慢性應(yīng)激促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展

王琛,劉博揚(yáng),胡唯偉,楊勇

(中國(guó)藥科大學(xué),江蘇 南京210009)

自1936年加拿大病理生理學(xué)家Hen Sly提出應(yīng)激的概念之后，慢性應(yīng)激與人類病理性進(jìn)程的關(guān)系就受到持續(xù)關(guān)注。通過(guò)刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸，慢性應(yīng)激干擾了人體內(nèi)多種生理過(guò)程，已經(jīng)報(bào)道的研究顯示慢性應(yīng)激與自身免疫性疾病、慢性炎癥反應(yīng)、代謝型疾病、心腦血管疾病、認(rèn)知系統(tǒng)障礙和癌癥等多種病理過(guò)程存在正相關(guān)性[1]。目前已經(jīng)報(bào)道的文獻(xiàn)揭示慢性應(yīng)激影響了2022年 Robert A.Weinberg定義的十四大癌癥標(biāo)志中的九項(xiàng)[2]，多個(gè)臨床研究證明應(yīng)激/抑郁與腫瘤患者的預(yù)后不良密切相關(guān)。2015年國(guó)家癌癥中心公布的中國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示惡性腫瘤已經(jīng)成為我國(guó)居民首要的死亡原因，而腫瘤轉(zhuǎn)移往往是惡性腫瘤治療失敗的主要原因。

惡性腫瘤患者長(zhǎng)期處于應(yīng)激狀態(tài)，慢性應(yīng)激通過(guò)交感神經(jīng)釋放的兒茶酚胺類激素調(diào)控了腫瘤的發(fā)生發(fā)展，其中去甲腎上腺素已經(jīng)被證實(shí)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。本實(shí)驗(yàn)室前期研究發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者的應(yīng)激程度與其腫瘤遷移侵襲特征正相關(guān)[3]。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個(gè)非常復(fù)雜的過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞骨架重塑、黏附能力改變、腫瘤細(xì)胞的上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化、遷移侵襲能力增強(qiáng)，還有腫瘤微環(huán)境中新生血管、淋巴管的生成，腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸等。慢性應(yīng)激所引起神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)紊亂不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路產(chǎn)生影響，還促進(jìn)腫瘤微環(huán)境的形成加重腫瘤的惡性程度。本文主要聚焦于慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤遷移侵襲及腫瘤轉(zhuǎn)移的影響對(duì)當(dāng)前的臨床研究和實(shí)驗(yàn)進(jìn)展結(jié)果進(jìn)行總結(jié)，綜述了慢性應(yīng)激在腫瘤遷移侵襲中的作用及其具體分子機(jī)制。

