體外膜肺氧合患者醫(yī)院感染病原菌分布及危險(xiǎn)因素分析

宋 琳, 林 華, 鄭瑞強(qiáng), 蔣 偉, 李向惠, 邵 俊

(1. 揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;2. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院/揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 重癥醫(yī)學(xué)科, 江蘇 揚(yáng)州, 225001;3. 大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連, 116044;4. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院/揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 心臟大血管中心ICU, 江蘇 揚(yáng)州, 225001)

體外膜肺氧合(ECMO)是一種改良的心肺旁路術(shù)，其工作原理是將靜脈血從體內(nèi)引出，通過人工膜肺進(jìn)行氧合后泵入患有嚴(yán)重心肺衰竭患者的體內(nèi)，進(jìn)而維持體外呼吸與循環(huán)[1]。ECMO起源于20世紀(jì)60年代末，HILL J D等[2]在1971年成功應(yīng)用其救治了1例嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征(ARDS)的成年男性患者。近10年來, ECMO在中國(guó)的應(yīng)用迅速增多，尤其在新型冠狀病毒肺炎疫情期間，ECMO在難治性低氧性呼吸衰竭患者的治療中發(fā)揮了重要的作用[3-4]。盡管ECMO的效果顯著，但接受ECMO治療患者的病死率仍很高[5], 這是因?yàn)榻邮蹺CMO治療的患者病情多危重，而作為侵入性的有創(chuàng)操作, ECMO也會(huì)造成一系列的并發(fā)癥，其中醫(yī)院感染是最常見的并發(fā)癥之一。研究[6]報(bào)道40.8%的接受ECMO治療的心臟術(shù)后患者會(huì)發(fā)生醫(yī)院感染，其病死率高達(dá)55.1%。本研究分析接受ECMO治療的患者的醫(yī)院感染情況及病原菌耐藥性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年8月—2021年2月在江蘇省蘇北人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科接受ECMO治療的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 年齡≥18歲者; ② 接受ECMO治療≥48 h者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① ECMO治療48 h內(nèi)撤機(jī)或死亡者; ② 在外院接受過ECMO治療者。根據(jù)《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》, ECMO相關(guān)醫(yī)院感染定義為: ECMO啟動(dòng)后24 h至ECMO停止后48 h內(nèi)發(fā)生的醫(yī)院感染。

1.2 研究方法

采用回顧性觀察性研究方法，根據(jù)ECMO術(shù)后感染情況，將患者分為感染組和非感染組。收集并比較2組患者臨床資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史、機(jī)械通氣及ECMO輔助時(shí)間、中心靜脈置管時(shí)間及導(dǎo)尿管留置時(shí)間，以及是否發(fā)生醫(yī)院感染、感染部位、病原菌及藥敏結(jié)果、抗菌藥使用時(shí)間、ICU轉(zhuǎn)歸等。采用Vitek-2細(xì)菌鑒定儀或API系統(tǒng)鑒定分離菌落(均購(gòu)自法國(guó)生物梅里埃公司)。質(zhì)控菌株為鮑曼不動(dòng)桿菌(ATCC19606)、肺炎克雷伯菌(ATCC700603)等，均來自國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室中心。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 一般情況

共納入76例接受ECMO治療的患者，男49例，女27例，平均年齡為(52.49±16.00)歲; 重癥肺炎28例，呼吸心跳驟停5例，急性心肌梗死9例，肺栓塞4例，病毒性心肌炎19例，其他疾病11例; ECMO輔助模式為V-A模式57例, V-V模式19例。治療期間共計(jì)發(fā)生醫(yī)院感染41例、48例次，醫(yī)院感染發(fā)病率為53.95%, 例次發(fā)病率為63.16%。76例患者ICU病死率為55.26%, 感染組ICU病死率為53.66%，非感染組ICU病死率為57.15%, 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.761)。

感染來源包括下呼吸道感染51例，血液感染9例，泌尿道感染4例，皮膚及軟組織感染2例。共檢出病原菌67株，其中革蘭氏陰性桿菌57株(85.07%)，革蘭氏陽(yáng)性球菌6株(8.96%), 真菌4株(5.97%)。送檢標(biāo)本中，痰標(biāo)本51株(76.12%), 其次為血標(biāo)本9株(13.43%)。51例下呼吸道感染樣本中，革蘭氏陰性桿菌47例(92.16%), 其中鮑曼不動(dòng)桿菌19例(37.25%), 是最常見的致病菌; 9例血液感染樣本中，革蘭氏陰性桿菌5例(55.56%)，凝固酶陰性葡萄球菌3例(33.33%)。不同部位病原菌分布情況見表1。

表1 ECMO術(shù)后醫(yī)院感染病原菌分布及構(gòu)成比(n=67)[n(%)]

