xué)特征 5 066例DILI患者中，男性2 969例，女性2 092例，男女比例為 1.42∶1?；颊咂骄挲g(49.58±17.99)歲，40～59 歲患者ADR數(shù)量較多，占39.32%?；颊咧屑韧蠥DR史的95例(占1.88%)，無ADR史的3 946例(77.89%)，不詳1 025例。既往有相關(guān)重要信息的共932例，其中吸煙史237例(占25.43%)，飲酒史96例(占10.30%)，吸煙、飲酒史的279例(占29.94%)，過敏史48例，腎病史28例，肝病史26例，妊娠期21例，其他心腦血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、惡性腫瘤等病史的204例(占21.89%)。

2.1.2 藥品情況 對懷疑藥品進行統(tǒng)計，共拆分得到7 288例次，其中化學(xué)藥品7 014例次(占 96.24%)，中藥274例次(占3.76%)?？垢腥舅幬锼急戎刈畲?占34.81%)，其次為作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、中藥、激素及其有關(guān)藥物等。涉及藥品依次為阿托伐他汀鈣片、瑞舒伐他汀鈣片、乙胺丁醇片等，詳見表1。

表1 涉及藥品分類情況(前5位)

2.1.3 發(fā)生時間 對 DILI發(fā)生時間進行統(tǒng)計，最短可在用藥當(dāng)天發(fā)生，也可在用藥數(shù)月后發(fā)生，差異較大，最多的是7～14 d(占33.20%)，其次為7 d以內(nèi)(占24.08%)，發(fā)生在1月以內(nèi)的合計占79.27%。

2.1.4 嚴(yán)重DILI情況 按照DILI嚴(yán)重程度進行分類，嚴(yán)重的667例，嚴(yán)重占比為13.17%。對兩組患者的人口學(xué)特征、用藥情況及相關(guān)臨床特征進行統(tǒng)計分析，經(jīng)χ2檢驗，結(jié)果顯示，年齡、體重、潛伏期、藥品類別、原患疾病在兩組間比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)；以DILI嚴(yán)重程度作為因變量，以經(jīng)χ2檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義的變量，以年齡、體重、既往史、藥品分類、發(fā)生時間等為自變量，采用進入法進行多因素非條件Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，體重、發(fā)生時間、藥品類別和原患疾病是嚴(yán)重DILI的影響因素(P<0.05)。

2.2 山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥物性肝損傷臨床數(shù)據(jù)分析

2.2.1 人口學(xué)特征 本組數(shù)據(jù)中，男性患者107例，女性患者74例，男女比例為1.45∶1。平均年齡(43.72±16.10)歲。其中有肝病史的患者(肝癌、脂肪肝、膽囊結(jié)石、乙型病毒性肝炎等)20例(占13.99%)，心血管類疾病患者24例(占16.78%)，糖尿病史8例(占5.59%)，飲酒史的患者27例(占18.88%)，吸煙史的患者22例(占15.38)，藥物過敏史的患者7例(占4.90%)。

2.2.2 科室分布情況 對患者的涉及科室進行統(tǒng)計，最多的為內(nèi)科，占35.91%，其次為外科，占29.28%。分布與患者原患疾病基本一直，DILI的發(fā)生可能與科室用藥情況有關(guān)。具體見表2。

表2 患者科室分布

2.2.3 DILI的分型及臨床表現(xiàn) 對181例患者的 DILI的分型進行統(tǒng)計，其中肝細胞損傷型49例(占27.07%)，膽汁淤積型肝79例(占43.65%)，混合型53例(占29.28%)，以膽汁淤積型居多。患者伴隨有皮膚、鞏膜黃染，尿色發(fā)黃、惡心、腹痛、食欲減退、多汗、乏力、心悸、腹脹、皮膚瘙癢、急性肝衰竭、肝壞死等臨床表現(xiàn)31例；伴隨有膽紅素(包括直接膽紅素、總膽紅素和間接膽紅素)升高的38例。在181例DILI患者中，RUCAM評分為極可能的(大于8分)的9例；評分為很可能的(6～8分)的153例；評分為可能的(3～5分)的19例。