1 慢性應(yīng)激概述

在慢性應(yīng)激患者體內(nèi)，持續(xù)激活的交感神經(jīng)會(huì)釋放大量?jī)翰璺影?主要是去甲腎上腺素和腎上腺素)。近年來(lái)的研究顯示，兒茶酚胺的濃度在腫瘤組織中顯著升高：正常人循環(huán)中的兒茶酚胺為1 nmol·L-1，應(yīng)激條件下為100 nmol·L-1，而腫瘤微環(huán)境中其濃度為10 000 nmol·L-1。交感神經(jīng)廣泛分布于生物體內(nèi)，通過(guò)分泌兒茶酚胺來(lái)調(diào)控視覺(jué)、嗅覺(jué)效應(yīng)，心肌、血管平滑肌收縮，消化道蠕動(dòng)，消化道內(nèi)相關(guān)腺體分泌等生理功能。兒茶酚胺的生理學(xué)效應(yīng)主要通過(guò)β腎上腺素能受體(β-adrenergic receptor,β-AR)介導(dǎo)。 β-AR屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein- coupled receptor，GPCR)家族成員，具有七重跨膜結(jié)構(gòu)，其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子NF-κB(nuclear factor kB)、CREB(cAMP-response element binding protein)、ERK(extracellular regulated protein kinase)、STAT(signal transducer and activator of transcription)、mTOR(mammalian target of rapamycin)等調(diào)控[4]。目前的研究已經(jīng)證明β-AR在包括乳腺癌，胃癌及宮頸癌在內(nèi)的多種癌癥組織中高表達(dá)，β-AR的激活與腫瘤患者的增殖，遷移侵襲，預(yù)后和耐藥密切相關(guān)。長(zhǎng)期的慢性應(yīng)激會(huì)顯著改變交感神經(jīng)分布[5]。研究證明慢性社會(huì)壓力會(huì)顯著增加恒河猴淋巴結(jié)內(nèi)交感神經(jīng)纖維的密度[6]。另外慢性應(yīng)激通過(guò)下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)控糖皮質(zhì)激素的釋放，由垂體釋放的糖皮質(zhì)激素在壓力適應(yīng)，情緒調(diào)節(jié)中具有突出作用，慢性應(yīng)激引起的糖皮質(zhì)激素失調(diào)會(huì)造成前額葉皮層功能障礙影響人的認(rèn)知水平[7]，認(rèn)知水平的降低會(huì)加劇患者的挫敗情緒引起抑郁，從而加重惡性腫瘤的發(fā)展。糖皮質(zhì)激素在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝方面具有突出作用，臨床上糖皮質(zhì)激素廣泛應(yīng)用于抗炎和免疫抑制，但研究表示在乳腺癌進(jìn)展中，應(yīng)激激素的增加會(huì)導(dǎo)致乳腺癌遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移處糖皮質(zhì)激素受體的激活，增加腫瘤定植，降低患者生存率[8]。2007年，相關(guān)文獻(xiàn)同樣報(bào)道了糖皮質(zhì)激素的促腫瘤作用，糖皮質(zhì)激素可以同腎上腺素一起誘導(dǎo)DNA損傷并降低細(xì)胞核基因修復(fù)效率[9]。此外慢性應(yīng)激還影響了其他物質(zhì)的異常分泌，例如抑制性神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺和γ-氨基丁酸、五羥色胺、神經(jīng)肽Y五羥色胺和谷氨酸，這些激素/神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤的發(fā)生發(fā)展均存在影響。本篇文章我們主要介紹慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響。

2 慢性應(yīng)激與腫瘤轉(zhuǎn)移

有關(guān)慢性應(yīng)激與腫瘤的轉(zhuǎn)移的研究是由相關(guān)受體阻斷劑在臨床研究和臨床前研究中取得的結(jié)果推動(dòng)的：在胃癌患者中應(yīng)激程度與患者體內(nèi)兒茶酚胺水平和腫瘤轉(zhuǎn)移特征正相關(guān)，β2腎上腺素受體阻滯劑ICI118551可以有效減輕抑郁引起的腫瘤遷移侵襲特征[10]。慢性應(yīng)激是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的主要原因，骨骼主要受到交感神經(jīng)的支配。研究顯示對(duì)成骨細(xì)胞中β腎上腺素能受體的交感神經(jīng)刺激增加了骨血管密度，刺激了血管中的轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞在骨微環(huán)境中的定植，而β-AR的阻斷可以逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象[11]。腫瘤切除手術(shù)后由應(yīng)激產(chǎn)生的兒茶酚胺和前列腺素會(huì)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，使用相應(yīng)的抑制劑(如β腎上腺素能受體抑制劑普萘洛爾和COX2抑制劑依托多拉克)可以減少患者外周血當(dāng)中促炎性和促腫瘤轉(zhuǎn)移標(biāo)記物，使乳腺癌患者受益[12]。肝臟是結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移最常發(fā)生的部位，對(duì)接受手術(shù)治療的患者進(jìn)行普萘洛爾和依托多拉克聯(lián)合給藥可以有效減少患者血清中腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)，顯著提高患者預(yù)后[13]。在小鼠結(jié)直腸癌動(dòng)物模型中普萘洛爾和依托多拉克的聯(lián)合使用可以增加腫瘤宿主對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的抵抗力，減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生[14]。對(duì)于處于慢性應(yīng)激刺激中的小鼠，兒茶酚胺，糖皮質(zhì)激素和前列腺素阻滯劑同時(shí)使用可增強(qiáng)新型免疫刺激劑CpG-C的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果[15]。慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的影響是多方面的，包括慢性應(yīng)激重塑腫瘤細(xì)胞遷移侵襲表型，慢性應(yīng)激影響腫瘤微環(huán)境和慢性應(yīng)激促進(jìn)血管、淋巴管的生成推動(dòng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[16]。

