外用西黃攻堅(jiān)方輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核的療效觀察

俞 珊, 王 濤, 段浩凱, 何 珂, 李志明

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心 結(jié)核病醫(yī)學(xué)部結(jié)核病科四病區(qū), 北京, 100091)

淺表淋巴結(jié)結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染淺表淋巴結(jié)導(dǎo)致的慢性疾病，其中頸部淋巴結(jié)結(jié)核最為常見，占70%～80%[1-2]。淋巴結(jié)局部抗結(jié)核藥物濃度較低，因此病情纏綿難愈。淋巴結(jié)結(jié)核屬中醫(yī)學(xué)“瘰疬”范疇，由痰凝、氣滯、血瘀、熱毒等多種病理因素共同推動(dòng)病情進(jìn)展[3]。本研究采用具有化痰、開郁、活血、解毒、散結(jié)功效的西黃攻堅(jiān)方外用輔助治療頸部淋巴結(jié)結(jié)核，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2021年9月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心收治的初治結(jié)節(jié)型、浸潤(rùn)型及膿腫型頸部淋巴結(jié)結(jié)核患者92例作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組、對(duì)照組，每組46例。對(duì)照組男21例(45.7%)、女25例(54.3%)，年齡18～46歲，年齡中位數(shù)為27(21, 38)歲，病程中位數(shù)為2.8(2.25, 3.2)個(gè)月，病灶部位為左側(cè)8例、右側(cè)19例、雙側(cè)19例，淋巴結(jié)個(gè)數(shù)為單個(gè)11例(23.9%)、多個(gè)35例(76.1%)。聯(lián)合組男 17例(37.0%)、女29例(63.0%), 年齡 18～43歲，年齡中位數(shù)為28(21.5, 37.5)歲，病程中位數(shù)為3.0(2.0, 4.1)個(gè)月，病灶部位為左側(cè)13例、右側(cè)14例、雙側(cè) 19例，淋巴結(jié)個(gè)數(shù)為單個(gè)16例(34.8%)、多個(gè)30例(65.2%)。2組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn): 參照《結(jié)核病臨床教程》[1], 根據(jù)癥狀、體征、影像學(xué)檢查及病原學(xué)檢查結(jié)果，頸部可見淺表淋巴結(jié)腫大，如出現(xiàn)寒性膿腫，可臨床診斷頸部淋巴結(jié)結(jié)核; 淋巴結(jié)穿刺活檢或淋巴結(jié)切除活檢組織中發(fā)現(xiàn)干酪樣壞死、結(jié)核結(jié)節(jié)、抗酸桿菌或結(jié)核分枝桿菌脫氧核酸(TB-DNA)，或膿液中發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌(AFB)或TB-DNA可明確診斷; 結(jié)核菌素試驗(yàn)(PPD)或γ干擾素釋放試驗(yàn)(IGRA)陽(yáng)性，或合并其他部位結(jié)核病灶可以協(xié)助診斷; 試驗(yàn)性抗結(jié)核治療(HRZE)有效可以確診。

納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡18～70周歲者; ② 經(jīng)西醫(yī)明確診斷頸淋巴結(jié)結(jié)核者; ③ 簽訂知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 治療過程中對(duì)治療藥物出現(xiàn)嚴(yán)重過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)者; ② 合并人類免疫缺陷病毒(HIV)陽(yáng)性、糖尿病以及需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑者; ③ 妊娠期及哺乳期女性; ④ 合并嚴(yán)重遺傳病者; ⑤ 病原學(xué)診斷結(jié)果為耐藥者。

1.2 治療方法

2組患者均接受常規(guī)抗結(jié)核治療，方案為3HRZE/9HR(異煙肼片、利福平膠囊、吡嗪酰胺片、鹽酸乙胺丁醇片)。每周2次行淋巴結(jié)穿刺抽膿，并注入鏈霉素(如鏈霉素過敏，則注入異煙肼注射液)，若淋巴結(jié)內(nèi)無液體則停止穿刺。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上輔助外用西黃攻堅(jiān)方治療。方劑組成: 人工牛黃1 g, 人工麝香0.01 g, 乳香30 g, 沒藥30 g, 夏枯草30 g, 牡蠣30 g, 蘇子30 g, 王不留行子30 g, 貓爪草30 g, 蘇子30 g, 前4種研粉備用，后4種打粉，過200目篩，混合, 20 g/袋, 1次/d, 香油調(diào)敷患處, 6～8 h/d。1個(gè)療程為30 d, 共2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組的臨床療效與安全性，并比較2組治療前后紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、血常規(guī)指標(biāo)水平和淋巴結(jié)結(jié)核類型(包括結(jié)節(jié)型、浸潤(rùn)型、膿腫型和潰瘍型)。臨床療效評(píng)估: 治愈，指腫大淋巴結(jié)基本消失，全身及局部癥狀消失, ESR恢復(fù)正常; 顯效，指腫大淋巴結(jié)縮小原包塊體積的50%以上，癥狀減輕顯著, ESR下降明顯; 有效，指腫大淋巴結(jié)縮小原包塊體積的25%～50%, 癥狀改善, ESR較治療前下降; 無效，指達(dá)不到上述標(biāo)準(zhǔn)或淋巴結(jié)增大、癥狀加重[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 合并肺結(jié)核情況比較

