兩種方法治療不同直徑直腸癌肝轉(zhuǎn)移的效果和影響生存率的因素分析

劉雪平，周余旺，劉慶華，姜露露，王超，余春，呂楊波

[溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院（衢州市人民醫(yī)院） 1.超聲科；2.胃腸外科；3.肛腸外科，浙江衢州 324000]

直腸癌是臨床常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢[1-3]，而肝臟是直腸癌發(fā)生轉(zhuǎn)移的靶器官之一[4]。由于直腸癌癥狀不明顯，很多患者就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，并且大部分患者都喪失了手術(shù)切除的機(jī)會(huì)，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生存時(shí)間。近年來，超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療肝轉(zhuǎn)移癌被廣泛應(yīng)用，取得了較好的療效。本研究回顧性分析本院不同大小直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，對(duì)比超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)和腹腔鏡的療效，分析影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存率的危險(xiǎn)因素，以期為臨床診療提供指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年1月-2019年12月本院87 例行原發(fā)癌切除的發(fā)生直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者的臨床資料，依據(jù)不同治療方式分為觀察組（n=45）和對(duì)照組（n=42）。觀察組中，男23 例，女22 例；年齡29～73歲，平均（49.21±8.72）歲；病灶直徑1.29～8.02 cm，平均（4.15±1.98）cm；肝轉(zhuǎn)移癌發(fā)病時(shí)間1～8 個(gè)月，平均（3.13±2.34）個(gè)月；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)27 例，B 級(jí)18 例；病灶數(shù)：小病灶（直徑＜3.00 cm）19 例31 個(gè)，中等病灶（直徑3.00～5.00 cm）15例21個(gè)，大病灶（直徑＞5.00 cm）11例14個(gè)。對(duì)照組中，男23例，女19例；年齡21～75歲，平均（50.45±7.96）歲；病灶直徑1.34～7.95 cm，平均（3.92±2.13）cm；肝轉(zhuǎn)移癌發(fā)病時(shí)間1～9 個(gè)月，平均（3.57±2.78）個(gè)月；Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)23例，B 級(jí)19 例；病灶數(shù)：小病灶（直徑＜3.00 cm）17 例29 個(gè)，中等病灶（直徑3.00～5.00 cm）13 例19個(gè)，大病灶（直徑＞5.00 cm）12 例15 個(gè)。兩組患者年齡、病灶直徑和發(fā)病時(shí)間等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確為直腸癌肝轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移癌在1年內(nèi)；能夠配合治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝臟原發(fā)性惡性腫瘤或合并其他肝臟疾病者；肝癌發(fā)病時(shí)間超過1年；有精神癥狀，不能配合治療者。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

1.2 方法

所有患者術(shù)前均給予積極的術(shù)前準(zhǔn)備，肝臟行CT 和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，進(jìn)一步明確病灶位置。

1.2.1 觀察組采用超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)。彩色多普勒超聲檢測病灶數(shù)目、位置和大小等情況，標(biāo)記穿刺部位，設(shè)定消融方案，對(duì)病灶按照由深至淺的順序進(jìn)行消融處理，對(duì)3.00 cm 以內(nèi)的病灶采取單點(diǎn)灶消融，對(duì)3.00 cm 以上的較大病灶采取多點(diǎn)疊加消融處理，消融范圍至腫瘤邊緣1.00 cm。結(jié)束后行超聲造影檢查消融殘余情況，對(duì)殘余灶及時(shí)補(bǔ)充消融。治療過程中，密切觀察患者生命體征。

1.2.2 對(duì)照組采用腹腔鏡手術(shù)切除。術(shù)前經(jīng)彩色多普勒超聲準(zhǔn)確定位病灶位置，常規(guī)麻醉后，于臍下1.0 cm 開口，穿刺氣腹針建立氣腹，置入Trocar，放入腹腔鏡鏡頭探查，根據(jù)腫瘤位置，確定其他操作Trocar位置，置入腹腔鏡系統(tǒng)。直視下觀察腫瘤位置及具體情況，用超聲刀撥開肝臟周圍韌帶并游離，對(duì)肝門、膽道和血管進(jìn)行阻斷，切除腫瘤組織，常規(guī)送病理。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者治療前后的堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）、 谷草轉(zhuǎn)氨酶 （glutamicoxaloacetic transaminase， GOT）、 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、血清白蛋白（albumin， ALB） 和癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等肝功能指標(biāo)和腫瘤標(biāo)志物水平。記錄患者2年內(nèi)的生存狀態(tài)。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 術(shù)后1個(gè)月療效完全滅活：超聲造影未見造影劑灌注，未見彩色血流信號(hào)；局部殘留：超聲造影可見不同程度及大小的動(dòng)脈期增強(qiáng)，門脈期及延遲期消退，見彩色血流信號(hào)。