2.2.4 涉及藥品情況 引起DILI的藥品種類中抗感染藥物居多，為68例(占37.57%)，其次為抗腫瘤藥物38例(占20.99%)和心血管類藥物28例(占15.47%)營養(yǎng)支持類、解熱鎮(zhèn)痛類、中草藥類、中樞神經(jīng)類；涉及藥品主要有頭孢哌酮舒巴坦、克林霉素、頭孢呋辛、美羅培南、萬古霉素、伏立康唑、順鉑、多西他賽、奧沙利鉑、紫杉醇、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、伊達比星、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、卡文、結(jié)構(gòu)脂肪乳、布洛芬、對乙酰氨基酚、美洛昔康、三七粉、安乃近、奧氮平、丙戊酸鈉、二甲雙胍、格列苯脲等，其中聯(lián)合用藥共計88例，聯(lián)合應(yīng)用較多的是抗感染類、抗腫瘤藥物、心血管類藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥等。

3 討論

DILI是最常見和最嚴(yán)重的ADR之一，嚴(yán)重者可致急性肝衰竭，甚至死亡。有研究發(fā)現(xiàn)在中國大陸地區(qū)人群的發(fā)病率為23.80 /100 000，遠高于西方國家，有近7.8%進展為肝衰竭，且漢族具有較高的肝損傷，可能是因為亞太地區(qū)特有的HLA基因，而此基因是導(dǎo)致DILI的強風(fēng)險因素[3-4]。DILI的臨床表現(xiàn)和實驗室檢查指標(biāo)無特異性，診斷上缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，易出現(xiàn)誤診和漏診。本研究分析了引發(fā)DILI的可能危險因素，包括高?；颊呷巳?、高危原患疾病病種、高危藥品等，并探索建立醫(yī)療機構(gòu)的藥物性肝損傷監(jiān)測路徑，通過對藥物性肝損傷高危因素的監(jiān)測和加強藥物性肝損傷患者的用藥監(jiān)護，有利于臨床用藥中及時發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷，通過及時停藥、及時診治等手段減少藥物性肝損傷給患者帶來的傷害，有利于進一步降低患者的用藥風(fēng)險，提高患者的生活質(zhì)量。

3.1 藥物性肝損傷的發(fā)生特點 40～59歲中年患者DILI的發(fā)生率較多，患者既往有肝病史、腎病史、心血管病史、飲酒史、吸煙史的占一定比例。涉及藥品有抗感染藥物、為心血管系統(tǒng)藥物、抗腫瘤藥物、中藥等，具體藥品品種有阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣、乙胺丁醇、頭孢哌酮舒巴坦鈉、順鉑等。DILI的發(fā)生時間以14 d以內(nèi)居多，最短可在用藥當(dāng)天發(fā)生，也可在用藥數(shù)月后發(fā)生。嚴(yán)重DILI的影響因素有體重、發(fā)生時間、藥物類別和原患疾病。

3.2 藥物性肝損傷的高風(fēng)險因素

3.2.1 高風(fēng)險患者 高齡可能是 DILI的重要易感因素，可能與隨著年齡增長肝功能代謝能力降低有關(guān)，本研究發(fā)現(xiàn)40～59歲年齡組DILI發(fā)病率最高，結(jié)果與相關(guān)文獻報道一致[5]，原因可能與此年齡段人群患各種疾病的概率較高、用藥機會更多有關(guān)；有以下基礎(chǔ)疾病的患者，慢性肝病基礎(chǔ)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染、身免疫性肝病、腫瘤、心臟病等，可能與疾病導(dǎo)致的肝臟損傷有關(guān)，也與相關(guān)疾病應(yīng)用易造成肝損傷的藥物有關(guān)；體重<50 kg的患者發(fā)生嚴(yán)重DILI的風(fēng)險是>70 kg的1.72倍(P<0.01)，是嚴(yán)重DILI的影響因素，有研究發(fā)現(xiàn)[6-7]，營養(yǎng)不良是抗結(jié)核藥物性肝功能損傷的獨立危險因素；過量飲酒患者可能增加度洛西汀、對乙酰氨基酚、甲氨蝶呤及異煙肼等引起 DILI 的風(fēng)險。