對(duì)照組中合并肺結(jié)核14例(30.4%), 聯(lián)合組合并肺結(jié)核16例(34.8%), 2組肺結(jié)核合并率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 臨床癥狀比較

2組患者均因發(fā)現(xiàn)頸部包塊就診，全身癥狀較輕，對(duì)照組伴發(fā)熱8例(17.4%)、咳嗽11例(23.9%); 聯(lián)合組伴發(fā)熱10例(21.7%)、咳嗽9例(19.6%)。2組臨床癥狀比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 結(jié)核免疫指標(biāo)比較

聯(lián)合組IGRA陽(yáng)性38例(82.6%), 結(jié)核抗體陽(yáng)性19例(41.3%); 對(duì)照組IGRA陽(yáng)性34例(73.9%), 結(jié)核抗體陽(yáng)性25例(54.3%)。2組IGRA陽(yáng)性率和結(jié)核抗體陽(yáng)性率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 治療前后ESR、CRP水平比較

治療前和治療1、2個(gè)月時(shí), 2組患者CRP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療前、治療1個(gè)月時(shí), 2組患者ESR比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療2個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組ESR低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后ESR、CRP水平比較[M(P25, P75)]

2.5 治療前后血常規(guī)指標(biāo)水平比較

治療前和治療1、2個(gè)月時(shí), 2組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞(LYM)及淋巴細(xì)胞比例(LYM%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組患者治療前后白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞水平比較

2.6 治療前后淋巴結(jié)結(jié)核類型比較

治療前, 2組患者淋巴結(jié)結(jié)核類型比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療1個(gè)月時(shí)，對(duì)照組以浸潤(rùn)型為主，聯(lián)合組以膿腫型為主, 2組淋巴結(jié)結(jié)核類型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 治療2個(gè)月時(shí)，對(duì)照組以浸潤(rùn)型為主，聯(lián)合組以結(jié)節(jié)型為主, 2組淋巴結(jié)結(jié)核類型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后淋巴結(jié)結(jié)核類型比較[n(%)]

2.7 治療后臨床療效比較

治療1個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組治療總有效率為87.0%, 與對(duì)照組的71.7%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 治療2個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組治療總有效率為100.0%, 高于對(duì)照組的87.0%, 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不同時(shí)點(diǎn)臨床療效比較[n(%)]

2.8 安全性指標(biāo)及不良事件比較

2組患者治療期間復(fù)查血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)指標(biāo)均正常，肝、腎功能無損害，心電圖未見異常。對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，聯(lián)合組出現(xiàn)敷藥后皮膚紅暈1例，延長(zhǎng)敷藥間隔后好轉(zhuǎn)，未影響治療。2組不良事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討 論

淋巴結(jié)結(jié)核是由結(jié)核分枝桿菌感染淋巴結(jié)導(dǎo)致的慢性疾病，是肺外結(jié)核的最常見類型，占肺外結(jié)核的61%～90%[1]。淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)病可由結(jié)核分枝桿菌自周圍臟器直接蔓延、沿引流淋巴管和血液傳播至淋巴結(jié)所致[2]。淺表淋巴結(jié)結(jié)核在頸部最為多見(70%～80%), 其次為腋下(15%)、頜下(10%)和腹股溝(5%)[1]。淋巴結(jié)結(jié)核患者既往常有結(jié)核病史或活動(dòng)性結(jié)核病患者接觸史，該病在兒童及青少年中發(fā)病率較高，且更常見于女性。淺表淋巴結(jié)結(jié)核患者早期癥狀很少，患者大多因偶然發(fā)現(xiàn)逐漸增大的頸部無癥狀包塊就診[5]。隨著病情的進(jìn)展，患者包塊繼續(xù)增大，后期可自行破潰流膿，形成竇道，并可伴隨低熱、盜汗、消瘦等消耗癥狀，其臨床特點(diǎn)為療程長(zhǎng)、難以治愈且容易復(fù)發(fā)。頸淋巴結(jié)結(jié)核根據(jù)不同臨床表現(xiàn)可分為4種類型，即結(jié)節(jié)型、浸潤(rùn)型、膿腫型、潰瘍型或潰瘍瘺管型[6]。