1.4.2 肝轉(zhuǎn)移癌的療效（術(shù)后6個(gè)月）治療效果分為顯著、有效和無效3種類型。顯著：癥狀消失，病灶減少60%以上；有效：癥狀減輕，病灶減少在30%以上60%以下；無效：癥狀變化不明顯，病灶減少在30%以下?？傆行? （顯著+有效）/總數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

選用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，行t檢驗(yàn)；將單因素分析差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者短期療效比較

觀察組病灶滅活比例為81.82%（54/66），明顯高于對(duì)照組的52.38%（33/63），兩組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組大、中、小病灶滅活程度均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者短期療效比較 %Table 2 Comparison of short-term efficacy between the two groups %

2.2 兩組患者術(shù)前及術(shù)后肝功能情況比較

如表3 所示，兩組患者術(shù)前ALB、GPT、ALP 和GOT比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者術(shù)后ALB、GPT、ALP和GOT均高于術(shù)前（P＜0.05）；觀察組術(shù)后ALB、GPT和GOT均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后肝功能情況比較 （±s）Table 3 Comparison of preoperative and postoperative liver function between the two groups （±s）

表3 兩組患者術(shù)前及術(shù)后肝功能情況比較 （±s）Table 3 Comparison of preoperative and postoperative liver function between the two groups （±s）

ALB/（g/L）GPT/（u/L）組別術(shù)前34.87±11.08 36.84±10.65 0.84 0.401術(shù)前40.19±6.89 42.04±7.14 1.23 0.222術(shù)后42.32±7.15 46.78±7.04 2.93 0.004觀察組（n=45）對(duì)照組（n=42）t值P值術(shù)后42.87±7.95 46.94±7.25 2.49 0.015 ALP/（u/L）GOT/（u/L）組別術(shù)前90.76±19.48 89.77±20.61 0.23 0.818術(shù)后92.84±18.76 95.36±19.67 0.61 0.542術(shù)前39.04±10.26 39.77±9.36 0.35 0.730觀察組（n=45）對(duì)照組（n=42）t值P值術(shù)后45.87±7.96 49.94±9.37 2.19 0.031

2.3 兩組患者治療有效情況比較

觀察組總有效率為86.67%，明顯高于對(duì)照組的69.05%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療有效情況比較 例（%）Table 4 Comparison of treatment effectiveness between the two groups n（%）

2.4 兩組患者術(shù)后死亡率比較

術(shù)后2年，觀察組死亡率為15.56%，明顯低于對(duì)照組的26.19%，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者不同直徑病灶死亡率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者術(shù)后死亡率比較 例（%）Table 5 Comparison of postoperative mortality between the two groups n（%）

2.5 影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的單因素分析

按照患者死亡與否分成死亡組和存活組，結(jié)果顯示：兩組患者在病灶大小、術(shù)前CEA、肝外轉(zhuǎn)移、TNM 分期、組織分型、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和轉(zhuǎn)移灶發(fā)現(xiàn)時(shí)間等方面比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表6。

表6 影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的單因素分析 例（%）Table 6 Univariate analysis of mortality in patients with liver metastasis of rectal cancer n（%）

2.6 影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的多因素分析

將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素Logistic 回歸方程，以可疑危險(xiǎn)因素為自變量，以患者死亡發(fā)生與否作為因變量，進(jìn)行Logistic 多因素回歸分析。結(jié)果顯示：術(shù)前CEA（=2.117，P=0.021）、肝外轉(zhuǎn)移（=1.897，P=0.015）和大病灶（=8.787，P=0.007）是影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表7。

表7 影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的多因素分析Table 7 Multivariate analysis of mortality in patients with liver metastasis of rectal cancer

2.7 典型病例

2.7.1 觀察組術(shù)前超聲造影見直腸癌術(shù)后左肝轉(zhuǎn)移瘤動(dòng)脈期快速增強(qiáng)，靜脈期及延遲期消退，病理結(jié)果證實(shí)為轉(zhuǎn)移性肝癌，采用超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療。術(shù)中見左肝腫瘤消融范圍大于原腫瘤區(qū)域，提示消融完全，術(shù)后超聲造影顯示左肝轉(zhuǎn)移瘤全期無造影劑灌注，考慮消融完全。見圖1。

2.7.2 對(duì)照組患者為直腸癌術(shù)后左肝轉(zhuǎn)移性腫瘤，采用腹腔鏡下左肝腫瘤切除術(shù)，術(shù)后切緣陰性，術(shù)中快速病理證實(shí)：術(shù)后病理切緣無殘存腫瘤細(xì)胞。見圖2。

