三陰性乳腺癌的治療進(jìn)展

康一坤,袁芃

0 引言

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)、致死人數(shù)最多的惡性腫瘤[1-3]。盡管乳腺癌均起源于乳腺組織，不同亞型的乳腺癌卻表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。目前已在分子遺傳水平上對(duì)乳腺癌的亞型進(jìn)行了廣泛的研究，其分型標(biāo)準(zhǔn)主要依賴(lài)于腫瘤組織中雌激素受體（estrogen receptor,ER）、孕激素受體（progesterone receptor,PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2,HER-2）的表達(dá)情況。一部分乳腺癌表現(xiàn)為ER、PR、HER-2均為陰性，即三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer,TNBC）占乳腺癌所有類(lèi)型的10%～20%[4-5]。由于缺少分子靶點(diǎn)目前尚無(wú)有效的靶向藥物。本研究將通過(guò)查找和整理大量相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)TNBC的治療策略進(jìn)行綜述。

1 局部治療

乳腺癌的局部治療以手術(shù)治療為主，手術(shù)方式包括乳房切除術(shù)和保留乳房切除術(shù)，TNBC的手術(shù)治療與其他類(lèi)型乳腺癌基本一致。一些前瞻性和回顧性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，早期乳腺癌患者接受保乳手術(shù)聯(lián)合放療后的長(zhǎng)期生存率與乳房切除術(shù)治療的療效相當(dāng)[6]。Abdulkarim等[7]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于cT1～2N0的早期TNBC患者，選擇保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療相比于改良根治術(shù)5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率提高（94%vs.85%）；Chen等[8]研究表明，保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療相比于乳房切除術(shù)可以顯著提高TNBC患者的乳腺癌特異性生存率和總生存率。因此，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期TNBC提倡創(chuàng)傷較少的保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療，而切緣陽(yáng)性或不明的高風(fēng)險(xiǎn)患者提倡乳腺癌根治術(shù)。

除手術(shù)治療外，放射治療也是乳腺癌的重要局部治療手段。多項(xiàng)研究結(jié)果[7-8]顯示，早期TNBC術(shù)后聯(lián)合放射治療能有效降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外，Haffty等[9]研究表明，行保乳手術(shù)聯(lián)合放射治療的乳腺癌患者，TNBC相比其他類(lèi)型乳腺癌的5年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率明顯降低（67%vs.82%），而局部復(fù)發(fā)率兩者沒(méi)有差別（17%vs.17% ）。

2 化療

2.1 新輔助化療

新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的全身治療模式可有效改善早期TNBC患者的預(yù)后。實(shí)施新輔助化療能有效抑制腫瘤病灶的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，控制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、增殖，降低臨床分期，達(dá)到病理完全緩解（pathological complete response,pCR），增加手術(shù)機(jī)會(huì)，擴(kuò)大保乳根治術(shù)的應(yīng)用范圍，提高治愈率。目前TNBC的常規(guī)新輔助化療方案是以蒽環(huán)類(lèi)和（或）紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。

Keam等[10]的研究納入了47例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，應(yīng)用蒽環(huán)聯(lián)合紫杉類(lèi)（anthracycline combined with taxane,AT）藥物的新輔助化療方案，其pCR率為17%。近年來(lái)，白蛋白結(jié)合型紫杉醇的臨床應(yīng)用不斷擴(kuò)大，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（GeparSepto GBG 69）在276例早期TNBC患者中比較了在蒽環(huán)聯(lián)合環(huán)磷酰胺（anthracycline combined with cyclophosphamide,AC）方案基礎(chǔ)上應(yīng)用納米白蛋白結(jié)合型紫杉醇與普通紫杉醇作為新輔助治療的療效差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的pCR率顯著高于后者（56%vs.37%）[11]。然而，在另一項(xiàng)類(lèi)似的Ⅲ期臨床試驗(yàn)ETNA研究中發(fā)現(xiàn)二者的pCR率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（41.3%vs.37.3%,P＞0.05）[12]。