2.2 病原菌耐藥分析

共檢出多重耐藥菌45株(67.16%), 以革蘭氏陰性桿菌為主，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)替卡西林、米諾環(huán)素、哌拉西林耐藥率達(dá)100.00%; 肺炎克雷伯菌對(duì)哌拉西林、替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦耐藥率達(dá)100.00%; 鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南耐藥率分別為68.42%、77.78%，對(duì)亞胺培南耐藥率分別為73.68%、66.67%。見表2。6株革蘭氏陽(yáng)性球菌中，4株葡萄球菌對(duì)萬古霉素敏感，對(duì)苯唑西林耐藥率為75.00%。見表3。

表2 主要革蘭氏陰性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

表3 主要革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

2.3 ECMO術(shù)后相關(guān)醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素分析

單因素分析顯示, 2組患者在年齡、機(jī)械通氣時(shí)間、ECMO輔助時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間、中心靜脈置管時(shí)間、導(dǎo)尿管置管時(shí)間方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01), 見表4。二元Logistic回歸分析顯示, ECMO輔助時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間是發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05), 見表5。ROC曲線分析顯示, ECMO輔助時(shí)間預(yù)測(cè)ECMO后醫(yī)院感染的曲線下面積(AUC)為0.812, 最佳臨界值為128.04 h, 敏感性為68.3%, 特異性為85.7%; 機(jī)械通氣時(shí)間預(yù)測(cè)ECMO后醫(yī)院感染的AUC為0.873, 最佳臨界值為64.48 h, 敏感性為97.6%, 特異性為68.6%。見表6、圖1。

表4 ECMO術(shù)后醫(yī)院感染的單因素分析

表5 ECMO術(shù)后發(fā)生醫(yī)院感染危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析

表6 ECMO輔助時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間對(duì)ECMO后醫(yī)院感染預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析結(jié)果

圖1 ECMO輔助時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間對(duì)ECMO后醫(yī)院感染預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線

3 討 論

在接受ECMO治療的患者中，醫(yī)院感染可使患者死亡風(fēng)險(xiǎn)大幅增高[7], 因此評(píng)估ECMO相關(guān)醫(yī)院感染的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素對(duì)預(yù)防和控制ECMO相關(guān)醫(yī)院感染尤為重要。研究[8-10]顯示, ECMO相關(guān)醫(yī)院感染發(fā)病率為8.7%～64.0%, 本研究共納入了76例接受ECMO支持治療的患者，醫(yī)院感染發(fā)病率為53.95%, 與GRASSELLI G等[11]研究顯示的55.0%醫(yī)院感染發(fā)病率相近。本研究中，術(shù)后主要感染部位為下呼吸道(76.12%), 主要為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎，與相關(guān)研究[12]結(jié)果一致。研究[13]顯示, ECMO術(shù)后醫(yī)院感染以血流感染為主，這可能與納入研究的患者自身疾病特征有關(guān)。重癥肺炎、呼吸衰竭等患者的機(jī)械通氣時(shí)間長(zhǎng)，長(zhǎng)期機(jī)械通氣破壞原有黏膜屏障，阻礙纖毛運(yùn)動(dòng)，使得口腔菌群下移，易導(dǎo)致細(xì)菌滋生。心源性疾病患者機(jī)械通氣時(shí)間短，心臟機(jī)械輔助治療措施如主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏術(shù)、臨時(shí)起搏器置入等各種導(dǎo)管置入較多，血管內(nèi)留置血導(dǎo)管時(shí)間長(zhǎng)，故血流感染發(fā)生率高[14]。

KUMAR S等[15]研究結(jié)果顯示，近年來醫(yī)院感染病原菌以革蘭氏陰性菌為主，其他研究[16]也得到了相似結(jié)果。本研究檢出病原菌也以革蘭氏陰性桿菌(57株)為主，與上述研究結(jié)果一致。值得注意的是，本研究共檢出多重耐藥菌45株(67.16%), 以鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌為主，其中鮑曼不動(dòng)桿菌、肺炎克雷伯菌對(duì)美羅培南耐藥率分別為68.42%、77.78%, 對(duì)亞胺培南耐藥率分別為73.68%、66.67%, 與目前ICU醫(yī)院感染流行病學(xué)數(shù)據(jù)[17]相似。近年來，由于碳青霉烯類抗生素的廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)日益常見，全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)2014—2019年細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告指出，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)作為醫(yī)院CRE感染的主要病原菌，在中國(guó)的檢出率從2014年的6.4%已上升至2019年的10.9%, 2019年全國(guó)重癥醫(yī)學(xué)科患者CRKP檢出率最高(23.0%)。多黏菌素可能代表了近幾十年來對(duì)革蘭氏陰性多重耐藥菌抗生素治療方案的支柱，基于多黏菌素的治療組合已在體外和體內(nèi)廣泛研究，并已在臨床環(huán)境中用于治療多重耐藥菌[18]。然而，由于其副作用，特別是腎毒性，多黏菌素的使用受到限制，因此有研究報(bào)道了基于非多黏菌素的聯(lián)合治療方案，如磷霉素聯(lián)合舒巴坦、美羅培南聯(lián)合舒巴坦等可能在治療CRE中起作用，但需要進(jìn)一步的臨床研究來驗(yàn)證[19]。此外，頭孢地爾作為一種新型鐵載體頭孢菌素，其對(duì)不同感染部位的耐碳青霉烯類和多耐藥革蘭氏陰性桿菌均表現(xiàn)出高度活性。一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)[20]發(fā)現(xiàn)，頭孢地爾對(duì) 94%的多黏菌素耐藥分離株具有活性，并且與美羅培南、阿米卡星、替加環(huán)素等具有協(xié)同活性。本研究共檢出3株凝固酶陰性葡萄球菌，占總葡萄球菌數(shù)的75%, 這些球菌多為皮膚表面正常菌群，現(xiàn)已逐漸成為血流感染的重要病原菌，這可能與大量侵入性操作及患者免疫抑制狀態(tài)有關(guān)[21]。藥敏結(jié)果顯示，葡萄球菌對(duì)青霉素、氯霉素等普遍耐藥，對(duì)苯唑西林的耐藥率為75%，所檢出的革蘭氏陽(yáng)性球菌對(duì)萬古霉素和利奈唑胺均敏感，這為臨床經(jīng)驗(yàn)性抗菌藥物選擇提供了一定的數(shù)據(jù)支持。