2.1 慢性應(yīng)激改變了腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)能力 腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力是腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的先決條件，慢性應(yīng)激相關(guān)激素/神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的遷移侵襲能力有著不同的影響，研究報(bào)道去甲腎上腺素、P物質(zhì)、甲腦啡肽和多巴胺對(duì)乳腺癌細(xì)胞的遷移活性有很強(qiáng)的趨化性，而抑制型神經(jīng)遞γ-氨基丁酸對(duì)腫瘤的遷移侵襲能力具有阻斷作用，乙酰膽堿、組氨酸、內(nèi)啡肽和腦啡肽對(duì)細(xì)胞的遷移活性幾乎沒(méi)有影響[17]。人類表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)是腫瘤靶向治療的重要靶點(diǎn)，HER2主要通過(guò)PI3K/Akt途徑，STAT途徑和MAPK途徑促進(jìn)腫瘤發(fā)生和侵襲。在人類乳腺癌組織中HER2的核定位與β2-AR的過(guò)度表達(dá)顯著相關(guān)，激活的β2-AR會(huì)刺激解整合素金屬蛋白酶10(human a disintegrin and metalloprotease 10， ADAM10)剪切HER2的細(xì)胞外區(qū)域，隨后激活γ分泌酶對(duì)HER2的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域進(jìn)行膜內(nèi)裂解促進(jìn)HER2入核，增強(qiáng)腫瘤侵襲相關(guān)基因COX2(cyclooxygenase 2，COX-2)的表達(dá)，兒茶酚胺顯著增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的體外遷移侵襲活性和小鼠自發(fā)性腫瘤肺轉(zhuǎn)移[18]。局灶性黏附激酶(focal adhesion kinase，F(xiàn)AK)在腫瘤惡性侵襲當(dāng)中承擔(dān)了重要角色。本實(shí)驗(yàn)室的前期研究顯示受慢性應(yīng)激影響具有高遷移侵襲特征患者體內(nèi)FAK顯著增加。激活的β-AR通過(guò)依賴于cAMP的蛋白激酶A(cyclic AMP dependent protein kinase A，cAMP-PKA)激活FAK加強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲特征，在體內(nèi)慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤侵襲的促進(jìn)作用被FAK的敲低完全阻斷[3]。應(yīng)激程度較高的胃癌患者中高表達(dá)的β2-AR上調(diào)原癌基因MACC1(metastasis associated in colon cancer 1，MACC1)，促進(jìn)其與突觸生理素結(jié)合上調(diào)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力[3]。促腎上腺釋放因子是慢性應(yīng)激刺激下丘腦分泌的主要介質(zhì)，研究顯示外周促腎上腺釋放因子可以通過(guò)增強(qiáng)TGF-β/SMAD2(tumor growth factor β/SMAD2)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)細(xì)胞肌動(dòng)蛋白重組增強(qiáng)細(xì)胞遷移能力，并且促腎上腺素釋放因子抑制劑在體內(nèi)抑制了乳腺癌原位移植瘤小鼠的血管生成，具有顯著的抗腫瘤作用[19]。以上研究表明慢性應(yīng)激可以通過(guò)多種途徑促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)侵襲能力。