在傳統(tǒng)化療方案中添加鉑類(lèi)藥物或單獨(dú)使用鉑類(lèi)藥物的新輔助化療方案在臨床上也獲得了一定的應(yīng)用。在CALGB 40603研究的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者中，紫杉醇聯(lián)合密集型多柔比星和密集型環(huán)磷酰胺方案的pCR率為44%，在此基礎(chǔ)上加用卡鉑后pCR率達(dá)到60%，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002）[13]。對(duì)于Ⅱ～Ⅲ期TNBC，紫杉醇聯(lián)合卡鉑與紫杉醇聯(lián)合表柔比星的方案相比，前者的pCR率（38.6%vs.14.0%,P=0.014）和5年無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）（77.6%vs.56.2%;P=0.043）均優(yōu)于后者，但二者的總生存期（OS）相似[14]。然而，在GEICAM/2006-03等Ⅱ期研究中，在蒽環(huán)、紫杉、環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的方案上加用卡鉑對(duì)TNBC患者的pCR率無(wú)明顯影響[15]。

由于鉑類(lèi)藥物可引起DNA損傷，破壞基因組穩(wěn)定性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，故BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑類(lèi)藥物十分敏感。有研究表明，在BRCA基因突變的Ⅱ～Ⅲ期乳腺癌中，應(yīng)用順鉑單藥進(jìn)行新輔助治療可以達(dá)到61%的pCR率[16]。GeparSixto等的研究納入了146例Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者接受含卡鉑的新輔助化療，其中26例BRCA基因突變者獲得了較高的pCR率（65.4%vs.55.0%;OR:1.55,95%CI:0.64～3.74;P=0.33），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。對(duì)于BRCA基因突變的TNBC患者，可以考慮在新輔助化療方案中應(yīng)用鉑類(lèi)藥物，這對(duì)提高新輔助療效有積極的作用。

2.2 輔助化療

早期乳腺癌輔助化療的目的是爭(zhēng)取治愈，所以要強(qiáng)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)范的化療方案，同時(shí)還需考慮化療藥物的不良反應(yīng)和個(gè)體差異問(wèn)題。對(duì)于BRCA基因突變的TNBC患者，可在蔥環(huán)和紫杉藥物基礎(chǔ)上加用鉑類(lèi)藥物用于輔助治療。AC序貫紫杉醇三周方案與AC輔助化療相比，前者在激素受體陰性的人群中具有更好的DFS。因此，目前推薦對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高的患者行AC-T化療方案。BCIRG005研究[18]顯示，AC-T與TAC輔助化療療效在DFS和OS上無(wú)明顯差異，但序貫組血液學(xué)毒性顯著低于聯(lián)合組。因此，考慮到患者耐受性，對(duì)于高?；颊邇?yōu)先推薦AC-T的輔助化療。SYSUCC-001研究[19]結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)完成標(biāo)準(zhǔn)治療的早期TNBC患者接受1年卡培他濱節(jié)拍化療的維持治療后，在56.5個(gè)月的中位隨訪期間內(nèi)，其5年DFS明顯優(yōu)于觀察組。這提示TNBC患者標(biāo)準(zhǔn)化療后，繼續(xù)1年的卡培他濱強(qiáng)化治療可以降低患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。最新一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)OlympiA研究[20]納入了BRCA1/2突變的高危HER-2陰性患者，在完成術(shù)后輔助化療后，發(fā)現(xiàn)加用1年奧拉帕利強(qiáng)化治療組的患者比安慰劑組患者具有更好的3年DFS和遠(yuǎn)期DFS。

2.3 晚期解救化療

TNBC晚期解救化療的目的是控制疾病進(jìn)展，改善患者生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。治療選擇應(yīng)綜合考慮患者一般情況、既往治療情況（療效、不良反應(yīng)、耐受性）、腫瘤負(fù)荷等因素。一線化療藥物以蒽環(huán)類(lèi)、紫杉類(lèi)藥物為主，化療方案包括單藥序貫化療或聯(lián)合化療。對(duì)于既往蒽環(huán)類(lèi)和紫杉類(lèi)治療失敗的患者，可加用鉑類(lèi)、長(zhǎng)春瑞濱或吉西他濱等。晚期TNBC藥物治療重要臨床研究見(jiàn)表1。

表1 晚期三陰性乳腺癌藥物治療重要臨床研究Table 1 Important clinical trials of drug therapy on advanced TNBC

