基于流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)的3-(2-羥基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮合成實(shí)驗(yàn)改進(jìn)

王文權(quán)，劉萌，孫康，劉智峰，季曉暉，劉全

陜西理工大學(xué)化學(xué)與環(huán)境科學(xué)學(xué)院，陜西 漢中 723000

查爾酮的合成在一般有機(jī)合成教學(xué)中主要采取間歇式的Claisen-Schmidt反應(yīng)[1]，這是在堿性條件下催化芳香醛與芳香酮的縮合反應(yīng)。但是該反應(yīng)存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、副反應(yīng)多等不可避免的缺點(diǎn)。仔細(xì)分析Claisen-Schmidt反應(yīng)機(jī)理可以發(fā)現(xiàn)，主要是由于該反應(yīng)在傳統(tǒng)間歇式反應(yīng)過(guò)程中，堿催化劑的滴加速度不可避免的較快，同時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中存在局部熱量過(guò)大，導(dǎo)致芳香醛有可能發(fā)生Cannizzaro歧化反應(yīng)，這都是影響該反應(yīng)產(chǎn)率的主要因素。

基于以上因素，本實(shí)驗(yàn)采用流動(dòng)化學(xué)(Flow Chemistry)對(duì)傳統(tǒng)間歇式查爾酮合成方法進(jìn)行改進(jìn)。其與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)(Batch reaction)相比[2-5]，具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1) 利用T型混合器可以有效控制堿催化劑用量，提升烯醇負(fù)離子的生成量；(2) 流動(dòng)反應(yīng)可以提升兩相的接觸面積，提升反應(yīng)產(chǎn)率，縮短反應(yīng)時(shí)間；(3) 采用管狀反應(yīng)器，其高比表面積可以改善傳熱效率，避免局部熱量過(guò)大產(chǎn)生副產(chǎn)物。

更重要的是，該改進(jìn)實(shí)驗(yàn)在學(xué)生素質(zhì)培養(yǎng)上也有著積極的作用。通過(guò)自主搭建流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)，鍛煉學(xué)生動(dòng)手能力，掌握了紫外-可見光譜器的使用方法，使學(xué)生巧妙地將工程技術(shù)與化學(xué)反應(yīng)原理相結(jié)合，加深了學(xué)生對(duì)反應(yīng)過(guò)程的認(rèn)識(shí)與理解，提高有機(jī)化學(xué)學(xué)習(xí)興趣，更好地培養(yǎng)具有創(chuàng)新能力的新工科化工人才。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)原理

查爾酮(1,3-二芳基-2-丙烯-1-酮)是黃酮類化合物家族中一類重要的天然產(chǎn)物[6,7]。在化學(xué)上，它們是帶有兩個(gè)芳香環(huán)的開鏈分子，這兩個(gè)芳香環(huán)由一個(gè)三碳烯酮片段連接(圖1)。這些分子具有重要的生物活性，如抗細(xì)胞毒性、抗瘧疾、抗精神病、抗炎、抗艾滋病毒、抗真菌和作為酪氨酸激酶抑制劑。本實(shí)驗(yàn)基于Claisen-Schmidt反應(yīng)，利用水楊醛和3-乙酰吡啶，在堿的催化下，通過(guò)液相-液相流動(dòng)合成平臺(tái)，合成一類帶有吡啶基團(tuán)的查爾酮衍生物。液相-液相流動(dòng)合成平臺(tái)的搭建如圖2所示，包括注射泵、混合器、反應(yīng)器、背壓閥以及產(chǎn)物接收裝置。

圖1 吡啶查爾酮的合成

1.2 試劑或材料

流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)的搭建所用到的藥品和材料詳見表1和表2。

表1 本實(shí)驗(yàn)中的主要使用的藥品或試劑

表2 本實(shí)驗(yàn)中的主要使用材料或儀器

1.3 實(shí)驗(yàn)步驟

1.3.1 液-液流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)搭建

流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)的搭建所用到的基本元件如圖3所示。

圖3 液-液流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)搭建所需基本單元

液-液流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)搭建[8](圖4)，具體步驟如下：

(1) 流動(dòng)化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)接頭的制作：用剪線器截取管內(nèi)徑0.8 mm，長(zhǎng)度25 cm的聚四氟乙烯管，將管一端插入倒錐接頭，用鑷子安上錐帽，并用T型三通接頭擰緊，以確保密封牢固，另一端亦是如此。如圖4a所示。