2.2 慢性應(yīng)激與腫瘤細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT) EMT指上皮細(xì)胞通過(guò)特定程序轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的生物學(xué)過(guò)程。其主要特征包括細(xì)胞黏附分子(E-cadherin)表達(dá)減少，上皮細(xì)胞失去細(xì)胞極性與基底膜之間的連接斷開(kāi)，波形蛋白(vimentin)表達(dá)量增加，細(xì)胞形態(tài)上具有更多間充質(zhì)細(xì)胞的特征(N-cadherin表達(dá)增加)，獲得更多的遷移侵襲能力。去甲腎上腺素調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT促進(jìn)腫瘤遷移侵襲的機(jī)制已經(jīng)非常明確。通過(guò)刺激腫瘤細(xì)胞內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)因子β(tumor growth factor-β，TGF-β)的分泌和細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成，去甲腎上腺素激活了p-Smad3/Snail和缺氧誘導(dǎo)因子Hif1α/Snail兩條通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT標(biāo)記物的表達(dá)[20-21]。除此之外，去甲腎上腺素還能通過(guò)間接作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的EMT表型：通過(guò)誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞分泌sFRP1(secreted fizzled-related protein)并刺激其與腫瘤細(xì)胞內(nèi)Wnt16B/β-catenin正反饋通路相互作用，去甲腎上腺素促進(jìn)了肝細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移侵襲及EMT過(guò)程[22]。β2-AR是慢性應(yīng)激誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT過(guò)程的關(guān)鍵受體，轉(zhuǎn)錄因子Y-Box1(YB-1)與β2-AR的結(jié)合導(dǎo)致 YB-1被PI3K/AKT-β-arrestin1磷酸化，隨后 YB-1 入核抑制上皮標(biāo)志物E-cadherin的表達(dá)促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物N-cadherin和vimentin的表達(dá)促進(jìn)肝細(xì)胞癌的遷移侵襲特征[23]。另外β2-AR 可能通過(guò)下調(diào)mi-R337-3p激活STAT通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞EMT[24]。還有研究報(bào)道沙丁胺醇(β2-AR特異性激動(dòng)劑)可以激活細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)激酶ERK誘導(dǎo)EMT[25]。成骨細(xì)胞內(nèi)β2-AR受體的激活會(huì)通過(guò)Hif-1α-CXCL12信號(hào)通路促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲及EMT[26]。除了兒茶酚胺，其他應(yīng)激相關(guān)激素對(duì)EMT的影響也在研究中逐漸顯現(xiàn)，卵巢癌患者臨床研究顯示五羥色胺受體表達(dá)量降低同患者不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，卵巢癌細(xì)胞中五羥色胺受體的阻斷可以極大程度通過(guò)Src介導(dǎo)的下游通路促進(jìn)腫瘤增殖和EMT[27]。AR阻斷藥物阿替洛爾的使用可以顯著阻斷乳腺癌和前列腺癌細(xì)胞的遷移能力[28]。以上研究表明慢性應(yīng)激通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞EMT促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.3 慢性應(yīng)激調(diào)控基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprot-einases，MMPs)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移 基質(zhì)金屬蛋白酶幾乎能降解細(xì)胞外基質(zhì)中的各種蛋白成分，破壞腫瘤細(xì)胞侵襲的組織學(xué)屏障，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中起關(guān)鍵作用。研究顯示應(yīng)激水平高的卵巢癌患者體內(nèi)MMP-9含量較高，去甲腎上腺素和糖皮質(zhì)激素促進(jìn)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞中MMP-9的表達(dá)[29]。慢性應(yīng)激動(dòng)物模型中除了增加的MMP-9表達(dá)[30]，研究者還發(fā)現(xiàn)基質(zhì)金屬蛋白酶家族的其他成員MMP-2[31]，MMP-7[32]，促血管生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在腫瘤組織中的表達(dá)也有提升。β2-AR的激活可能通過(guò)其下游轉(zhuǎn)錄因子CREB、NF-κB及AP-1來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞中MMP-2、MMP-9和VEGF的表達(dá)，這種表型可以被β2-AR抑制劑/MMPs抑制劑有效阻斷[33-34]。其他相關(guān)調(diào)控機(jī)制包括：應(yīng)激肺癌小鼠體內(nèi)(extracellular regulated protein kinases，ERK)信號(hào)通路的激活可以誘導(dǎo)MMP-2、MMP-9的蛋白表達(dá)[35]，暴露于慢性應(yīng)激中的胰腺癌小鼠瘤組織內(nèi)MMP-2、MMP-9和VEGF的表達(dá)上調(diào)由β2-AR-Hif-1α信號(hào)通路介導(dǎo)[36]。卵巢癌中去甲腎上腺素和腎上腺素通過(guò)激活I(lǐng)L-6-STAT3通路上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲[37]。胃癌中兒茶酚胺通過(guò)上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子STAT3并影響STAT3和c-JUN在AP1位點(diǎn)上的相互作用來(lái)促進(jìn)MMP-7的表達(dá)[38]。除兒茶酚胺外，催產(chǎn)素對(duì)人的情緒具有調(diào)節(jié)作用。慢性應(yīng)激上調(diào)了小鼠血清催產(chǎn)素水平并促進(jìn)了黑色素瘤的肺轉(zhuǎn)移。激活的催產(chǎn)素受體通過(guò)β-arrestin2依賴性ERK-MMP/VEGF促進(jìn)腫瘤遷移侵襲[39]。以上研究表明慢性應(yīng)激通過(guò)多種途徑激活基質(zhì)金屬蛋白酶促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