鉑類(lèi)藥物對(duì)TNBC具有較高的有效率，含鉑方案可作為其解救化療的選擇之一。Ⅱ期臨床試驗(yàn)TBCRC009分別研究了順鉑和卡鉑單藥治療轉(zhuǎn)移性TNBC患者的臨床療效，發(fā)現(xiàn)二者的ORR分別為32.6%和25.6%[21]。tnAcity研究結(jié)果顯示，白蛋白紫杉醇聯(lián)合卡鉑與白蛋白紫杉醇聯(lián)合吉西他濱或吉西他濱聯(lián)合卡鉑組相比，可延長(zhǎng)晚期TNBC患者的PFS（8.3月vs.5.5月，P=0.02；8.3月vs.6.0月，P=0.02）[22]。

對(duì)于BRCA1/2胚系突變的TNBC患者，應(yīng)用鉑類(lèi)不失為一種更優(yōu)的臨床選擇。TNT研究納入了未經(jīng)選擇的晚期TNBC患者，比較了卡鉑單藥和多西他賽單藥作為治療方案的臨床療效，發(fā)現(xiàn)二者的ORR、PFS及OS均相似；但在BRCA1/2胚系突變的乳腺癌中，卡鉑組患者獲益明顯高于多西他賽組（ORR:68.0%vs.33.3%,P=0.03;PFS:6.8月vs.4.4月，P=0.002）[23]。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)CBCSG006中納入了236位轉(zhuǎn)移性TNBC患者，順鉑聯(lián)合吉西他濱與紫杉醇聯(lián)合吉西他濱的方案相比，前者能更好地提高患者的總緩解率（64%vs.49%,P=0.018）和PFS（7.73月vs.6.47月，P=0.009），但二者的OS相似（41%vs.42%,P=0.611）[24]。亞組分析顯示，gBRCA1/2突變的患者順鉑聯(lián)合吉西他濱組ORR及PFS均顯著提高。

另外，對(duì)于晚期TNBC的后線挽救治療，有多項(xiàng)研究觀察了洛鉑治療晚期乳腺癌的臨床療效，發(fā)現(xiàn)在蒽環(huán)、紫杉類(lèi)藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中應(yīng)用洛鉑的PFS優(yōu)于順鉑（13.2月vs.4.7月，P＜0.001）[25]。也有研究表明，艾立布林較長(zhǎng)春瑞濱可明顯延長(zhǎng)PFS和ORR，且不良事件發(fā)生率相似[26]。另外，BG01-1312L研究結(jié)果顯示，我國(guó)原創(chuàng)藥物優(yōu)替德隆聯(lián)合卡培他濱對(duì)比卡培他濱單藥可明顯延長(zhǎng)PFS和OS，為晚期乳腺癌患者提供了新的有效治療方案[27]。

3 靶向治療

3.1 PARP抑制劑

PARP抑制劑（PARPi）通過(guò)抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)障礙并誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，故對(duì)BRCA突變型乳腺癌有一定療效。常用的PARPi藥物包括奧拉帕利、他拉唑帕利、Veliparib以及依尼帕利。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了奧拉帕利單藥治療和常規(guī)單藥化療（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱、艾日布林）在BRCA基因突變的轉(zhuǎn)移性TNBC中的療效，發(fā)現(xiàn)前者具有更好的PFS（HR:0.43,95%CI:0.29～0.63），但OS差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR:0.93，95%CI:0.62～1.43）[28-29]。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了他拉唑帕利單藥治療和常規(guī)單藥化療（卡培他濱、阿霉素、吉西他濱、艾日布林），在190例BRCA基因突變的晚期TNBC患者中的療效，發(fā)現(xiàn)前者具有更好的PFS（HR:0.60,95%CI:0.41～0.87）[30]。