3 討論

肝臟血運(yùn)豐富，是重要的代謝器官，全身各處的惡性腫瘤均有轉(zhuǎn)移至肝臟的可能。因此，肝轉(zhuǎn)移癌在臨床比較常見。其起病隱匿，約有15.00%～25.00%的直腸癌患者在確診時(shí)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[5-6]，并且很多轉(zhuǎn)移灶不能完全切除。目前，手術(shù)完全切除是治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移的首選方法[7]，切除肝轉(zhuǎn)移灶能夠減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量，從而降低腫瘤細(xì)胞播散入血的風(fēng)險(xiǎn)，延緩腫瘤細(xì)胞肝外轉(zhuǎn)移的進(jìn)程。未接受治療的肝轉(zhuǎn)移癌患者生存時(shí)間在16～18 個(gè)月，而手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的患者生存時(shí)間大大延長，5年生存率能夠達(dá)到25.00%～50.00%[8]。

有研究[9-10]顯示，僅有20.00%的直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者具備手術(shù)切除指征。受疾病狀態(tài)、機(jī)體耐受能力、轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)病位置、數(shù)量和分布等因素影響，很多轉(zhuǎn)移癌并不能行全切手術(shù)。近年來，射頻消融因其微創(chuàng)和安全性高等優(yōu)點(diǎn)，在肝轉(zhuǎn)移癌治療中被廣泛應(yīng)用。射頻消融的原理是：將射頻針穿刺進(jìn)入腫瘤組織，熱效應(yīng)使腫瘤細(xì)胞凝固變性壞死，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。其已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)中肝癌治療指南列為繼手術(shù)切除和介入治療后的第3類根治性治療方法[11-12]。射頻消融具有療效確切、創(chuàng)傷小和安全性高等優(yōu)點(diǎn)[13-14]，其治療肝癌小病灶的有效率可達(dá)80.00%以上，能夠減輕肝臟損害和組織損傷[15-16]。有文獻(xiàn)[17]表明，射頻消融治療惡性腫瘤的5年生存率在22.00%以上，中位生存時(shí)間為40 個(gè)月，遠(yuǎn)期療效與手術(shù)切除基本一致。

但射頻消融治療范圍偏窄小，對(duì)較大體積的腫瘤邊界消融不完全，易殘留，超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)一定程度上能夠減少副損傷，擴(kuò)大消融范圍，提高消融率。有研究[18]顯示，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)聯(lián)合肝轉(zhuǎn)移灶射頻消融術(shù)對(duì)直徑在3.0 cm以下的肝腫瘤治療效果較好。本研究中，觀察組大中小病灶的滅活程度明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明：超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)在治療肝轉(zhuǎn)移癌方面效果較好。超聲引導(dǎo)能夠更精確地查找到轉(zhuǎn)移病灶，尤其是利用超聲造影技術(shù)可明顯提高肝臟病灶的檢出率，從而提高了消融的精確度。兩組患者術(shù)前GPT、ALB和GOT水平無明顯差異，但在術(shù)后3個(gè)月復(fù)查，觀察組GPT、ALB 和GOT 明顯低于對(duì)照組，考慮原因?yàn)椋和ㄟ^超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療，可精準(zhǔn)、微創(chuàng)地消融病灶，對(duì)機(jī)體損傷小，肝功能受損輕微。CEA是直腸癌特異性較高的腫瘤標(biāo)記物。有研究[19]表明，直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者若術(shù)前CEA 明顯增高，其預(yù)后一般不佳，這類患者往往存在肝內(nèi)外未發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶。本研究通過單因素與多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前CEA 增高是影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

有學(xué)者[20]認(rèn)為，肝轉(zhuǎn)移灶的大小對(duì)預(yù)后有明顯影響，肝轉(zhuǎn)移灶在5.00 cm 以下的患者生存率明顯高于5.00 cm 以上的患者，與本研究結(jié)果一致。本研究隨訪2年發(fā)現(xiàn)：不同直徑轉(zhuǎn)移癌的治療效果不盡相同，大病灶的死亡率明顯高于中小病灶（P＜0.05），說明：轉(zhuǎn)移癌灶的直徑影響患者的術(shù)后生存情況。直腸癌肝轉(zhuǎn)移合并有肝外轉(zhuǎn)移患者預(yù)后一般比較差，可能與這類患者病情進(jìn)展快、腫瘤負(fù)荷重相關(guān)。本研究中，肝外轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與報(bào)道[21]一致。

綜上所述，超聲引導(dǎo)下射頻消融術(shù)治療直腸癌肝轉(zhuǎn)移，較腹腔鏡治療，對(duì)肝臟損傷小且療效好。肝轉(zhuǎn)移癌腫瘤大小會(huì)影響患者生存情況，術(shù)前CEA 和肝外轉(zhuǎn)移也是影響直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。