淋巴結(jié)結(jié)核的治療方式: ① 全身治療，目前主要方法為口服抗結(jié)核化療藥物治療，由于結(jié)核病灶侵犯周圍軟組織及間隙，損傷血管，而淋巴結(jié)本身具有包膜，循環(huán)受到影響[5], 藥物滲透性差，壞死物質(zhì)不易排出，液化淋巴結(jié)結(jié)核局部產(chǎn)生膿腔，腔壁形成膿苔，結(jié)核桿菌持續(xù)存在，因此病情容易反復(fù)。全身治療的不足為抗結(jié)核療程長(zhǎng)、治愈率低和容易復(fù)發(fā)，且抗結(jié)核化療藥物對(duì)肝、腎的副作用較大。② 局部治療[7-8], 采用異煙肼或鏈霉素封閉病灶，每周1～3次，可以加速病灶吸收。但該方法對(duì)多發(fā)淋巴結(jié)腫大、病灶呈干酪樣改變者療效欠佳，且部分患者無法忍受反復(fù)穿刺的痛苦。③ 手術(shù)治療，手術(shù)聯(lián)合全身標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核治療可明顯縮短病程、減少?gòu)?fù)發(fā)，特別是膿腫型、經(jīng)久不愈的瘺管型等淋巴結(jié)結(jié)核患者在積極抗結(jié)核治療后采用手術(shù)治療可明顯提高治愈率[9-10]。但若病變組織繼發(fā)急性感染，周圍組織炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，瘺管型病變經(jīng)久不愈反復(fù)發(fā)作致頸部各組織結(jié)構(gòu)不清，手術(shù)過程中傷及頸部重要神經(jīng)(如副神經(jīng)、臂叢神經(jīng)等)、血管(如頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈、頸總動(dòng)脈等)可能性極大，且容易遺留瘢痕[11-12]。

淋巴結(jié)結(jié)核歸于中醫(yī)學(xué)“瘰疬”范疇，首見于《靈樞·寒熱篇》。陳士鐸曰: “瘰疬之癥，多起于痰，而痰塊之生，多起于郁，未有不郁而生痰者，未有無痰而成瘰疬者?！鼻橹静粫晨梢鸶问栊故С＃⑦\(yùn)化失調(diào)，氣血津液不能正常輸布，凝聚成痰，結(jié)于局部而發(fā)[13]。因此，瘰疬的生成與痰凝、氣郁均有關(guān)聯(lián)。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為“久病必瘀”，瘀血與痰濁均為有形之邪，阻滯經(jīng)脈，可導(dǎo)致氣血津液運(yùn)行失常，二者同源而異流。毒邪乃有形之邪與無形之氣共同蘊(yùn)積日久化成的致病物質(zhì)，痰濁、瘀血日久轉(zhuǎn)化成熱毒，積久成膿，破潰成瘡，影響經(jīng)絡(luò)氣血津液運(yùn)行，病情逐漸加重。痰凝、氣滯、血瘀、熱毒等多種病理因素相互作用，可導(dǎo)致淋巴結(jié)結(jié)核遷延不愈。