在一項(xiàng)針對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC的Ⅱ期臨床研究中，在吉西他濱聯(lián)合卡鉑方案基礎(chǔ)上加用依尼帕利后可使總反應(yīng)率（OR）從34%提高至56%，中位PFS從3.6個(gè)月提升至5.9個(gè)月，中位OS從7.7個(gè)月提升至12.3個(gè)月，且未顯著增加藥物毒性[31]。然而，在隨后的Ⅲ期臨床研究中，依尼帕利+吉西他濱+卡鉑與吉西他濱+卡鉑治療晚期TNBC乳腺癌相比，OS和PFS均無(wú)顯著差異，但在二、三線亞組分析中觀察到了前者的潛在優(yōu)勢(shì)[32]。總體而言，關(guān)于PARPi與鉑類(lèi)藥物聯(lián)合治療的療效結(jié)果并不統(tǒng)一，仍需更多的臨床研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 抗體偶聯(lián)藥物

抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate,ADC）采用特定的連接子將抗體和小分子細(xì)胞毒性藥物連接起來(lái)，抗體分子主要發(fā)揮靶向投遞作用，小分子藥物發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞效應(yīng)，作為一種新型抗腫瘤治療手段正獲得越來(lái)越多的關(guān)注。目前應(yīng)用于TNBC的ADC主要是Sacituzumab govitecan和Ladiratuzumab vedotin。

Sacituzumab govitecan是一種抗滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原（trophoblast cell-surface antigen 2,Trop-2）抗體，通過(guò)酸堿敏感的可切割連接物與一種強(qiáng)效DNA破壞劑SN-38偶聯(lián)。Trop-2是一種分子量為46 kD的跨膜糖蛋白，涉及許多細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，因其在多種腫瘤組織中的表達(dá)往往高于正常組織，已成為腫瘤靶向治療的生物標(biāo)志物[33]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Trop-2在80%的TNBC患者中有表達(dá)，提示其可以作為T(mén)NBC的靶向治療[34]。最近一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)評(píng)估了Sacituzumab govitecan與單藥化療（艾日布林、長(zhǎng)春瑞濱、卡培他濱或吉西他濱）在復(fù)發(fā)或難治性轉(zhuǎn)移TNBC患者（排除腦轉(zhuǎn)移患者）中的療效[35]。共有468例患者被隨機(jī)分組，分別接受Sacituzumab govitecan或單藥化療，發(fā)現(xiàn)前者具有更好的PFS（HR:0.41,95%CI:0.32～0.52;P＜0.001）和OS（HR:0.48,95%CI:0.38～0.59;P＜0.001），但其出現(xiàn)骨髓抑制和腹瀉的比例更高。Ladiratuzumab vedotin是由一種抗LIV-1受體通過(guò)可裂解連接物連接到微管破壞劑組成的抗體偶聯(lián)藥物。目前正在進(jìn)行Ladiratuzumab vedotin安全性的Ⅰ期臨床試驗(yàn)，其治療TNBC的臨床療效仍在進(jìn)一步評(píng)估中[36]。以上研究證明，ADC在治療TNBC上可能優(yōu)于傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但此類(lèi)研究目前數(shù)量較少，還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。

3.3 抗VEGF治療

TNBC是一種高度增殖的腫瘤，在其發(fā)生發(fā)展的所有階段都存在血管的不斷生成，故抗VEGF治療能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)，其中貝伐單抗是最常用的抗VEGF藥物。Ⅲ期臨床試驗(yàn)RIBBON-1研究中，在常規(guī)卡培他濱或蒽環(huán)/紫杉方案中加用貝伐單抗可改善局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性TNBC患者的中位PFS，且患者耐受性良好[37]。該試驗(yàn)進(jìn)一步分析了在轉(zhuǎn)移性HER-2陰性乳腺癌二線治療中應(yīng)用貝伐單抗的療效。結(jié)果顯示，加用貝伐單抗后TNBC患者的中位PFS顯著提高（6.0月vs.2.7月；P＜0.001），且具有改善OS的趨勢(shì)[38]。