(2) 標(biāo)準(zhǔn)接頭與注射器連接：將10 mL注射器用注射器接頭連接，并擰緊；再與具有標(biāo)準(zhǔn)接頭的管線連接，并擰緊。如圖4b所示。

(3) 混合器的制作：取0.6 mm × 25 mm的一次性注射針頭，每旋轉(zhuǎn)90°用尖嘴鉗夾出凹槽，直至均勻布滿針頭，夾斷取下，裝入聚四氟乙烯管內(nèi)，兩端安裝倒錐接頭，如圖4c所示。

(4) 標(biāo)準(zhǔn)管線與內(nèi)螺紋三通接頭連接：根據(jù)實(shí)驗(yàn)需要將連接注射器的標(biāo)準(zhǔn)管線與內(nèi)螺紋三通接頭連接，并擰緊；將內(nèi)螺紋三通接頭與混合器連接，并擰緊接頭處，確保密閉性，如圖4d所示。

(5) 反應(yīng)器的制作：反應(yīng)器的制作根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)需要將10 m管線纏繞在玻璃容器外壁，并用膠帶固定。在管線兩頭制作標(biāo)準(zhǔn)接頭。如圖4e所示。

(6) 流動(dòng)體系的安裝：將反應(yīng)器管路出口端與內(nèi)螺紋直通接頭一端連接，另一端與背壓閥進(jìn)口端連接，擰緊接頭。注意背壓閥的安裝方向。將注射管道、混合器、反應(yīng)器連接在一起。如圖4f所示。

(7) 流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)的安裝：將注射器安裝到數(shù)字注射泵上，檢查管線避免管路堵塞。設(shè)置注射器尺寸、流速，完成整個(gè)流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)安裝。如圖4g、4h所示。

圖4 液-液流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)平臺(tái)搭建操作步驟

1.3.2 查爾酮衍生物流動(dòng)化學(xué)合成步驟

用分析天平稱取0.1211 g (1 mmol) 3-乙酰吡啶于25 mL容量瓶中，加入無(wú)水乙醇進(jìn)行溶解，配制成0.04 mol·L?1的3-乙酰吡啶溶液，然后再稱取0.1221 g (1 mmol)水楊醛于25 mL容量瓶，加入無(wú)水乙醇配成0.04 mol·L?1的水楊醛溶液，再取0.04 g氫氧化鈉固體，用25 mL蒸餾水進(jìn)行溶解，配成0.04 mol·L?1的氫氧化鈉溶液。在室溫下將配好的3-乙酰吡啶溶液放入泵1，氫氧化鈉溶液放入泵2，水楊醛溶液放入泵3，泵1、2、3流速為200 μL·min?1，背壓閥選擇45 psi規(guī)格，反應(yīng)管長(zhǎng)度選用10 m，具體流動(dòng)化學(xué)合成示意圖如圖5所示，實(shí)驗(yàn)運(yùn)行40 min。

圖5 吡啶查爾酮流動(dòng)化學(xué)合成示意圖

1.3.3 檢測(cè)方法

1) 反應(yīng)監(jiān)測(cè)：用紫外-可見-近紅外儀監(jiān)測(cè)反應(yīng)，在反應(yīng)開始后每隔8 min實(shí)時(shí)接取反應(yīng)液，移取30 μL反應(yīng)液稀釋至3 mL，由于反應(yīng)液濃度較小，不需要進(jìn)一步酸化，直接進(jìn)行紫外光譜分析。

2) 流動(dòng)反應(yīng)產(chǎn)物濃縮后，經(jīng)柱層析分離，由1H NMR鑒定確認(rèn)結(jié)構(gòu)。

3) 實(shí)驗(yàn)條件優(yōu)化過(guò)程中，查爾酮衍生物產(chǎn)率計(jì)算均通過(guò)高效液相檢測(cè)。

1.3.4 注意事項(xiàng)

1) 流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)前，一定要進(jìn)行檢漏，避免連接處未連接好導(dǎo)致漏液。