本研究單因素分析顯示，感染組的年齡、導(dǎo)尿管置管時(shí)間、ECMO輔助時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、中心靜脈置管時(shí)間、抗菌藥物使用時(shí)間均顯著高于或長(zhǎng)于非感染組, ECMO支持的患者大多伴有嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，需要進(jìn)行侵入性操作來監(jiān)測(cè)及維持患者生命體征的平穩(wěn)，而這些操作均是易感的高危因素，并且操作過程中反復(fù)穿刺、操作時(shí)間過長(zhǎng)、無菌操作不規(guī)范等都會(huì)增加患者感染的可能性。此外, ECMO患者在后續(xù)的臨床治療中，監(jiān)護(hù)室醫(yī)生三級(jí)查房、換藥，護(hù)士跨房間護(hù)理以及護(hù)工的協(xié)助護(hù)理等都不可避免會(huì)與不同患者接觸，增加了患者醫(yī)院感染的風(fēng)險(xiǎn)，這其中除了應(yīng)合理樹立嚴(yán)格的無菌觀念外，手衛(wèi)生制度也顯得尤為重要，有相關(guān)研究[22]報(bào)道顯示在ICU醫(yī)護(hù)人員加強(qiáng)無菌制度及手衛(wèi)生制度監(jiān)管、合理使用抗菌用品后，醫(yī)院感染的發(fā)生率顯著降低。Logistic回歸分析顯示，機(jī)械通氣時(shí)間、ECMO輔助時(shí)間是ECMO術(shù)后醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素, ROC曲線分析顯示機(jī)械通氣>64.48 h、ECMO輔助時(shí)間>128.04 h與患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，進(jìn)一步表明應(yīng)及時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估患者病情，盡早撤除機(jī)械通氣以及ECMO輔助設(shè)備，以減少繼發(fā)性感染。本研究中感染部位以下呼吸道為主，主要為呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎, ELLOUZE O等[23]研究了57例接受體外生命支持患者早期拔管對(duì)預(yù)后的影響, 15例患者進(jìn)行了早期拔管，術(shù)后平均拔管時(shí)間為(3.3±1.6) d, 呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎發(fā)生率為27%, 30 d存活率為73%, 顯著高于非拔管組，其他研究[24]也得到了類似的結(jié)果，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究中ROC曲線分析的結(jié)果。此外，一項(xiàng)接受ECMO治療患者的大型回顧性隊(duì)列研究[25]發(fā)現(xiàn), ECMO治療期間使用預(yù)防性抗生素可以降低住院病死率和院內(nèi)肺炎發(fā)生率。近年來，清醒ECMO作為一種不需要插管、鎮(zhèn)靜并且保留患者自主呼吸的治療策略，可極大程度地降低患者ECMO術(shù)后肺部感染的可能，并在一定程度上可以改善患者預(yù)后，但也存在呼吸監(jiān)測(cè)困難及管路扭曲、移位甚至脫落等問題。本研究為單中心回顧性分析研究，樣本量小，納入的影響因素偏少, ECMO置管方式、ECMO置管時(shí)間、ECMO置管部位、ICU住院時(shí)間、手衛(wèi)生制度的監(jiān)管及患者各種侵入性操作次數(shù)等因素并未納入回歸分析，需在后續(xù)研究中完善。

綜上所述, ECMO術(shù)后醫(yī)院感染率較高，下呼吸道為主要感染部位，病原菌多為革蘭氏陰性桿菌，多重耐藥菌比例高，機(jī)械通氣時(shí)間和ECMO輔助時(shí)間是發(fā)生醫(yī)院感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。