化療聯(lián)合靶向治療可以作為T(mén)NBC患者術(shù)前新輔助治療的有效方案。GeparSixto研究中，Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者應(yīng)用紫杉醇、多柔比星和貝伐單抗的新輔助治療方案后pCR率為36.9%（95%CI:29.4%～44.5%），在此基礎(chǔ)上加用卡鉑后pCR率達(dá)到53.2%（54.4%～60.9%）[39]。GeparQuinto研究納入了678例早期TNBC患者，在給予蒽環(huán)、紫杉類(lèi)藥物作為新輔助化療的方案上加用貝伐單抗，可將pCR率從27.9%提升到39.3%（P=0.003）[40]。值得一提的是，該研究中TNBC的診斷標(biāo)準(zhǔn)為激素受體陽(yáng)性細(xì)胞比例＜10%，不同于最新標(biāo)準(zhǔn)中激素受體陽(yáng)性細(xì)胞比例＜1%。相反，NSABP B-27試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在蒽環(huán)、紫杉的新輔助化療方案上加用貝伐單抗雖然可以提高ER+乳腺癌患者的pCR率，但并不能改善TNBC患者的pCR率，且貝伐單抗的應(yīng)用會(huì)增加高血壓、左室收縮功能障礙、手足綜合征和黏膜炎的發(fā)生[41]。

由于抗VEGF治療在TNBC治療中的有效性尚不明確，且不良反應(yīng)常見(jiàn)，F(xiàn)DA在2011年宣布撤銷(xiāo)貝伐單抗治療乳腺癌的許可?？傮w而言，抗VEGF在TNBC中的應(yīng)用價(jià)值仍需要更多的臨床試驗(yàn)加以佐證。

4 免疫治療

雖然乳腺癌一般不被視為免疫原性腫瘤，但腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating-lymphocytes,TILs）已被證實(shí)存在于乳腺癌組織中，其水平與TNBC的結(jié)局密切相關(guān)[42]。此外，由于TNBC屬于高突變型腫瘤，對(duì)檢查點(diǎn)的抑制反應(yīng)顯著，因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑——細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）和PD-1以及程序性死亡配體1（PD-L1），可顯著改善TNBC的治療效果。目前研究較多的治療TNBC的PD-1抑制劑主要包括阿替利珠單抗、帕博利珠單抗以及納武單抗等，正在進(jìn)行的主要Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)見(jiàn)表2。

表2 正在進(jìn)行的三陰性乳腺癌免疫治療Ⅱ～Ⅲ期臨床試驗(yàn)Table 2 Ongoing phase Ⅱ-Ⅲ clinical trials related to TNBC immunotherapy

目前多項(xiàng)研究表明，靶向PD-1/PD-L1免疫治療能改善晚期TNBC的療效，尤其對(duì)PD-1陽(yáng)性的患者。KEYNOTE-086研究分析了帕博利珠單抗單藥作為轉(zhuǎn)移性TNBC一線治療的療效，ORR為21.4%（95%CI:13.9%～31.4%），疾病控制率為23.8%（95%CI:15.9%～34.0%），中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.4月，中位PFS為2.1月（95%CI:2.0～2.2月）,中位OS為18.0月（95%CI:12.9～23.0月）[43]。該研究進(jìn)一步分析了帕博利珠單抗單藥作為既往蒽環(huán)/紫杉類(lèi)治療后的轉(zhuǎn)移性TNBC二線治療的療效，總體ORR為5.3%（95%CI:2.7%～9.9%），疾病控制率為7.6%（95%CI:4.4%～12.7%），中位PFS為2.0月（95%CI:1.9～2.0月），中位OS為9.0月（95%CI:7.6～11.2月）；在PD-1陽(yáng)性的TNBC患者中，總體ORR為5.7%（95%CI:2.4%～12.2%），疾病控制率為9.5%（95%CI:5.1%～16.8%）[44]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)IMpassion130研究納入902例晚期TNBC，比較白蛋白紫杉醇聯(lián)合PD-L1抗體阿替利珠單抗和白蛋白紫杉醇聯(lián)合安慰劑的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者的中位PFS更長(zhǎng)（7.2vs.5.5月；HR:0.80，95%CI:0.69～0.92;P=0.002），中位OS也有延長(zhǎng)趨勢(shì)（21.3vs.17.6月；HR:0.84,95%CI:0.69～1.02;P=0.08）；對(duì)于兩組中PD-1陽(yáng)性的患者，前者的中位PFS（7.5vs.5.0月；HR:0.62,95%CI:0.49～0.78;P＜0.001）和OS（25.0vs.15.5月；HR:0.62,95%CI:0.45～0.86;P＜0.05）均更長(zhǎng)；同時(shí)，應(yīng)用阿替利珠單抗的患者未見(jiàn)新的不良反應(yīng)[45]。該研究還進(jìn)行了更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，白蛋白紫杉醇聯(lián)合阿替利珠單抗組隨訪至中位18.5月，白蛋白紫杉醇聯(lián)合安慰劑組隨訪至17.5月，結(jié)果顯示中位OS分別為21.0月和18.7月（HR:0.86,95%CI:0.72～1.02;P=0.078）；對(duì)于兩組中PD-1陽(yáng)性的患者，前者的中位OS顯著延長(zhǎng)（25.0vs.18.0月；HR:0.71,95%CI:0.54～0.94;P＜0.05）[46]。另一項(xiàng)KEYNOTE-355研究[47]共入組847例晚期TNBC患者，研究結(jié)果顯示，在晚期轉(zhuǎn)移性三陰型乳腺癌PD-L1陽(yáng)性患者中，一線應(yīng)用PD-1抗體帕博利珠單抗聯(lián)合化療與單獨(dú)化療相比，PFS顯著改善，且帕博利珠單抗的治療效果隨著PD-L1表達(dá)水平增加而提高。一項(xiàng)FUTURE研究結(jié)果顯示，免疫調(diào)節(jié)型晚期TNBC患者經(jīng)過(guò)多線治療后接受卡瑞麗珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇仍顯示出良好療效，ORR可達(dá)到52.6%[48]。