2) 背壓閥連接注意方向，避免連接錯(cuò)誤產(chǎn)生危險(xiǎn)。

3) 配制溶液注意溶質(zhì)一定溶解完全，避免未溶解溶質(zhì)堵塞微混合器。

2 結(jié)果與討論

對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物進(jìn)行分離純化進(jìn)行核磁共振氫譜測(cè)試，如圖6所示，目標(biāo)產(chǎn)物查爾酮衍生物結(jié)構(gòu)歸屬見圖，1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ9.17 (d,J= 1.6 Hz, 1H)，8.75 (dd,J= 4.9, 1.6 Hz, 1H)，8.47-8.43 (m,1H)，8.17 (d,J= 15.8 Hz, 1H)，7.80 (d,J= 15.8 Hz, 1H)，7.71 (dd,J= 7.7, 1.5 Hz, 1H)，7.62 (ddd,J= 7.9,4.9, 0.6 Hz, 1H)，7.30 - 7.26 (m, 1H)，6.92 - 6.88 (m, 2H).

圖6 3-(2-羥基苯基)-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮的核磁氫譜

為了探討流動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行過(guò)程，將實(shí)時(shí)反應(yīng)流出液等比例稀釋進(jìn)行紫外-可見光譜測(cè)試，監(jiān)測(cè)反應(yīng)程度。由圖7可知，通過(guò)觀察紫外-可見光譜圖275-475 nm波長(zhǎng)的吸收數(shù)據(jù)，原料水楊醛在259 nm和327 nm有特征吸收峰，分別歸屬為π-π*躍遷和n-π*躍遷。原料3-乙酰吡啶在235 nm和272 nm有特征吸收峰，分別歸屬為π-π*躍遷和n-π*躍遷。361 nm左右的吸收峰為產(chǎn)物查爾酮產(chǎn)物的n-π*躍遷特征吸收峰，由于共軛增強(qiáng)所以出現(xiàn)吸收峰的明顯紅移。與原料和標(biāo)準(zhǔn)樣品對(duì)照可以發(fā)現(xiàn)，前10 min反應(yīng)并沒(méi)有開始，只有235 nm和272 nm的吸收峰為3-乙酰吡啶。隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，產(chǎn)物量逐漸增加。反應(yīng)截止40 min，產(chǎn)物吸收強(qiáng)度不再增加，反應(yīng)停止。

圖7 不同時(shí)刻收集液紫外-可見光譜

通過(guò)配制不同濃度產(chǎn)物溶液建立高效液相標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算可知流動(dòng)化學(xué)反應(yīng)的產(chǎn)率為43.5%，與采用間歇式反應(yīng)的方法相比(表3)，可知：(1) 流動(dòng)化學(xué)合成縮短了反應(yīng)時(shí)間，使合成效率得到提升；(2) 在合成中大大減少了堿的用量。

表3 流動(dòng)反應(yīng)與間歇反應(yīng)對(duì)比

3 結(jié)語(yǔ)

本實(shí)驗(yàn)選用流動(dòng)化學(xué)技術(shù)將經(jīng)典的查爾酮合成實(shí)驗(yàn)進(jìn)行改進(jìn)，利用流動(dòng)化學(xué)傳熱與傳質(zhì)效率高、反應(yīng)安全性高、反應(yīng)時(shí)間短以及反應(yīng)參數(shù)控制精準(zhǔn)等優(yōu)點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)了一類查爾酮衍生物的合成。通過(guò)流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)的搭建及對(duì)紫外-可見光譜的分析，充分發(fā)揮學(xué)生自主能動(dòng)性，提高學(xué)生的創(chuàng)新能力及動(dòng)手能力，加深對(duì)Claisen-Schmidt反應(yīng)以及Cannizzaro歧化反應(yīng)機(jī)理的理解。實(shí)驗(yàn)整個(gè)過(guò)程需要5學(xué)時(shí)，適合化學(xué)專業(yè)以及化學(xué)工程與工藝專業(yè)的本科生作為綜合實(shí)驗(yàn)進(jìn)行。具體課時(shí)安排建議如下：流動(dòng)化學(xué)介紹(1學(xué)時(shí))，流動(dòng)化學(xué)平臺(tái)搭建(2學(xué)時(shí))，基于流動(dòng)化學(xué)的吡啶查爾酮衍生物合成(2學(xué)時(shí))。