瘰疬初期，結(jié)節(jié)型、浸潤(rùn)型及膿腫型為痰、氣、瘀、毒郁結(jié)在肌肉腠理之間，通過外治法可簡(jiǎn)便快捷地取得療效[5]。西黃攻堅(jiān)方為本科自擬方，由西黃丸及攻堅(jiān)方合方加貓爪草組成，對(duì)淺表結(jié)核性包塊有較好的治療效果。西黃丸原名犀黃丸[14], 原載于《外科證治全生集》，由于現(xiàn)代禁用犀黃而改為西黃丸，該方由麝香、牛黃、乳香和沒藥組成，功效為清熱解毒、和營(yíng)消腫、活血化瘀[15], 可用于流注、癰疽、疔毒、癌腫等，還能夠治療“瘰癘”“痰核”“乳巖”等[15]。牛黃具有清熱解毒、豁痰開竅、利膽、定驚之效，麝香可開竅醒神、活血通經(jīng)、消腫止痛，兩種藥物相互配伍，牛黃可防治麝香辛竄助火，麝香可增強(qiáng)牛黃散結(jié)化痰之效，輔以乳香、沒藥可活血定痛、消腫生肌[14]。攻堅(jiān)方為山西名醫(yī)劉紹武所創(chuàng)立，方劑由夏枯草、生牡蠣、王不留行、蘇子組成[16]。方中夏枯草辛苦寒，為清火散結(jié)之要藥?！侗静輬D解》云: “夏枯草……獨(dú)入厥陰，清瘰疬散結(jié)氣?！鄙迪犗虧⒑?，軟堅(jiān)散結(jié)，《本草備要》認(rèn)為其有“消瘰疬結(jié)核，老血疝瘕”的功效。王不留行苦辛，入肝胃經(jīng)，消腫止痛，功專通利，能走血分，以通經(jīng)散結(jié)祛瘀為治。蘇子性主疏泄，降氣化痰，是開郁利膈之良劑。四藥相伍，具有清火開郁、軟堅(jiān)散結(jié)、祛瘀消腫、化痰理氣之功。貓爪草性味甘、辛、溫，性平，歸肝、肺經(jīng)，具有清熱解毒、化痰散結(jié)的功能[17], 臨床可用于治療淋巴結(jié)結(jié)核、疔瘡等。藥理研究[17]證明，貓爪草的煎劑、生粉及醇提液在體外實(shí)驗(yàn)中對(duì)強(qiáng)毒人型結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)有不同程度的抑制作用，其作用機(jī)理可能包括補(bǔ)充微量元素或上調(diào)γ干擾素、白細(xì)胞介素-2含量等提高免疫力及影響結(jié)核分枝桿菌增殖從而抗結(jié)核分枝桿菌[18-19]。以上藥物共同作用，具有化痰、開郁、活血、解毒之效，對(duì)引起瘰疬的痰凝、氣滯、血瘀、熱毒等病理產(chǎn)物均有治療作用[4], 從而起到局部治療頸淋巴結(jié)結(jié)核、縮短病程的效果。

本研究中，頸淋巴結(jié)結(jié)核發(fā)病人群以青年為主，女性多于男性，病灶部位在右側(cè)者略多于左側(cè)，多發(fā)淋巴結(jié)腫大者居多，癥狀不典型，患者多因偶然發(fā)現(xiàn)頸部包塊就診，合并發(fā)熱、咳嗽癥狀者不足1/4，合并活動(dòng)性肺結(jié)核者約占1/3。本研究患者外周血干擾素測(cè)定總陽(yáng)性率為78.3%(72/92), 略低于相關(guān)研究[20]結(jié)果，結(jié)核抗體的總陽(yáng)性率為47.8%(44/92), 與相關(guān)研究[20]結(jié)論一致。治療2個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組治療總有效率顯著高于對(duì)照組，提示外用西黃攻堅(jiān)方輔助治療頸淋巴結(jié)結(jié)核能夠明顯改善治療效果; 治療2個(gè)月時(shí)，聯(lián)合組ESR水平顯著低于對(duì)照組，提示ESR可用于淋巴結(jié)結(jié)核療效的監(jiān)測(cè)。在淋巴結(jié)結(jié)核類型方面，聯(lián)合組治療1個(gè)月時(shí)膿腫型占比顯著升高，治療2個(gè)月時(shí)膿腫基本吸收，治愈或分化成其他類型。由此提示，西黃攻堅(jiān)方外用輔助治療頸淋巴結(jié)結(jié)核，其作用可能為加快淋巴結(jié)液化，使淋巴結(jié)結(jié)核由結(jié)節(jié)型、浸潤(rùn)性轉(zhuǎn)變?yōu)槟撃[型(易穿刺引流出壞死物)。治療過程中, 2組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，說明西黃攻堅(jiān)方副作用較小，臨床使用安全。

本研究存在局限性: 僅納入初治頸淋巴結(jié)結(jié)核患者，且排除了糖尿病、HIV等及耐藥因素，故納入患者例數(shù)較少; 納入患者較年輕，外用西黃攻堅(jiān)方輔助治療2個(gè)月的患者治療總有效率達(dá)100.0%; 僅觀察外用中藥輔助治療的時(shí)段，隨訪時(shí)間較短，未能明確患者的長(zhǎng)期治療效果。今后的研究中還應(yīng)增加樣本量，擴(kuò)大患者納入范圍，延長(zhǎng)隨訪期，并嘗試將西黃攻堅(jiān)方應(yīng)用于潰瘍型患者，以進(jìn)一步明確該方的適應(yīng)證及療程，為淋巴結(jié)結(jié)核的治療提供新方案。