另外，多項(xiàng)臨床研究表明，新輔助免疫治療聯(lián)合化療提高了早期TNBC的pCR率及無(wú)事件生存率（event-free survival,EFS）。Ⅲ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-522研究比較了早期TNBC患者接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑的基礎(chǔ)上加用帕博利珠單抗的療效，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，帕博利珠單抗組的pCR率更高（64.8%vs.51.2%;P＜0.001），經(jīng)過(guò)15.5個(gè)月的隨訪后，帕博利珠單抗組發(fā)生腫瘤進(jìn)展的比例更低（7.4%vs.11.8%;HR:0.63,95%CI:0.43～0.93;P＜0.05），不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于安慰劑組（78%vs.73%）[49]。IMpassion031研究[50]是一項(xiàng)隨機(jī)、國(guó)際性多中心的Ⅲ期臨床研究，共入組333例早期TNBC患者，旨在評(píng)估阿替利珠單抗聯(lián)合化療在新輔助治療中的療效和安全性。研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗聯(lián)合化療相比于安慰劑聯(lián)合化療組，pCR率顯著提高（57.6%vs.41.1%,P=0.0044），且不論P(yáng)D-L1狀態(tài)如何，在整個(gè)臨床亞組中均觀察到獲益。同時(shí)，Ⅱ期臨床試驗(yàn)I-SPY2研究[51]也證實(shí)，與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療可明顯改善TNBC患者的 pCR。然而，Ⅲ期臨床試驗(yàn)NeoTRIPaPDL1研究[52]得出相反結(jié)論，在新輔助化療的基礎(chǔ)上加入PD-L1抑制劑阿替利珠單抗未能顯著提高TNBC患者的pCR。

5 總結(jié)

TNBC約占乳腺癌的10%～20%。對(duì)于早期的TNBC，可用手術(shù)完整切除，或是術(shù)前新輔助治療。對(duì)于轉(zhuǎn)移性或晚期TNBC，以蒽環(huán)/紫杉類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是一線治療手段。合并BRCA基因突變的患者，加用鉑類(lèi)藥物或PARPi具有積極的作用。除此之外，抗VEGF藥物可以通過(guò)抑制血管生成延緩腫瘤的進(jìn)展，但其臨床有效性和安全性仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。隨著PD-1抑制劑在實(shí)體腫瘤中的廣泛應(yīng)用，其對(duì)TNBC的療效被逐漸關(guān)注，尤其在PD-1陽(yáng)性患者中具有良好的應(yīng)用前景。除此之外，新的藥物和聯(lián)合治療方案也在不斷涌現(xiàn)，這對(duì)未來(lái)TNBC的治療策略可能會(huì)發(fā)生重要的影響。