3.2.2 高風(fēng)險化學(xué)藥品 高風(fēng)險的化學(xué)藥品有抗感染類藥物、抗腫瘤藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)的藥物、激素及其有關(guān)藥物等，抗感染類藥物有抗結(jié)核病藥(利福平、異煙肼等)、氟喹諾酮類(左氧氟沙星、莫西沙星等)、抗真菌類(伏立康唑、氟康唑等)、其他(頭孢哌酮鈉舒巴坦、阿奇霉素、頭孢曲松等)?？鼓[瘤藥物有甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、多西他賽、奧沙利鉑、表柔比星等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物有抗精神病藥(富馬酸喹硫平片、利培酮片等)、抗癲癇藥(丙戊酸鈉片、丙戊酸鎂緩釋片等)、抗抑郁藥(奧氮平片、草酸艾司西酞普蘭片等)、其他(依達拉奉注射液、苯海索片、來氟米特片等)。心血管系統(tǒng)的藥物有調(diào)節(jié)血脂藥及抗動脈粥樣硬化藥(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等)、抗心律失常藥(胺碘酮等)、其他(阿司匹林、氫氯吡格雷)；其他藥物有甲狀腺激素藥物和抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶等)、影響變態(tài)反應(yīng)和免疫功能的藥物(環(huán)孢素、阿維A等)、消化系統(tǒng)藥物(泮托拉唑、奧美拉唑等)。

3.2.3 高風(fēng)險中藥 我國多中心、大樣本的臨床回顧性研究表明，中藥相關(guān)的肝損傷在全部 DILI 中的構(gòu)成比約為23.80%。有研究探討了何首烏、土三七、雷公藤引起的肝損的特點和機制[8-9]。高風(fēng)險的中藥有含何首烏成分、土三七、三七成分的中藥復(fù)方制劑，本身含有有毒物質(zhì)可導(dǎo)致肝損傷的中藥如含有有毒生物堿的川烏頭、雷公藤、藜蘆、常山、石榴皮、山豆根、苦豆子、野百合、千里光、菊三七等等，含有皂苷類狼毒、望江南子、大戟、鴉膽子、何首烏等；含有毒蛋白的蒼耳子、巴豆、蓖麻子等，含有重金屬肝毒性成分的朱砂、雄黃、輕粉、密陀僧、膽礬、鉛丹等。

3.2.4 高風(fēng)險科室 臨床用藥的高風(fēng)險科室有心內(nèi)科、ICU(重癥監(jiān)護病房)、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科、風(fēng)濕免疫科、腎內(nèi)科、消化內(nèi)科、肝病科、腫瘤科、傳染病科、神經(jīng)外科、精神病科、普外科、骨科、兒科等。

3.2.5 DILI的發(fā)生時間 DILI的發(fā)生時間差異較大，短至1 d，也可長達數(shù)月，在用藥后2周內(nèi)發(fā)現(xiàn)DILI的占57.34%。研究發(fā)現(xiàn)致死性DILI病例的發(fā)生時間明顯長于無黃疸DILI病例，提示藥物引發(fā)DILI的發(fā)生時間越長發(fā)生嚴(yán)重DILI的風(fēng)險可能越大。

3.3 探索建立藥物性肝損傷監(jiān)測路徑 基于對藥物性肝損傷高風(fēng)險因素的分析，進一步探索建立藥物性肝損傷監(jiān)測路徑，規(guī)范藥物性肝損傷的監(jiān)測，很大程度上可以減少 DILI 的漏診與漏報，為臨床及早發(fā)現(xiàn)藥物性肝損傷有較好的指導(dǎo)作用。大多數(shù)患者沒有顯著的癥狀表現(xiàn)，只會出現(xiàn)不同程度的血清 ALT、AST、ALP、GGT 等肝臟生化指標(biāo)異常升高的現(xiàn)象，然而，血清 ALT、ALP、GGT 以及TBil 等異常改變，也是現(xiàn)階段臨床醫(yī)學(xué)診斷是否存在肝損傷、藥物性肝損害等疾病的重要參考依據(jù)[11]。對于肝功能正常的患者，按照藥品、原患疾病、體重等高風(fēng)險因素進行監(jiān)測，做到早發(fā)現(xiàn)、早診治，降低藥物性肝損傷發(fā)生的風(fēng)險；對于肝功能異常的患者，對肝功能異常的原因進行鑒別，結(jié)合高風(fēng)險因素，對可能由藥物導(dǎo)致的肝損傷進行分析，及時發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致藥物性肝損傷的風(fēng)險。