2.4 慢性應(yīng)激與腫瘤基質(zhì)細(xì)胞 腫瘤微環(huán)境中的間充質(zhì)細(xì)胞，骨髓間充質(zhì)細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞在慢性應(yīng)激下會(huì)向促腫瘤轉(zhuǎn)移方向發(fā)展。慢性應(yīng)激產(chǎn)生去甲腎上腺素和腎上腺素誘導(dǎo)小鼠成纖維細(xì)胞的DNA損傷增加了腫瘤轉(zhuǎn)化表型，促進(jìn)了腫瘤的進(jìn)展[40]，腎上腺素通過(guò)Src-ERK1/2信號(hào)通路上調(diào)6-O-sulfotransferase-1(6-OST-1)的表達(dá)來(lái)促進(jìn)硫酸乙酰肝素的合成，增加了小鼠成纖維細(xì)胞促腫瘤轉(zhuǎn)移的相關(guān)活性[41]。交感神經(jīng)可以通過(guò)上調(diào)趨化因子CCL2和趨化因子受體CCR2的表達(dá)來(lái)促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)加速腫瘤的轉(zhuǎn)移[42]。相反阻斷巨噬細(xì)胞表面的AR可以抑制巨噬細(xì)胞分泌炎癥相關(guān)細(xì)胞因子(IL-1、IL-8和TNF-α)進(jìn)而抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移[43]。α1-AR抑制劑Naftopidil能顯著降低腫瘤細(xì)胞中IL-6的分泌，抑制胰腺癌基質(zhì)細(xì)胞的增殖，抑制胰腺癌的轉(zhuǎn)移[44]。以上研究表明慢性應(yīng)激協(xié)同腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞來(lái)促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.5 慢性應(yīng)激促進(jìn)血管和淋巴管的生成來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移 血管生成是腫瘤轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，新生的血管不僅為腫瘤轉(zhuǎn)移提供便利，還為腫瘤的生長(zhǎng)提供了必要的養(yǎng)分。血管生成因子VEGF可促進(jìn)新生血管形成并增加血管通透性，卵巢癌患者抑郁程度與腫瘤中VEGF水平呈正相關(guān)[45]。交感神經(jīng)可以通過(guò)促進(jìn)血管的生成來(lái)促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移[46]。在慢性應(yīng)激刺激下VEGF顯著促進(jìn)了新生血管的生成和乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移，AR抑制劑則可以顯著逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象[47]。除了前面提到的β2-AR-Hif-1α/β2-AR-ERK信號(hào)通路，β2-AR激活的cAMP-PKA信號(hào)通路能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌IL-6、IL-8和VEGF來(lái)促進(jìn)腫瘤血管生成，加速腫瘤轉(zhuǎn)移[48-49]。胃癌細(xì)胞中β2-AR的激活能夠促進(jìn)VEGF的分泌和VEGFR/Plexin1的表達(dá)，促進(jìn)了胃癌中血管的生成[50]。在血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在相似的作用機(jī)制，β2-AR特異性激動(dòng)劑異丙托腎上腺素通過(guò)激活Plexin1/VEGFR-JAK2-STAT3信號(hào)通路增強(qiáng)VEGF的自分泌促進(jìn)腫瘤血管生成[51]。壓力誘發(fā)的β-AR信號(hào)通過(guò)HDAC2(histone deacetylase 2)抑制了TSP1的表達(dá)，促進(jìn)了前列腺癌異種移植瘤中血管的生成[52]。PPARγ調(diào)控了細(xì)胞內(nèi)多種代謝過(guò)程，一直被認(rèn)為是重要的腫瘤治療靶點(diǎn)，研究顯示慢性應(yīng)激通過(guò)β2-AR抑制了PPARγ的表達(dá)，促進(jìn)了VEGF/FGF2依賴的腫瘤血管生成，這也為慢性應(yīng)激的促血管生成作用提供了新機(jī)制[53]。除了β2-AR阻斷劑之外，抑制型神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺對(duì)血管生成同樣具有抑制作用[54]。

除了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的血行轉(zhuǎn)移，慢性應(yīng)激還能通過(guò)腫瘤中神經(jīng)-炎癥軸重塑淋巴管，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移[55]。臨床研究顯示社交缺乏的乳腺癌患者體內(nèi)淋巴管密度顯著增加[56]。在小鼠乳腺癌模型中，β-ARs的活化增加了腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞中VEGF的含量，并促進(jìn)TAMs分泌COX2，進(jìn)而重塑腫瘤微環(huán)境中淋巴管的結(jié)構(gòu)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[57]。以上研究顯示慢性應(yīng)激通過(guò)促進(jìn)血管和淋巴管的生成加速腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

3 潛在治療方案

以上研究證明慢性應(yīng)激參與到腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，通過(guò)多個(gè)方面直接或間接促進(jìn)了腫瘤遷移侵襲。因此慢性應(yīng)激可以作為腫瘤治療的一個(gè)突破口，延長(zhǎng)腫瘤患者生存期，改善患者預(yù)后。β受體阻斷劑是比較常見(jiàn)的選擇，許多臨床前研究都將它作為慢性應(yīng)激的一種針對(duì)性療法。主要包括β受體非特異性阻斷劑普萘洛爾，β1型受體特異性阻斷劑阿替洛爾和β2受體阻斷劑ICI118551。由于價(jià)格便宜且具有良好的患者依從性目前已經(jīng)有不少臨床研究將其應(yīng)用在了腫瘤治療中。針對(duì)前腺癌患者使用β受體阻斷劑可以有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[58]。一些植物提取物質(zhì)在治療慢性應(yīng)激引起的腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有不錯(cuò)的療效，抗血管生成草本提取物(ALS-L1023)可以通過(guò)抑制血管生成活性和抗MMPs活性來(lái)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[59]。橄欖油可以通過(guò)減少M(fèi)MP-2的表達(dá)，減少活性氧的產(chǎn)生及ERK1/2和c-JUN的磷酸化來(lái)減輕腎上腺素引起的腫瘤遷移侵襲表型[60]。通過(guò)益生元改善腸道菌群來(lái)調(diào)整應(yīng)激的狀態(tài)也是個(gè)不錯(cuò)的選擇，不少研究報(bào)道了慢性應(yīng)激與腸道菌群變化之間的關(guān)系，盡管當(dāng)前沒(méi)有直接證據(jù)顯示腸道菌群與腫瘤的轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性。除了藥物治療外，對(duì)于常年處于應(yīng)激狀態(tài)的腫瘤患者，心理疏導(dǎo)和適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉是必不可少的，合理的生活規(guī)劃有助于患者擺脫不良生活習(xí)慣，提高生活質(zhì)量。

4 展望

由于較快的生活節(jié)奏和巨大的生活壓力，大部分人都處于慢性應(yīng)激的生活狀態(tài)中，慢性應(yīng)激影響了人的健康。慢性應(yīng)激同樣也是腫瘤患者共通的問(wèn)題。本文綜述了近5年慢性應(yīng)激對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展。以兒茶酚胺為主的應(yīng)激激素在腫瘤轉(zhuǎn)移的進(jìn)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式早已應(yīng)用于臨床診斷和治療當(dāng)中，研究者也開(kāi)始越來(lái)越多的關(guān)注抑郁樣對(duì)腫瘤的影響。但對(duì)于慢性應(yīng)激于腫瘤發(fā)生發(fā)展之間的分子調(diào)控機(jī)制還存在很大空白，例如針對(duì)腎上腺素的研究有些報(bào)道顯示出截然相反的效果，這可能與β受體的多種亞型相關(guān)。慢性應(yīng)激相關(guān)的腫瘤發(fā)生機(jī)制需要更多的研究來(lái)探討，我們?nèi)孕枰粩嗌钊胪诰騺?lái)為腫瘤治療提供的新靶點(diǎn)，新策略，新思路。